Симвастатин Спириг HC Фильмтабл 80 мг 100 шт.

Qu'est-ce que Simvastatine Spirig HC et quand doit-il être utilisé?

La simvastatine, le principe actif de Simvastatine Spirig HC, abaisse le taux de cholestérol et est un principe actif issu de la fermentation naturelle d'un champignon. Son effet consiste à réduire spécifiquement la synthèse du cholestérol de l'organisme. Par la suite, il se produit une élimination accrue, à partir de la circulation sanguine, du surplus de cholestérol.

Votre médecin vous a prescrit Simvastatine Spirig HC parce que les troubles de votre métabolisme des lipides ne permettent pas de réduction suffisante du taux de cholestérol uniquement par un régime et d'autres mesures similaires.

Le traitement avec Simvastatine Spirig HC permet de réduire efficacement des taux sanguins trop élevés de cholestérol et de triglycérides (substances semblables aux graisses) et d'augmenter les taux de cholestérol HDL (le «bon cholestérol»).

Simvastatine Spirig HC peut également être utilisé chez les patients qui souffrent d'une cardiopathie coronarienne ou qui risquent de développer une telle maladie parce qu'ils sont diabétiques ou parce qu'ils ont subi un accident vasculaire cérébral ou une autre maladie vasculaire, indépendamment de leur taux de cholestérol.

Simvastatine Spirig HC ne doit être utilisé que sur ordonnance médicale.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Avant de débuter le traitement avec Simvastatine Spirig HC, il faut faire baisser le taux de cholestérol par un régime approprié et éliminer tout excès pondéral. Le régime pauvre en lipides et en cholestérol doit également être poursuivi pendant le traitement par Simvastatine Spirig HC.

Quand Simvastatine Spirig HC ne doit-il pas être pris?

Comme cela est valable pour d'autres médicaments, Simvastatine Spirig HC ne doit pas être pris en cas d'hypersensibilité à l'égard de l'un de ses composants. Les patients souffrant d'une maladie du foie ou ceux qui, pour des raisons inconnues, présentent des taux sanguins élevés des enzymes hépatiques, ne doivent pas utiliser Simvastatine Spirig HC.

En outre, Simvastatine Spirig HC ne doit pas être pris durant la grossesse ou la période d'allaitement.

Simvastatine Spirig HC ne doit pas être pris si vous utilisez un ou plusieurs des médicaments suivants: contre les mycoses, p.ex. itraconazole (Sporanox^®), kétoconazole (Nizoral^®), posaconazole (Noxafil^®) ou voriconazole (Vfend^®); inhibiteurs de la protéase du VIH, p.ex. indinavir (Crixivan^®), nelfinavir (Viracept^®), ritonavir (Norvir^®), saquinavir (Invirase^®, Fortovase^®); médicaments pour traiter les infections par le virus de l'hépatite C, p.ex. bocéprévir (Victrelis^®) ou télaprévir (Incivo^®); antibiotiques, p.ex. érythromycine (Erythrocin^®), clarithromycine (Klacid^®), télithromycine; acide fusidique systémique (Fucidin^® comprimés pelliculés); certains antidépresseurs, p.ex. néfazodone (Nefadar^®); médicaments contenant du cobicistat (Stribild^®); gemfibrozil (Gevilon^®), un fibrate hypocholestérolémiant; ciclosporine (Sandimmun^®); danazol (Danatrol^®).

Demandez l'avis de votre médecin si vous ne savez pas avec certitude si un médicament que vous prenez fait partie de la liste ci-dessus.

La sécurité et l'efficacité de Simvastatine Spirig HC ont été étudiées chez des garçons âgés de 10 à 17 ans et des filles ayant eu leurs premières règles au moins un an auparavant (voir sous «Comment utiliser Simvastatine Spirig HC?»). Simvastatine Spirig HC ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans et chez les filles avant le début des règles, étant donné qu'on ne dispose pas de données correspondantes. Veuillez-vous adresser à votre médecin pour des informations plus détaillées.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Simvastatine Spirig HC?

Ce médicament peut affecter les capacités de réaction, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines.

Pendant la prise de Simvastatine Spirig HC, des valeurs élevées de certains tests hépatiques (sans signes pathologiques) sont apparues dans de rares cas. C'est pourquoi le médecin contrôlera périodiquement ces données de laboratoire au cours du traitement. Pour les patients ayant une consommation excessive d'alcool ou ceux dont les antécédents font état d'une maladie du foie, le médecin ne prescrira ce médicament qu'en observant des précautions particulières.

Votre médecin vous examinera régulièrement au cours de votre traitement par Simvastatine Spirig HC afin de détecter le développement éventuel d'un diabète ou d'un risque de diabète. Si vous avez des taux sanguins accrus de glucose et de lipides et si vous présentez un excès de poids et une hypertension, vous êtes probablement à risque de développer un diabète.

Veuillez consulter immédiatement votre médecin si vous ressentez des douleurs, une sensibilité ou une faiblesse au niveau des muscles qui sont inexpliquées. Dans de rares cas, les problèmes musculaires peuvent être graves; y compris une dégradation musculaire qui peut entraîner des dommages rénaux. Le risque est plus élevé aux doses supérieures de Simvastatine Spirig HC et chez les patients présentant déjà des anomalies de la fonction rénale.

Le jus de pamplemousse contient un ou plusieurs composants qui modifient le métabolisme de certains médicaments, y compris Simvastatine Spirig HC. Si vous prenez Simvastatine Spirig HC, vous devez par conséquent éviter la consommation de jus de pamplemousse.

Lorsque vous utilisez Simvastatine Spirig HC, vous devez informer votre médecin de tous les médicaments que vous prenez ou avez l'intention de prendre, y compris de ceux que vous pouvez acheter sans ordonnance médicale. De même, si un médecin vous prescrit un nouveau médicament, vous devez lui dire que vous prenez Simvastatine Spirig HC.

Informez votre médecin si vous êtes d'origine asiatique.

Etant donné que l'emploi simultané de Simvastatine Spirig HC et de l'un des médicaments ou substances mentionnés ci-après augmente le risque de troubles musculaires (voir sous «Quels effets secondaires Simvastatine Spirig HC peut-il provoquer?»), il est particulièrement important que vous informiez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments ou substances suivants: la ciclosporine (Sandimmun^®); le danazol (Danatrol^®); des médicaments contre les mycoses, p.ex. l'itraconazole (Sporanox^®), le kétoconazole (Nizoral^®), le posaconazole (Noxafil^®) ou le voriconazole (Vfend^®); des dérivés des fibrates, p.ex. le gemfibrozil (Gevilon^®), le ciprofibrate (Hyperlipen®) et le bézafibrate (Cedur^®); un autre dérivé des fibrates; des antibiotiques comme l'érythromycine (Erythrocin^®), la clarithromycine (Klacid^®), la télithromycine et l'acide fusidique (Fucidin^®); des inhibiteurs de la protéase du VIH, p.ex. l'indinavir (Crixivan^®), le nelfinavir (Viracept^®), le ritonavir (Norvir^®) et le saquinavir (Invirase^®, Fortovase^®); médicaments antivirales contre l'hépatite C, p.ex. le bocéprévir (Victrelis^®), le télaprévir (Incivo^®), elbasvir ou grazoprevir (les principes actifs de Zepatier^®); l'antidépresseur néfazodone (Nefadar^®); les médicaments contenant du cobicistat (Stribild^®); l'amiodarone (Cordarone^®), un médicament destiné au traitement des arythmies cardiaques; le vérapamil (Isoptin^®), le diltiazem (Dilzem^®) ou l'amlodipine (Norvasc^®) (des médicaments destinés au traitement de l'hypertension artérielle, de l'angine de poitrine ou d'autres affections cardiaques); le lomitapide (un médicament utilisé pour le traitement d'une maladie génétique rare et sévère caractérisée par des taux de cholestérol anormaux); la daptomycine (un médicament utilisé pour le traitement des infections compliquées de la peau et de la structure de la peau et de la bactériémie); le ticagrelor (Brilique^®, antiagrégant plaquettaire); le jus de pamplemousse (à éviter pendant la prise de Simvastatine Spirig HC).

