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Nitrate - Phosphodiesterase-5-Hemmer

Wahrscheinlich liegen der Interaktion additive blutdrucksenkende Wirkungen der Arzneistoffe zu Grunde. Sildenafil allein verursacht moderate Blutdruckabfälle von ca. 10 mmHg. In einer Studie kam es bei gleichzeitiger Behandlung mit Isosorbidmononitrat, 20 mg zweimal täglich, bzw. Glyceroltrinitrat, 500 myg sublingual, zu anhaltenden Blutdruckabfällen von durchschnittlich 41 mmHg (sitzend, systolisch) bzw. 36 mmHg.

Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung

Unmittelbar nach gleichzeitiger Anwendung eines Phosphodiesterase-5-Hemmers (Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) und einem Nitrat kann es zu einer anhaltenden, starken Blutdrucksenkung mit Ohnmachtsanfällen kommen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Nitraten oder NO-Donatoren (Molsidomin, Nicorandil) und Phosphodiesterase-5-Hemmern ist kontraindiziert. Dies gilt für die Anwendung sowohl bei erektiler Dysfunktion als auch bei pulmonaler Hypertonie und ebenso für die rektale Applikation von Nitraten bei Analfissuren. Falls Nitrate in einer lebensbedrohlichen Situation für erforderlich gehalten werden, darf dies nur unter strenger ärztlicher Aufsicht und engmaschiger hämodynamischer Kontrolle geschehen.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Phosphodiesterase-5-Hemmer - Riociguat

Sowohl Phosphodiesterase-5-Hemmer als auch Riociguat vermitteln über den NO/cGMP-Signalweg eine Vasodilatation: Riociguat stimuliert die Guanylatcyclase zur vermehrten Produktion von cGMP, das über weitere Schritte eine Vasodilatation und damit eine Blutdrucksenkung hervorruft. Phosphodiesterase-Hemmer hemmen den Abbau von cGMP. Ein (über)additiver oder synergistischer Effekt wird angenommen. In Studien wurde die gleichzeitige Behandlung mit Sildenafil und Riociguat häufig abgebrochen, in den meisten Fällen wegen Hypotonie. Hinweise auf Vorteile dieser Kombination zeigten sich in der untersuchten Population nicht.

Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phosphodiesterase-5-Hemmern (Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) und Riociguat wird eine verstärkte blutdrucksenkende Wirkung befürchtet.

Die gleichzeitige Behandlung mit Riociguat und Phosphodiesterase-5-Hemmern ist kontraindiziert. In der Therapie des Lungenhochdrucks soll Sildenafil mindestens 24 h, Tadalafil mindestens 48 h vor einer Umstellung auf Riociguat abgesetzt werden. Riociguat soll mindestens 24 h vor der Anwendung eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors abgesetzt werden. Nach jeder Therapieumstellung soll der Blutdruck besonders sorgfältig überwacht werden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Avanafil - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke

Der Phosphodiesterase-5-Hemmer Avanafil wird hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Bei gleichzeitiger Therapie mit CYP3A4-Hemmern ist eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Avanafil zu erwarten. Ketoconazol, 400 mg täglich, erhöhte bei einer Einzeldosis die AUC von Avanafil, 50 mg, um das 14-Fache und verlängerte die Halbwertszeit auf 9 Stunden. Ritonavir, 600 mg zweimal täglich, erhöhte bei einer Einzeldosis die AUC von Avanafil, 50 mg, um das 13-Fache und verlängerte die Halbwertszeit auf 9 Stunden.

Verstärkte Wirkungen von Avanafil - Gefahr von Blutdruckabfällen

Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Darunavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Avanafil erheblich verstärken; vor allem mit ausgeprägten Blutdruckabfällen sowie Sehstörungen und schmerzhaften Dauererektionen ist zu rechnen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Avanafil und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Phosphodiesterase-5-Hemmer - Dapoxetin

Additive Effekte auf die Blutdruckregulation. Bedeutsame pharmakokinetische Effekte wurden nicht gefunden: Tadalafil, 20 mg, veränderte die Pharmakokinetik von Dapoxetin, 60 mg, nicht. Sildenafil, 100 mg, erhöhte die AUC von Dapoxetin im Schnitt um 22 %.