Il est également important que vous informiez votre médecin si vous prenez des anticoagulants (substances destinées à fluidifier le sang) comme la phenprocoumone (Marcoumar^®) ou l'acénocoumarol (Sintrom^®), de la colchicine (pour traiter la goutte), de la niacine, de la digoxine ou du fénofibrate (Lipanthyl^®), un autre dérivé des fibrates.

Certains de ces médicaments ont déjà été mentionnés ci-dessus dans le chapitre «Quand Simvastatine Spirig HC ne doit-il pas être pris?».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'autres maladies,
• vous avez des allergies ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Simvastatine Spirig HC peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Simvastatine Spirig HC ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes, les femmes qui souhaitent tomber enceintes ou celles qui suspectent une grossesse. Si malgré cela, une grossesse devait survenir, il faudrait immédiatement interrompre le traitement par Simvastatine Spirig HC et en informer votre médecin. Les femmes qui prennent Simvastatine Spirig HC ne doivent pas allaiter.

Comment utiliser Simvastatine Spirig HC?

Simvastatine Spirig HC doit généralement être pris une fois par jour. Prendre alors la dose journalière prescrite, sans la mâcher, avec le repas du soir.

Adultes

Au début, le médecin vous prescrira généralement un comprimé pelliculé entier ou la moitié d'un comprimé pelliculé de Simvastatine Spirig HC 20 mg. Des ajustements éventuels de la posologie ne seront effectués qu'à des intervalles d'au moins 4 semaines. La dose quotidienne maximale est d'un comprimé pelliculé de 80 mg, à administrer en une prise unique le soir ou conformément à la prescription médicale. En raison d'un risque accru de problèmes musculaires, la dose de 80 mg ne convient qu'aux patients ayant utilisé cette dose de façon chronique sans problèmes musculaires sérieux. Avec un dosage de 80 mg, les effets secondaires sont plus fréquents.

Enfants et adolescents

Chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 17 ans, la dose initiale recommandée est d'une fois par jour 10 mg le soir. La fourchette des doses recommandées se situe entre 10 et 40 mg par jour. La dose maximale recommandée est de 40 mg par jour. Les jeunes filles devraient avoir leurs règles depuis au moins une année.

Votre médecin peut vous prescrire une dose plus faible, en particulier si vous prenez certains médicaments comme ceux prescrits sous «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Simvastatine Spirig HC?» ainsi que si vous souffrez de certains problèmes rénaux.

Il est possible de combiner ce traitement avec d'autres médicaments hypolipémiants, notamment les agents qui lient les acides biliaires.

Ne changez pas le dosage prescrit de votre propre chef. Prenez Simvastatine Spirig HC exactement comme votre médecin vous l'a prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Que faire si vous avez pris trop de comprimés?

Informez-en immédiatement votre médecin.

Que faire si vous avez oublié une dose?

Essayez de prendre Simvastatine Spirig HC en vous conformant aux prescriptions. Si vous avez oublié une dose, ne rattrapez pas ce retard en prenant une dose supplémentaire mais poursuivez le lendemain avec la prise normale du médicament.

Quels effets secondaires Simvastatine Spirig HC peut-il provoquer?

Les effets secondaires ci-après peuvent survenir lors de la prise de Simvastatine Spirig HC: douleurs abdominales, constipation, ballonnements et nausées, fatigue, régurgitations acides, troubles digestifs, maux de tête, diarrhée, éruptions cutanées et douleurs articulaires ou musculaires, sensibilité ou faiblesse musculaire (qui, dans de très rares cas, ne disparaissent pas après l'arrêt d'administration de Simvastatine Spirig HC), problèmes hépatiques (parfois sévères), troubles de la mémoire, perte de mémoire, confusion, insomnies, cauchemars, états dépressifs, dysfonction érectile, troubles respiratoires (y compris toux tenace et/ou détresse respiratoire) ou fièvre, troubles de la sensibilité, (fourmillements, douleurs, insensibilité des mains et des pieds), vertiges et hypersensibilité (réactions allergiques susceptibles de provoquer certains symptômes comme des douleurs articulaires, de la fièvre, une rougeur faciale, une détresse respiratoire, une enflure du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge pouvant entraîner des problèmes de déglutition).

Un diabète peut se développer, avec une probabilité accrue si vous présentez des taux sanguins accrus de glucose et de lipides, un excès de poids et une hypertension. Votre médecin vous surveillera dans ce domaine au cours de votre traitement avec ce médicament.

En outre, des cas isolés de problèmes affectant le tendon d'Achille – certains avec rupture du tendon d'Achille – ont été rapportés.

Veuillez immédiatement contacter votre médecin si vous présentez des douleurs, une sensibilité ou une faiblesse musculaire. En effet, dans de rares cas, les problèmes musculaires peuvent être sévères, aller éventuellement jusqu'à une défaillance musculaire, susceptible d'occasionner des lésions rénales, et ils peuvent causer le décès du patient. Ce risque de défaillance musculaire est plus accentué chez les patients prenant des doses élevées de Simvastatine Spirig HC, surtout dans le cas d'une dose de 80 mg, chez les patients âgés (à partir de 65 ans), chez les femmes, chez les patients souffrant d'un trouble de la fonction rénale et chez les patients présentant des problèmes de la glande thyroïde.

Votre médecin doit vous examiner régulièrement pour vérifier votre taux sanguin de cholestérol et identifier d'éventuels effets indésirables. Votre médecin doit aussi procéder à des analyses du sang pour contrôler votre foie avant le début de votre traitement par Simvastatine Spirig HC, puis par la suite si vous subissez des symptômes au niveau du foie au cours du traitement par Simvastatine Spirig HC. Contactez immédiatement votre médecin si vous constatez les symptômes suivants de problèmes du foie: fatigue ou faiblesse, manque d'appétit, douleurs dans l'abdomen supérieur, urine foncée, coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux.

Il existe également d'autres effets indésirables qui apparaissent dans de rares cas; certains d'entre eux peuvent être sévères. Demandez à votre médecin ou à votre pharmacien, qui disposent de l'information complète destinée aux représentants des professions médicales, de plus amples informations sur les effets indésirables.

Si l'un de ces symptômes surgit ou si d'autres troubles se manifestent en rapport avec la prise de Simvastatine Spirig HC, il faut en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C, à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.

Pour couper en deux le comprimé pelliculé Simvastatine Spirig HC 20, 40, 60 ou 80 le poser fente en haut sur une surface dure et appuyer avec le pouce.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux représentants des professions médicales.

Que contient Simvastatine Spirig HC?

Les comprimés pelliculés Simvastatine Spirig HC (avec sillon de sécabilité) contiennent:

Principes actifs

20 mg, 40 mg, 60 mg ou 80 mg de simvastatine

Excipients

en tant que principe actif, l'antioxydant butylhydroxyanisol (E320) et d'autres adjuvants. Simvastatine Spirig HC 60 contient additionnellement le colorant E132. Simvastatine Spirig HC 80 contient en plus les colorants E132 et E104.

Numéro d'autorisation

68242 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Simvastatine Spirig HC? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale uniquement.

Simvastatine Spirig HC 20: Plaquettes thermoformées de 30 et de 100 comprimés pelliculés (avec sillon de sécabilité, sécables).

Simvastatine Spirig HC 40: Plaquettes thermoformées de 30 et de 100 comprimés pelliculés (avec sillon de sécabilité, sécables).

Simvastatine Spirig HC 60: Plaquettes thermoformées de 30 et de 100 comprimés pelliculés (avec sillon de sécabilité, sécables).

Simvastatine Spirig HC 80: Plaquettes thermoformées de 30 et de 100 comprimés pelliculés (avec sillon de sécabilité, sécables).

Titulaire de l'autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Simvastatina Spirig HC e quando si usa?

La simvastatina, il principio attivo di Simvastatina Spirig HC, abbassa il livello del colesterolo nel sangue e viene ricavata da un prodotto naturale della fermentazione di un ceppo di funghi. Il suo effetto consiste nell'inibire in modo mirato la sintesi del colesterolo da parte dell'organismo. Ne consegue una maggiore eliminazione del colesterolo in eccesso dal circolo sanguigno.

Il suo medico le ha prescritto Simvastatina Spirig HC perché soffre di un disturbo del metabolismo dei grassi, a causa del quale la dieta ed altri provvedimenti non sono stati in grado di abbassare sufficientemente i livelli elevati di colesterolo nel sangue.

Attraverso il trattamento con Simvastatina Spirig HC i valori eccessivi di colesterolo e trigliceridi (sostanze lipidiche) nel sangue possono essere efficacemente ridotti, mentre i valori del colesterolo HDL «buono» possono essere aumentati.

Simvastatina Spirig HC può essere utilizzato, indipendentemente dai valori di colesterolo, anche in pazienti che soffrono di una malattia cardiaca coronarica o nei quali esiste il rischio di sviluppo di una tale malattia, in quanto soffrono di diabete, hanno subito un ictus in passato oppure sono affetti da un'altra malattia vascolare.

Simvastatina Spirig HC deve essere utilizzato solo dietro prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Prima della terapia con Simvastatina Spirig HC bisogna seguire una dieta per ridurre il livello di colesterolo ed eliminare un eventuale sovrappeso. La dieta povera di grassi e di colesterolo va continuata anche durante la terapia con Simvastatina Spirig HC.

Quando non si può assumere Simvastatina Spirig HC?

Come altri farmaci, Simvastatina Spirig HC non deve essere assunto in caso di ipersensibilità nei confronti di una delle sostanze che compongono il medicamento. Simvastatina Spirig HC non deve essere assunto nemmeno dai pazienti che soffrono di una malattia del fegato o nei quali, per motivi non noti, i livelli nel sangue degli enzimi del fegato sono elevati.

Inoltre, non si può assumere Simvastatina Spirig HC neanche durante la gravidanza o l'allattamento.

Simvastatina Spirig HC non deve essere assunto, se si prende contemporaneamente uno o più dei seguenti medicamenti: antimicotici, per es. itraconazolo (Sporanox^®), ketoconazolo (Nizoral^®), posaconazolo (Noxafil^®) o voriconazolo (Vfend^®); inibitori della proteasi del virus HIV, per es. indinavir (Crixivan^®), nelfinavir (Viracept^®), ritonavir (Norvir^®) e saquinavir (Invirase^®, Fortovase^®); medicamenti per il trattamento delle infezioni da virus dell'epatite C, per es. boceprevir (Victrelis^®) o telaprevir (Incivo^®); antibiotici, per es. eritromicina (Erythrocin^®), claritromicina (Klacid^®) e telitromicina; acido fusidico sistemico (Fucidin^® compresse rivestite), determinati antidepressivi, per es. nefazodone (Nefadar^®); medicamenti contenenti cobicistat (Stribild^®), gemfibrozil (Gevilon^®, un acido fibrico ipocolesterolemizzante); ciclosporina (Sandimmun^®) e danazolo (Danatrol^®).

Chieda al suo medico, se non è sicuro del fatto che il medicamento che assume sia compreso nell'elenco soprastante.

La sicurezza e l'efficacia di Simvastatina Spirig HC sono state studiate in ragazzi di età compresa fra 10 e 17 anni e in ragazze almeno un anno dopo la prima mestruazione (vedere «Come usare Simvastatina Spirig HC?») Simvastatina Spirig HC perciò non deve essere somministrato a bambini al di sotto dei 10 anni di età né a ragazze prima della comparsa delle mestruazioni, dato che non vi sono esperienze in proposito. Per ulteriori informazioni si rivolga al suo medico.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Simvastatina Spirig HC?

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

Raramente, durante la terapia con Simvastatina Spirig HC, sono stati osservati valori elevati in alcuni test del fegato (senza segni di malattia). Perciò, il suo medico effettuerà dei controlli periodici di questi valori di laboratorio. Nei pazienti che fanno uso eccessivo di alcolici o che hanno sofferto in passato di malattie del fegato, il medico prescriverà questo medicamento soltanto con misure precauzionali particolari.

Durante l'assunzione di Simvastatina Spirig HC il suo medico la sottoporrà regolarmente a controlli per escludere la presenza di diabete o il rischio di insorgenza di diabete.

Se i livelli di zucchero e grassi nel sangue sono elevati, se è sovrappeso e soffre di ipertensione, lei è probabilmente a rischio di diabete. Consulti immediatamente il suo medico, se dovesse avvertire dolori muscolari, sensibilità o debolezza muscolare inspiegabile. In casi rari i problemi muscolari possono essere gravi e portare ad una degenerazione muscolare, che può causare lesioni renali. Il rischio è più elevato in caso si assumano dosi più elevate di Simvastatina Spirig HC e nei pazienti con disfunzione renale.

Il succo di pompelmo contiene una o più componenti che modificano il metabolismo di alcuni medicamenti, fra i quali anche Simvastatina Spirig HC. Se assume Simvastatina Spirig HC, dovrebbe evitare di bere succo di pompelmo.

Durante l'assunzione di Simvastatina Spirig HC deve informare il suo medico su tutti i medicamenti che sta assumendo o che intende assumere, anche quelli ottenibili senza ricetta medica. Deve anche comunicare ad ogni medico che le prescrive un nuovo medicamento che lei utilizza Simvastatina Spirig HC.

Informi il suo medico, se è di origine asiatica.

Poiché l'assunzione di Simvastatina Spirig HC in concomitanza con quella di uno dei seguenti medicamenti o sostanze può aumentare il rischio di disturbi muscolari (vedere «Quali effetti collaterali può avere Simvastatina Spirig HC?»), è molto importante informare il suo medico, se dovesse assumere uno dei medicamenti o sostanze seguenti: ciclosporina (Sandimmun^®); danazolo (Danatrol^®); medicamenti antimicotici, p.es. itraconazolo (Sporanox^®), ketoconazolo (Nizoral^®), posaconazolo (Noxafil^®) o voriconazolo (Vfend®); derivati dei fibrati, p.es. gemfibrozil (Gevilon^®), ciprofibrato (Hyperlipen^®) e bezafibrato (Cedur^®), un altro derivato dei fibrati; antibiotici come eritromicina (Erythrocin^®), claritromicina (Klacid^®), telitromicina e acido fusidico (Fucidin^®); inibitori della proteasi dell'HIV, p.es. indinavir (Crixivan^®), nelfinavir (Viracept^®), ritonavir (Norvir^®) e saquinavir (Invirase^®, Fortovase^®); medicamenti antivirali per il trattamento dell'epatite C, p. es. boceprevir (Victrelis®), telaprevir (Incivo®), elbasvir o grazoprevir (i principi attivi di Zepatier®); l'antidepressivo nefazodone (Nefadar^®); medicamenti contenenti cobicistat (Stribild^®); amiodarone (Cordarone^®), un medicamento per il trattamento dell'aritmia cardiaca; verapamile (Isoptin^®), diltiazem (Dilzem^®) oppure amlodipina (Norvasc^®), medicamenti per il trattamento dell'ipertensione, dell'angina pectoris o di altre malattie cardiache; lomitapide (un medicamento per il trattamento di una rara e grave forma di malattia genetica die colesterolo); daptomicina (un medicamento per il trattamento di infezioni complicate della pelle e della struttura della pelle e della batteriemia); ticagrelor (Brilique^®, antiaggregante piastrinico); succo di pompelmo (se ne deve evitare il consumo durante l'assunzione di Simvastatina Spirig HC).