Erhöhte Gefahr von orthostatischen Hypotonien

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dapoxetin und Phosphodiesterase-5-Hemmern ist die Gefahr von orthostatischen Hypotonien vermutlich erhöht.

Die gleichzeitige Behandlung mit Phosphodiesterase-5-Hemmern und Dapoxetin wird nicht empfohlen.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Phosphodiesterase-5-Hemmer (ED) - Idelalisib

Die Phosphodiesterase-5-Hemmer werden hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Daher sind bei gleichzeitiger Therapie mit Arzneistoffen, die dieses Enzym hemmen, erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer zu erwarten. Der Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor: Die gleichzeitige Anwendung mit Idelalisib, 150 mg zweimal täglich, erhöhte die AUCinf einer 5-mg-Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam bei gesunden Probanden auf etwa das 5-Fache.

Verstärkte Wirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer - Gefahr von Blutdruckabfällen

Die gleichzeitige Behandlung mit dem starken CYP3A4-Hemmer Idelalisib kann wahrscheinlich die Bioverfügbarkeiten von Avanafil, Tadalafil, Sildenafil und Vardenafil erhöhen. Mit vermehrten oder verstärkten unerwünschten Wirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer (vor allem ausgeprägte Blutdruckabfälle, Sehstörungen, Dauererektionen) ist zu rechnen.

Phosphodiesterase-5-Hemmer zur Behandlung von Erektionsstörungen sollen mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die mit Idelalisib behandelt werden. Dosisreduktionen und eine verstärkte Überwachung auf unerwünschte Effekte sollen in Betracht gezogen werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Avanafil - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige

Der Phosphodiesterase-5-Hemmer Avanafil wird hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt; CYP3A4-Inhibitoren hemmen daher seinen oxidativen Metabolismus. Erythromycin, 500 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit und die maximale Plasmakonzentration einer Einzeldosis von 200 mg Avanafil um etwa den Faktor 3 bzw. 2 und verlängerte die Halbwertszeit auf etwa 8 Stunden.

Verstärkte Wirkungen von Avanafil möglich - Gefahr von Blutdruckabfällen

Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Ciprofloxacin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) kann die Wirkungen von Avanafil verstärken; vor allem mit ausgeprägten Blutdruckabfällen ist zu rechnen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern beträgt die empfohlene Maximaldosis an Avanafil 100 mg; diese Dosis soll maximal einmal alle 48 Stunden genommen werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Alpha-1-Rezeptorantagonisten - Phosphodiesterase-5-Hemmer

Alpha-Blocker können bereits alleine eine ausgeprägte Blutdrucksenkung, orthostatische Hypotonie und Ohnmacht hervorrufen, besonders nach Einnahme der ersten Dosis (First-dose-Effekt). Bei gleichzeitiger Einnahme mit Phosphodiesterase-Hemmern trat Hypotonie häufiger auf. Der Effekt nimmt mit zeitlicher Trennung der Einnahme ab. Der blutdrucksenkende Effekt ist bei Alfuzosin und Tamsulosin geringer ausgeprägt als bei Doxazosin und Terazosin.

Verstärkte Blutdrucksenkung möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Alpha-1-Rezeptorantagonisten (Alpha-Blocker) und Phosphodiesterase-Hemmern (Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) kann es in Einzelfällen zu einer unerwünscht starken Blutdrucksenkung mit Schwindel und Synkopen kommen. Diese Blutdrucksenkung kann mehrere Stunden anhalten. Besonders ausgeprägt kann der Effekt sein, wenn beide Arzneimittel zum gleichen Zeitpunkt eingenommen werden.