È inoltre importante informare il suo medico, se assume anticoagulanti (medicamenti per fluidificare il sangue) come fenprocumone (Marcoumar^®) o acenocumarolo (Sintrom^®), colchicina (medicamento contro la gotta), niacina, digossina oppure fenofibrato (Lipanthyl^®), un altro derivato dei fibrati.

Alcuni di questi medicamenti sono già menzionati nel capitolo «Quando non si può assumere Simvastatina Spirig HC?»

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può assumere Simvastatina Spirig HC durante la gravidanza o l'allattamento?

Simvastatina Spirig HC non deve essere utilizzato da donne incinte e da donne che progettano una gravidanza o che sospettano di essere incinte. Se ciononostante dovesse rimanere incinta, dovrà interrompere immediatamente la terapia con Simvastatina Spirig HC e discutere la situazione con il suo medico curante. Le donne che assumono Simvastatina Spirig HC non devono allattare.

Come usare Simvastatina Spirig HC?

Simvastatina Spirig HC si assume di solito una volta al giorno. La dose giornaliera va presa la sera durante il pasto, senza masticare le compresse rivestita con film.

Adulti

Nella maggior parte dei casi il medico le prescriverà inizialmente una mezza o un'intera compressa rivestita con film di Simvastatina Spirig HC da 20 mg. Eventuali modifiche della posologia verranno effettuate a intervalli di almeno 4 settimane. La dose massima è di 1 compressa rivestita con film di Simvastatina Spirig HC da 80 mg, da assumere la sera come dose singola o secondo la posologia prescritta dal medico. A causa dell'aumentato rischio di problemi muscolari, la dose da 80 mg è indicata solo per i pazienti che hanno assunto a lungo termine la dose da 80 mg senza problemi muscolari gravi. Con il dosaggio di 80 mg si manifestano più frequentemente effetti collaterali.

Bambini e adolescenti

Per bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni la dose giornaliera iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno, assunta alla sera. L'intervallo di dosaggio raccomandato è compreso tra 10 e 40 mg al giorno. La dose massima raccomandata è di 40 mg al giorno. Le ragazze devono aver avuto il menarca (comparsa della prima mestruazione) almeno un anno prima.

Il suo medico le può prescrivere un dosaggio più basso, in particolare se assume uno dei medicamenti citati nel paragrafo «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Simvastatina Spirig HC?» oppure se soffre di determinati problemi renali.

È possibile associare Simvastatina Spirig HC ad altri medicamenti per abbassare il livello dei lipidi nel sangue, soprattutto a quelli che si legano agli acidi biliari.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia di Simvastatina Spirig HC prescritta. Assuma Simvastatina Spirig HC attenendosi esattamente alle prescrizioni del suo medico. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Cosa fare se ha assunto una dose eccessiva?

Informi immediatamente il suo medico.

Cosa fare se ha dimenticato di assumere una dose?

Cerchi di assumere Simvastatina Spirig HC come le è stato prescritto dal medico. Se dovesse aver dimenticato una dose, non la recuperi assumendo una dose extra, bensì prosegua il giorno successivo con l'assunzione normale.

Quali effetti collaterali può avere Simvastatina Spirig HC?

Durante l'assunzione di Simvastatina Spirig HC possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

dolori addominali, costipazione, flatulenza e nausea, stanchezza, rigurgito acido, disturbi digestivi, mal di testa, diarrea, eruzioni cutanee e dolori articolari o muscolari, sensibilità muscolare o debolezza muscolare (che in casi molto rari non scompaiono anche dopo la sospensione di Simvastatina Spirig HC), problemi epatici (talvolta gravi), disturbi della memoria, perdita di memoria, confusione, insonnia, incubi, depressione, disfunzioni erettili, disturbi respiratori fra cui tosse ostinata e/o affanno respiratorio, febbre, disturbi della sensibilità (formicolio, dolori, intorpidimento alle mani e ai piedi), vertigini e ipersensibilità (reazioni allergiche che possono avere una varietà di sintomi come dolori articolari, febbre, arrossamento del viso, affanno respiratorio, nonché gonfiore del viso, delle labbra, della lingua e/o della gola, che possono causare disturbi della deglutizione).

È possibile l'insorgenza di diabete; questa probabilità è maggiore se presenta livelli elevati di zucchero e grassi nel sangue, se è sovrappeso e se soffre di ipertensione arteriosa. Il suo medico la terrà sotto controllo a questo riguardo durante il trattamento con questo medicamento.

Sono stati inoltre osservati singoli casi di disturbi al tendine d'Achille e talvolta anche di rottura del tendine d'Achille.

Si metta immediatamente in contatto con il suo medico, se dovesse avvertire dolori muscolari, sensibilità o debolezza muscolare. Questo perché in rari casi i problemi muscolari possono essere gravi e portare all'insufficienza muscolare, che può causare lesioni renali ed eventualmente anche la morte. Questo rischio d'insufficienza muscolare è maggiore nei pazienti che assumono alti dosaggi di Simvastatina Spirig HC, soprattutto con il dosaggio di 80 mg, nei pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni), nei pazienti di sesso femminile, nei pazienti che soffrono di insufficienza renale e nei pazienti con problemi di tiroide.

Si rechi periodicamente dal suo medico per controllare il livello di colesterolo e gli eventuali effetti indesiderati. Prima di assumere Simvastatina Spirig HC per la prima volta, e nel caso in cui si manifestino sintomi di problemi epatici durante il trattamento con Simvastatina Spirig HC, occorre eseguire analisi del sangue per controllare le funzioni epatiche. Si rivolga immediatamente al suo medico, se manifesta i seguenti sintomi di problemi epatici: stanchezza o debolezza, inappetenza, dolore alla parte superiore dell'addome, urina di colore scuro, ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi.

Sono stati osservati anche altri effetti indesiderati che si manifestano raramente; alcuni di questi possono essere gravi. Per ulteriori informazioni sugli effetti indesiderati chieda al suo medico o al suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata.

Informi il suo medico o il suo farmacista, se nota uno qualsiasi di questi sintomi o altri disturbi connessi all'assunzione di Simvastatina Spirig HC

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale, non al di sopra di 30°C, al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.

Per dimezzare la compressa rivestita con film di Simvastatina Spirig HC da 20, 40, 60 o 80, metterla su una superficie dura con la linea di frattura rivolta verso l'alto e premere con il pollice.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Simvastatina Spirig HC?

Le compresse rivestite con film di Simvastatina Spirig HC (con linea di frattura) contengono:

Principi attivi

20 mg, 40 mg, 60 mg o 80 mg di simvastatina.

Sostanze ausiliarie

l'antiossidante butilidrossianisolo (E320) ed altre sostanze adiuvanti. Simvastatina Spirig HC 60 contiene aggiuntivo il colorante E132. Simvastatina Spirig HC 80 contiene in più i coloranti E132 ed E104.

Numero dell'omologazione

68242 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Simvastatina Spirig HC? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Simvastatina Spirig HC 20: confezione blister da 30 e 100 compresse rivestite con film (con linea di frattura, divisibili).

Simvastatina Spirig HC 40: confezione blister da 30 e 100 compresse rivestite con film (con linea di frattura, divisibili).

Simvastatina Spirig HC 60: confezione blister da 30 e 100 compresse rivestite con film (con linea di frattura, divisibili).

Simvastatina Spirig HC 80: confezione blister da 30 e 100 compresse rivestite con film (con linea di frattura, divisibili).

Titolare dell'omologazione

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'agosto 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Simvastatinum.

Hilfsstoffe

Simvastatin Spirig HC 20/40: Antiox.: E320; excipiens pro compresso obducto.

Simvastatin Spirig HC 60: Antiox.: E320; Color.: E132; excipiens pro compresso obducto.

Simvastatin Spirig HC 80: Antiox.: E320; Color.: E104, E132; excipiens pro compresso obducto.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten (mit Bruchrille) zu 20 mg, 40 mg, 60 mg und 80 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Reduktion von erhöhtem Gesamt- und LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyzeriden bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie, Mischformen der Hyperlipidämie und bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie zusätzlich zur Diät, wenn diese und andere nicht-pharmakologische Massnahmen (wie Fitnesstraining und Gewichtsreduktion) keine ausreichende Wirkung erbringen.

Simvastatin Spirig HC ist auch indiziert als Adjuvans zur Diät und zu anderen nicht-diätetischen Massnahmen (z.B. LDL-Apherese) für die Reduktion von erhöhtem Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Apolipoprotein B bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, wenn der Erfolg dieser Massnahmen ungenügend ist.

Bei Patienten mit hohem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (mit oder ohne Hyperlipidämie), wie z.B. Patienten mit Diabetes mellitus, Status nach zerebrovaskulärem Insult, anderen zerebrovaskulären Erkrankungen oder periphervaskulären Erkrankungen oder bei Patienten mit bestehender koronarer Herzkrankheit ist Simvastatin Spirig HC indiziert. Simvastatin Spirig HC führt zu einer Reduktion der Gesamtmortalität infolge Reduktion des Risikos der kardiovaskulären Mortalität, der kardiovaskulären Ereignisse, zur Reduktion von notwendigen koronaren, nicht-koronaren und peripheren Revaskularisationen und zur Reduktion des Risikos von Hospitalisationen wegen Angina pectoris. Bekannte Ursachen der kardiovaskulären Mortalität oder Morbidität wie Hypertonie und Diabetes mellitus sollten behandelt und das Rauchen eingestellt werden.

Simvastatin Spirig HC ist indiziert zur Erhöhung des HDL-Cholesterins bei Patienten mit mässig erhöhtem Gesamtcholesterin (5,5–8,0 mmol/l).

Dosierung/Anwendung

Vor Beginn der Behandlung mit Simvastatin Spirig HC soll der Patient einer cholesterinsenkenden Diät unterzogen werden, die während der Behandlung weiterzuführen ist. Notwendige Dosierungsanpassungen sollen im Abstand von mindestens 4 Wochen erfolgen und bei Neueinstellungen 40 mg pro Tag nicht übersteigen. Die Filmtabletten werden unzerkaut in der Regel mit der Abendmahlzeit eingenommen.

Die 80 mg Dosierung bleibt wegen des erhöhten Risikos von Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse den Patienten vorbehalten, welche chronisch die Dosierung von 80 mg Simvastatin ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen.

Wegen dieses Risikos sollten Patienten, bei denen eine ausreichende Senkung des LDL-Cholesterins mit 40 mg nicht erreicht wird, nicht auf 80 mg Simvastatin, sondern auf eine alternative LDL-Cholesterin-senkende Therapie umgestellt werden, welche eine stärkere Senkung des LDL-Cholesterinwertes bewirkt. Das Myopathie-Risiko ist prinzipiell ein bekannter dosisabhängiger Klasseneffekt aller Statine (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Übliche Dosierung

Patienten mit erhöhtem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder mit bestehender koronarer Herzkrankheit

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (mit oder ohne Hyperlipidämie), einschliesslich Patienten mit Diabetes mellitus, zerebrovaskulärer oder peripherer Gefässerkrankung oder mit bestehender Herzkrankheit, beträgt die Dosis von Simvastatin Spirig HC 40 mg pro Tag, verabreicht als Einzeldosis am Abend.

Patienten mit Hyperlipidämie, die nicht zur obigen Risikogruppe gehören

Die Anfangsdosis beträgt 10 bis 20 mg täglich und soll als Einzeldosis mit der Abendmahlzeit unzerkaut eingenommen werden. Patienten die eine grössere LDL-Reduktion (über 45%) benötigen, können mit einer Dosis von 40 mg/Tag als Einzeldosis abends beginnen. Dosierungsanpassungen sollten wie oben beschrieben vorgenommen werden.

Beim Absinken des Gesamtcholesterins unter 160 mg/dl (4,1 mmol/l) oder des LDL-Cholesterins unter 100 mg/dl (2,6 mmol/l) ist eine Dosisreduktion vorzunehmen. Die Behandlung mit Simvastatin Spirig HC sollte abgebrochen werden, wenn nach einer Therapiedauer von 3 Monaten keine befriedigende Wirkung feststellbar ist.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Die empfohlene Dosierung für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt 40 mg Simvastatin Spirig HC täglich. Simvastatin Spirig HC sollte bei diesen Patienten eingesetzt werden als Adjuvans zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.B. LDL-Apherese) oder wenn solche andere Behandlungen nicht zur Verfügung stehen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin Spirig HC mit Lomitapid, sollte die Dosis von Simvastatin Spirig HC 40 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).

Begleitende Behandlung

Simvastatin Spirig HC ist allein wirksam oder in Kombination mit Anionentauschern.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin Spirig HC mit Fibraten ausgenommen Gemfibrozil (siehe «Kontraindikationen») oder Fenofibrat, sollte die Dosis von Simvastatin Spirig HC 10 mg pro Tag nicht überschreiten.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin Spirig HC mit Verapamil oder Diltiazem sollte die Dosis von Simvastatin Spirig HC 10 mg pro Tag nicht überschreiten.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin Spirig HC mit Amiodaron, Amlodipin oder Ranolazin sollte die Dosis von Simvastatin Spirig HC 20 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Simvastatin Spirig HC in Kombination mit Arzneimitteln, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, wurde nicht untersucht; allerdings kann die gleichzeitige Anwendung zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Elbasvir oder Grazoprevir enthaltenden Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Da Simvastatin nicht in nennenswertem Ausmass durch die Niere ausgeschieden wird, ist bei mässiger Niereninsuffizienz keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin Clearance <30 ml/min) sollten Dosierungen über 10 mg pro Tag nur mit Vorsicht verwendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren, die im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien Simvastatin erhielten, unterschied sich die Wirkung, gemessen an der Senkung der LDL- und Gesamtcholesterinwerte, nicht von derjenigen bei der Gesamtpopulation. Klinische oder im Labor erfasste störende Befunde wurden gesamthaft nicht vermehrt beobachtet. In einer klinischen Studie hingegen, bei welcher Patienten mit 80 mg Simvastatin pro Tag behandelt wurden, wiesen Patienten im Alter ≥65 Jahre ein erhöhtes Risiko betreffend Myopathie auf im Vergleich zu Patienten <65 Jahre.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche im Alter von 10–17 Jahren bei heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie:

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg einmal täglich am Abend eingenommen. Der empfohlene Dosisbereich beträgt 10–40 mg/Tag. Die maximal empfohlene Dosierung beträgt 40 mg täglich. Die Dosis sollte den individuellen Zielwerten der Therapie angepasst werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Jungen sollten mindestens im Tanner-Stadium II sein. Mädchen sollten mindestens 1 Jahr nach der Menarche sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder unter 10 Jahren:

Die Anwendung von Simvastatin Spirig HC wird bei Kindern unter 10 Jahren nicht empfohlen, da keine Erfahrungen vorliegen.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• Aktive Lebererkrankung oder unerklärte persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen.
• Schwangerschaft und Stillperiode (siehe auch «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).
• Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer verursacht Simvastatin gelegentlich eine Myopathie, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht (d.h. bei erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und Simvastatinsäure), was möglicherweise zum Teil durch interagierende Arzneimittel, welche mit dem Simvastatin-Metabolismus und/oder mit Transporter-Signalwegen interferieren, herbeigeführt werden kann (siehe «Interaktionen»).