Phosphodiesterase-5-Hemmer sollen nur bei stabil auf Alpha-Blocker eingestellten Patienten und in der niedrigsten empfohlenen Dosis angewandt werden; umgekehrt gilt dies ebenso. Die Patienten sollen über die Möglichkeit eines Blutdruckabfalls informiert werden und sich bei entsprechenden Symptomen für einige Zeit hinlegen. Tamsulosin, Silodosin und Alfuzosin kommen als Alpha-Blocker mit geringerer blutdrucksenkender Wirkung in Frage. Avanafil: die Therapie soll jeweils mit den niedrigst möglichen Dosen von Avanafil (50 mg) bzw. des Alpha-Blockers begonnen werden. Sildenafil bei erektiler Dysfunktion: empfohlene Initialdosis 25 mg, möglichst nicht innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme eines Alpha-Blockers. Vardenafil: Initialdosis von 5 mg und nicht innerhalb von 6 Stunden nach Einnahme eines Alpha-Blockers, ausser Tamsulosin oder Alfuzosin. Tadalafil: Die gleichzeitige Behandlung mit einem Alpha-Blocker wird - unabhängig von der Indikation - nicht empfohlen.

Vorsichtshalber überwachen

Phosphodiesterase-5-Hemmer - Enzyminduktoren (CYP3A4)

Der oxidative Metabolismus von Avanafil, Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren die Bioverfügbarkeiten abnehmen. Rifampicin reduzierte die Bioverfügbarkeit von Tadalafil um ca. 88 % im Vergleich zu alleiniger Behandlung mit Tadalafil (10 mg Einzeldosis). Etravirin verminderte die Bioverfügbarkeit von Sildenafil auf durchschnittlich 43 %.

Verminderte Wirksamkeit der Phosphodiesterase-5-Hemmer möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (Barbituraten, Carbamazepin, Efavirenz, Etravirin, Enzalutamid, Johanniskraut, Mitotan, Phenytoin, Rifampicin) kann die Wirksamkeit der Phosphodiesterase-5-Hemmer beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren ist mit verminderter Wirksamkeit der Phosphodiesterase-5-Hemmer zu rechnen. Wird dennoch mit beiden Stoffen gleichzeitig behandelt, soll die Wirksamkeit sorgfältig überwacht und gegebenenfalls durch Dosisanpassungen sicher gestellt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Phosphodiesterase-5-Hemmer - Endothelin-Antagonisten

Der oxidative Metabolismus von Avanafil, Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren wie Bosentan die Bioverfügbarkeiten abnehmen. Bosentan, zweimal täglich 125 mg, reduzierte die systemische Verfügbarkeit von Tadalafil, einmal täglich 40 mg, um ca. 42 %. Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan, zweimal täglich 125 mg, und Sildenafil, dreimal täglich 80 mg, über 6 Tage senkte bei gesunden Probanden die AUC von Sildenafil um ca. 63 % und erhöhte die AUC von Bosentan um ca. 50 %. Ambrisentan veränderte bei 19 Probanden die Pharmakokinetik von Sildenafil nicht. Auch bei gleichzeitiger Anwendung von Macitentan und Sildenafil wurden bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik gemessen. Bei Patienten, die Bosentan und Sildenafil einnahmen, waren in mehr als der Hälfte der Patienten die Plasmakonzentrationen von Bosentan doppelt so hoch wie die erwarteten Konzentrationen.

Verminderte Wirksamkeit der Phosphodiesterase-5-Hemmer möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan kann die Wirksamkeit der Phosphodiesterase-5-Hemmer beeinträchtigen. Gleichzeitig kann die Plasmakonzentration von Bosentan durch Sildenafil erhöht werden.

Pulmonale Hypertonie: Die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Sildenafil bzw. Tadalafil und Bosentan bei Hypertonie wurde nicht endgültig gezeigt; daher wird empfohlen, die Kombination mit Vorsicht einzusetzen und bei Bedarf die Dosierungen anzupassen. Erektionsstörungen: Mit verminderter Wirksamkeit der Phosphodiesterase-5-Hemmer bei gleichzeitiger Behandlung mit Bosentan ist zu rechnen. Als alternative Endothelin-Antagonisten können Ambrisentan bzw. Macitentan erwogen werden.

Vorsichtshalber überwachen