Die Ärzte sollten Statine mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn einer Statinbehandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:

• Einschränkung der Nierenfunktion
• Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• Alkoholabhängigkeit
• Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• Weibliches Geschlecht

In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden und eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere Normgrenze), darf die Behandlung nicht eingeleitet werden.

Alle Patienten, welche eine Behandlung mit Simvastatin beginnen oder bei denen die Dosis von Simvastatin erhöht werden soll, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden, allfällige auftretende unklare Zeichen wie Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche unverzüglich zu melden. Die Therapie mit Simvastatin sollte unverzüglich abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Diese Symptome und ein Wert >10x ULN ist ein Hinweis auf eine Myopathie. Bei sofortigem Absetzen der Therapie sind Muskelsymptome und CK-Werte in den meisten Fällen rückläufig (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Periodische CK-Bestimmungen sind bei Patienten, welche eine Behandlung mit Simvastatin beginnen oder bei denen die Dosis von Simvastatin erhöht werden soll, in Betracht zu ziehen, es gibt jedoch keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann. Periodische CK-Bestimmungen werden bei Patienten mit Titration auf die 80 mg Dosierung empfohlen. Es gibt allerdings keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann.

Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder in Gegenwart irgendeiner anderen plausiblen Ursache für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies die Interpretation der Messresultate erschwert. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere Normgrenze), sollte die Messung innerhalb 5 bis 7 Tage später zur Bestätigung der Resultate wiederholt werden.

Wenn bei Patienten während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe vorkommen, sollten ihre CK-Werte bestimmt werden. Wenn diese Werte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere Normgrenze), sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und täglich Unannehmlichkeiten verursachen, selbst wenn die CK-Werte im Bereich ≤5-mal die obere Normgrenze erhöht sind, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Wenn die Symptome zurückgehen und die CK-Werte sich normalisieren, dann kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit dem Statin oder eine Behandlung mit einem alternativen Statin bei der tiefsten Dosis mit enger Überwachung des Patienten in Betracht gezogen werden.

Viele der Patienten, die unter Simvastatin-Therapie eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten erschwerende Befunde in der Anamnese einschliesslich Niereninsuffizienz, meist als Folge eines langdauernden Diabetes mellitus. Diese Patienten erfordern eine engmaschigere Überwachung. Die Behandlung mit Simvastatin sollte vorübergehend einige Tage vor einem grösseren chirurgischen Wahleingriff abgesetzt werden, ebenso wenn ein akutes medizinisches oder chirurgisches Leiden auftritt.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Studiendatenbank, in welcher 41'413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden und davon 24'747 Patienten (ungefähr 60%) in Studien mit einem medianen Follow-up von mindestens 4 Jahren, betrug die Inzidenz einer Myopathie ungefähr 0,03% bei 20 mg, 0,08% bei 40 mg und 0,61% bei 80 mg täglich. Die Patienten wurden in diesen Studien sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit einer Vorgeschichte eines Myokardinfarkts mit Simvastatin 80 mg pro Tag behandelt wurden (mittlerer Follow-up 6,7 Jahre), lag die Inzidenz einer Myopathie bei ungefähr 1,0% im Vergleich zu 0,02% bei Patienten mit 20 mg pro Tag. Ungefähr die Hälfte der Fälle mit Myopathie traten während des ersten Behandlungsjahres auf. Die Inzidenz einer Myopathie während jedem folgenden Behandlungsjahr betrug ungefähr 0,1%.

Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C-senkende Wirksamkeit aufweisen. Die 80 mg Dosierung sollte nur bei Patienten angewendet werden, welche chronisch die Dosierung von 80 mg Simvastatin ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative Statin-basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen sollte bei Patienten mit 80 mg Simvastatin angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung, – Begleitende Behandlung», «Kontraindikationen»).

In einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit einem hohen Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung mit Simvastatin 40 mg pro Tag behandelt wurden (mittlerer Follow-up 3,9 Jahre), lag die Inzidenz einer Myopathie bei ungefähr 0,05% bei nicht chinesischen Patienten (n=7'367) im Vergleich zu 0,24% bei chinesischen Patienten (n=5'468). Da in dieser klinischen Studie die Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde, sollte Simvastatin bei asiatischen Patienten mit Vorsicht verschrieben und die niedrigste notwendige Dosis angewendet werden.

lmmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM)

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Reduzierte Funktion von Transportproteinen

Die verminderte Funktion des hepatischen OATP-Transportproteins kann die systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z.B. Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLCO1B1 c.521T>C Genotyps sind.

Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1 Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1-Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15%iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allels (CT) bei 1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3% (siehe «Pharmakokinetik»). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schliesst allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.

Arzneimittelinteraktionen

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse wird bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit folgenden Arzneimitteln erhöht:

Kontraindizierte Arzneimittel

Potente Hemmer von CYP3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon oder Arzneimittel, die Cobicistat enthalten). Wenn die kurzfristige Behandlung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren unvermeidlich ist, sollte die Therapie mit Simvastatin während der Zeit der Behandlung unterbrochen werden (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).

Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol: Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).

Andere Arzneimittel:

Fusidinsäure: HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), einschliesslich Simvastatin, dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Simvastatin Spirig HC ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Andere Fibrate: Bei Patienten, die Fibrate, ausgenommen Gemfibrozil (siehe «Kontraindikationen») oder Fenofibrat erhalten, sollte die tägliche Dosis von Simvastatin 10 mg nicht überschreiten. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Medikation von Simvastatin mit Fenofibrat, da Fenofibrat alleine Myopathie verursachen kann. Der Zusatz von Fibraten zu Simvastatin bewirkt in der Regel eine geringfügige zusätzliche Herabsetzung des LDL-Cholesterins; es können jedoch weitere Reduktionen der Triglyzeride und weitere Erhöhungen des HDL-Cholesterins erreicht werden. Kombinationen von Fibraten oder Niacin mit Simvastatin wurden in kleinen, kurzdauernden klinischen Studien mit sorgfältiger Überwachung eingesetzt, ohne dass Myopathien beobachtet wurden (siehe «Interaktionen»).

Amiodaron (siehe «Interaktionen»): Bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron in einer klinischen Studie erhalten haben, wurde über Myopathie berichtet. Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Amiodaron sollte die Dosis von Simvastatin 20 mg pro Tag nicht überschreiten.

Kalziumkanalblocker

Verapamil oder Diltiazem: Bei Patienten, die 80 mg Simvastatin und Diltiazem in einer klinischen Studie erhalten haben, bestand ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Verapamil oder Diltiazem sollte die Dosierung von Simvastatin 10 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Interaktionen, Andere Interaktionen»).

Amlodipin: In einer klinischen Studie hatten Patienten unter Behandlung mit Amlodipin und Simvastatin 80 mg ein leicht erhöhtes Risiko einer Myopathie (siehe «Interaktionen, Andere Interaktionen»). Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin sollte die Dosierung von Simvastatin 20 mg pro Tag nicht überschreiten.

Lomitapid: Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie mit gleichzeitiger Verabreichung von Lomitapid sollte die Dosis von Simvastatin 40 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Interaktionen, Andere Interaktionen»).

Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Simvastatin, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Simvastatin, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Eine Dosisanpassung von Simvastatin könnte bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor notwendig sein.

Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht; daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Simvastatin mit Elbasvir- oder Grazoprevir-enthaltenden Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe «Interaktionen, Andere Interaktionen»).

Niacin (≥1 g/Tag) (siehe «Interaktionen, Andere Interaktionen»): Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet. In einer klinischen Studie (mittlerer Follow-up 3,9 Jahre) wurden Patienten mit einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung eingeschlossen, die einen gut kontrollierten LDL-C Spiegel unter Simvastatin 40 mg pro Tag mit oder ohne Ezetimibe 10 mg erreichten. Die Zugabe von Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1g/Tag) von Niacin hatte keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse. Der Nutzen einer kombinierten Verabreichung von Simvastatin mit Niacin sollte deshalb im Vergleich zum Risiko einer Kombination vorsichtig abgewogen werden. Zusätzlich lag die Inzidenz einer Myopathie in dieser Studie bei ungefähr 0,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg im Vergleich zu 1,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg mit gleichzeitiger Verabreichung von Niacin/Laropiprant 2 g/40 mg mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Da in dieser klinischen Studie die Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde, und das Risiko einer Myopathie bei Chinesen im Vergleich zu nicht chinesischen Patienten höher ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin bei asiatischen Patienten nicht empfohlen. (Siehe «Interaktionen, Andere Interaktionen»).

Daptomycin: Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin beobachtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Arzneimittel bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es wird generell empfohlen, Simvastatin Spirig HC bei Patienten, die mit Daptomycin behandelt werden, vorübergehend abzusetzen (siehe «Interaktionen, Andere Interaktionen»).

Ticagrelor: Die gleichzeitige Einnahme von Simvastatin von mehr als 40 mg täglich mit Ticagrelor wird nicht empfohlen.

Grapefruitsaft

Patienten sollten instruiert werden wegen möglicher Interaktionen keinen Grapefruitsaft zu trinken (CYP3A4-Inhibition) (siehe «Interaktionen, Andere Interaktionen»).

Wirkungen auf die Leber

In klinischen Studien hat Simvastatin bei einigen erwachsenen Patienten zu einer wesentlichen Erhöhung der Serumtransaminasen (mehr als das Dreifache der oberen Normwerte, ULN) geführt. Nach Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es normalerweise zu einem langsamen Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn. Der Anstieg war nicht von Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Anzeichen für Überempfindlichkeit bestanden nicht. Einige dieser Patienten hatten vor Behandlungsbeginn erhöhte Leberfunktionswerte und/oder einen erheblichen Alkoholkonsum.

In der «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») waren persistierende Transaminasenerhöhungen (ALT >3xULN) bei Simvastatin und Placebo (14 [0,7%] gegenüber 12 [0,6%]) vergleichbar. Allerdings waren einzelne Erhöhungen der ALT auf das Dreifache der oberen Normgrenze im ersten Studienjahr in der Simvastatin-Gruppe signifikant häufiger (20 gegenüber 8, p=0,023). Erhöhte Transaminasen (ALT, AST) hatten bei 8 Patienten der Simvastatin-Gruppe (n=2'221) und bei 5 Patienten der Placebo-Gruppe (n=2'223) ein Absetzen der Therapie zur Folge.

In zwei weiteren kontrollierten klinischen Studien bei 1'105 Patienten betrug die Häufigkeit persistierender Lebertransaminasenerhöhungen, welche auf das Arzneimittel zurückzuführen waren, in 6 Monaten 0,7% bei einer Dosis von 40 mg und 1,8% bei einer Dosis von 80 mg.

In der «Heart Protection Studie (HPS)», in der 20'536 Patienten randomisiert der Behandlung mit Simvastatin 40 mg pro Tag oder mit Placebo zugeteilt wurden, betrug die Häufigkeit erhöhter Transaminasen (>3xULN) bei Patienten unter Behandlung mit Simvastatin 0,21% (n=21) und bei Patienten unter Placebo 0,09% (n=9).

Erhöhte Serumtransaminasen erfordern besondere Beachtung: Es wird empfohlen, Leberfunktionsprüfungen vor Therapiebeginn und später, wenn klinisch angezeigt, durchzuführen. Bei Patienten mit Dosiserhöhung auf 80 mg sollte ein zusätzlicher Test vor Dosiserhöhung, 3 Monate nach Erhöhung auf 80 mg und später in periodischen Abständen (z.B. halbjährlich) während des ersten Behandlungsjahres durchgeführt werden. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasenwerte entwickeln, sollte die Analyse sofort und anschliessend in kurzen Abständen wiederholt werden. Bei weiterem Ansteigen der Transaminasen, besonders auf Werte über dem dreifachen Normbereich, und dort persistierend, soll das Arzneimittel abgesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem Muskel stammen kann, weshalb eine Erhöhung der ALT zusammen mit der CK auf eine Myopathie hinweisen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Nach Markteinführung wurde selten über letales und nicht-letales Leberversagen bei Patienten unter Statin einschliesslich Simvastatin berichtet. Die Therapie mit Simvastatin Spirig HC soll umgehend unterbrochen werden, wenn schwerwiegende Leberschäden mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftreten. Die Therapie mit Simvastatin Spirig HC soll nicht wieder begonnen werden, wenn keine anderweitige Krankheitsursache festgestellt wird.

Bei Patienten mit Alkoholabusus und/oder einer Vorgeschichte betreffend Lebererkrankungen soll das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden. Aktive Leberleiden oder eine unerklärte Erhöhung der Transaminasen stellen Kontraindikationen dar (siehe «Kontraindikationen»).

Wie unter anderen Lipidsenkern sind auch mit Simvastatin mässig erhöhte Transaminasenwerte unter dem dreifachen Normbereich (ULN) beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren oft vorübergehend, nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsunterbruch.

Interstitielle Lungenerkrankung

Unter einigen Statinen wurden aussergewöhnliche Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet, insbesondere unter Langzeittherapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Symptome können Dyspnoe, unproduktiven Husten und Verschlechterung des Allgemeinzustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) umfassen. Falls bei einem Patienten der Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung besteht, sollte die Statintherapie unterbrochen werden.

Augen

Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte Prävalenz von Linsentrübungen erwartet werden. Gegenwärtige Daten aus kontrollierten klinischen Langzeituntersuchungen geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Simvastatin auf die menschliche Linse.

Hypertriglyzeridämie

Simvastatin Spirig HC senkt die Triglyzeride nur mässig und ist nicht indiziert, wenn die Hypertriglyzeridämie im Vordergrund steht. Dies betrifft Hyperlipidämien vom Typ I, IV und V.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei 10–17-jährigen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei jugendlichen Knaben Tanner-Stadium II und darüber und Mädchen, die ihre Menarche mindestens ein Jahr vorher hatten, untersucht. Patienten, die mit Simvastatin behandelt wurden, hatten im Allgemeinen unerwünschte Wirkungen ähnlich wie unter Placebo. Dosierungen über 40 mg wurden in dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten, kontrollierten Studie wurde kein bestimmbarer Effekt auf das Wachstum und die sexuelle Reifung der jugendlichen Knaben und Mädchen oder ein Effekt auf die Länge der Menstruationszyklen bei Mädchen festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen»). Jugendliche Mädchen sollten über entsprechende Verhütungsmethoden beraten werden, während sie mit Simvastatin behandelt werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Schwangerschaft, Stillzeit»). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.

Diabetes mellitus

Es gibt einige Hinweise, dass Statine als Klasseneffekt den Blutzuckerspiegel erhöhen. Bei einigen Patienten, die ein hohes Risiko für einen zukünftigen Diabetes aufweisen, kann dies zu einem Grad an Hyperglykämie führen, der eine angemessene Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dies ist jedoch kein Grund die Behandlung mit Statinen zu beenden, da die Reduktion des vaskulären Risikos unter Statinen das Risiko für Diabetes überwiegt. Risikopatienten (Nüchternglucosewert 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie) sollten klinisch als auch biochemisch überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Mehrere Mechanismen können zu potentiellen Interaktionen mit HMG-CoA-Reduktase Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Mittel, welche gewisse Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder Transporter-Signalwege (z.B. OATP1B) inhibieren, können die Simvastatin- und Simvastatinsäure-Plasmakonzentrationen erhöhen und so zu einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse führen.

Beachten Sie die Arzneimittelinformationen aller Begleitmedikamente, um mehr Informationen über ihre potenziellen Interaktionen mit Simvastatin und/oder potenziellen Veränderungen der Enzyme oder Transporter sowie über mögliche Dosis- und Regime-Anpassungen zu erhalten.

Kontraindizierte Arzneimittel

Die gleichzeitige Verabreichung der nachfolgenden Arzneimittel ist kontraindiziert:

Potente Hemmer von CYP3A4

Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keine inhibitorische CYP3A4-Aktivität. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst werden. Potente Inhibitoren von CYP3A4 können das Myopathie- und Rhabdomyolyserisiko durch Verminderung der Elimination von Simvastatin erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon, Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse», «Pharmakokinetik»).

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol: siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse», «Pharmakokinetik».

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der untenstehenden Tabelle zusammengefasst (weitere Details sind im Text erläutert, siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Mit einem erhöhten Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse assoziierte Arzneimittelwechselwirkungen

Andere Interaktionen

Andere Fibrate

Bei Gemfibrozil (siehe «Kontraindikationen») und anderen Fibraten ist das Risiko für Myopathie erhöht. Wenn diese lipidsenkenden Arzneimittel alleine verabreicht werden, kann dies ebenfalls zu einer Myopathie führen. Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen Einzelsubstanzen hinausgeht (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Systemische Fusidinsäurepräparate

Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen, einschliesslich Simvastatin erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Die Behandlung mit Simvastatin Spirig HC ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Behandlung mit Simvastatin Spirig HC kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.

Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron und Simvastatin erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer klinischen Studie wurde bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.

Kalziumkanalblocker

Verapamil: Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer 2,3-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 10 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.

Diltiazem: Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einer 2,7-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 10 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.

Amlodipin: Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig 80 mg Simvastatin erhielten, besteht ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer ca. 1,6-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.

Lomitapid

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Lomitapid erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Moderate CYP3A4-Inhibitoren

Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Simvastatin, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Simvastatin, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1

Simvastatinsäure ist ein Substrat des Transportproteins OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1 sind (z.B. Ciclosporin), kann möglicherweise zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatinsäure und zu einem möglicherweise erhöhten Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse führen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)

Simvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Arzneimitteln, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Niacin (Nicotinsäure)

Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 2 g Nicotinsäure als Retardpräparat mit 20 mg Simvastatin zu einer mässigen Erhöhung der AUC von Simvastatin und der Simvastatinsäure sowie der C_max der Simvastatinsäure-Plasmakonzentration (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Colchicin

Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Es wird eine engmaschige Überwachung dieser Patienten empfohlen, die diese Kombination einnehmen.

Daptomycin

Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und Daptomycin erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss grosser Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9-fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.

Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20–40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschliessend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

Digoxin

Die gleichzeitige Gabe von Simvastatin und Digoxin bei gesunden Freiwilligen resultierte in einer geringen Erhöhung des Digoxin-Spiegels (weniger als 0,3 ng/ml, gemessen im Radio-Immuno-Assay), während dies mit Placebo und Digoxin nicht beobachtet wurde.

Andere gleichzeitige Behandlungen

In klinischen Studien wurde Simvastatin gleichzeitig mit ACE-Hemmern, Betablockern, Diuretika und nicht-steroidalen Entzündungshemmern verabreicht ohne Hinweise auf klinisch signifikante nachteilige Interaktionen.

Propranolol

Bei gesunden Freiwilligen wurde keine klinisch relevante pharmakokinetische oder pharmakodynamische Interaktion nach gleichzeitiger Gabe von Einzeldosen von Simvastatin und Propranolol beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Simvastatin Spirig HC ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Die Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Seltene Berichte über kongenitale Missbildungen bei Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft HMG-CoA-Reduktasehemmer erhalten hatten, liegen vor. In einer Überprüfung von ca. 200 Schwangerschaften, in denen die Frauen während des ersten Trimenons Simvastatin oder einen anderen HMG-CoA-Reduktasehemmer erhielten, war die Inzidenz von kongenitalen Missbildungen jedoch vergleichbar mit derjenigen bei unbehandelten Frauen.

Simvastatin Spirig HC sollte bei Frauen, die schwanger sind, schwanger werden wollen oder den Verdacht haben schwanger zu sein, nicht angewendet werden. Die Behandlung mit Simvastatin Spirig HC sollte für die Dauer der Schwangerschaft oder bis zum klaren Ausschluss einer Schwangerschaft ausgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Wegen der möglichen Gefahr für den Säugling sollen Mütter unter Behandlung mit Simvastatin Spirig HC nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeitsangaben der folgenden unerwünschten Wirkungen, die während klinischen Studien und/oder nach Markteinführung beobachtet wurden, sind anhand der Bewertung ihrer Inzidenzraten in grossen, placebo-kontrollierten, klinischen Langzeitstudien einschliesslich HPS (Heart Protection Studie) und 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) mit 20'536 resp. 4'444 Patienten kategorisiert. Für HPS wurden nur schwerwiegende unerwünschte Wirkungen aufgenommen wie auch Myalgie, Erhöhungen der Serumtransaminasen und der Kreatinkinase. Für 4S wurden alle unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen aufgenommen. Wenn die Inzidenzraten für Simvastatin in diesen Studien geringer oder ähnlich im Vergleich zu Placebo waren und die Spontanmeldungen in einem ähnlichen Kausalzusammenhang standen, wurden diese unerwünschten Wirkungen als «selten» klassiert.

In der Studie HPS, in der 20'536 Patienten mit Simvastatin 40 mg pro Tag (n=10'269) oder mit Placebo (n=10'267) behandelt wurden, waren die Sicherheitsprofile über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren vergleichbar zwischen den Patienten unter Behandlung mit Simvastatin und den Patienten unter Placebo. Die Abbruchraten infolge unerwünschter Wirkungen waren in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (4,8% bei Patienten unter Behandlung mit Simvastatin 40 mg verglichen mit 5,1% bei Patienten unter Placebo). Die Häufigkeit von Myopathie war <0,1% bei Patienten unter Behandlung mit Simvastatin 40 mg. Erhöhte Transaminasen (mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze, bestätigt durch Wiederholungstest) kamen bei 0,21% (n=21) der Patienten unter Behandlung mit Simvastatin im Vergleich zu 0,09% (n=9) der Patienten unter Placebo vor.

Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen sind nach folgender Einteilung aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Untersuchungen

Selten: Erhöhungen der Serumtransaminasen (Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, γ-Glutamyl-Transpeptidase (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Wirkungen auf die Leber»), erhöhte alkalische Phosphatase, Erhöhung von Serumkreatinkinasespiegel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von den bestehenden oder nicht bestehenden Risikofaktoren (nüchterner Blutzuckerspiegel ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie in der Vorgeschichte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Ein offensichtlich auf Überempfindlichkeit zurückzuführendes Syndrom mit den folgenden Symptomen wurde selten beobachtet: Anaphylaxie, Angioödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, erhöhte BSR, Arthritis, Gelenkschmerzen, Urtikaria, Lichtempfindlichkeit, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und Unwohlsein.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie.

Sehr selten: Einschränkung des Erinnerungsvermögens.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Konstipation, Abdominalschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhoe, Nausea, Erbrechen, Pankreatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Hautausschläge, Juckreiz, Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Myopathie, Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg Simvastatin pro Tag auf (1,0%), im Vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatin pro Tag (0,02%). Rhabdomyolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»), Myalgie, Muskelkrämpfe.

Rhabdomyolyse ist eine potentiell lebensbedrohliche unerwünschte Wirkung.

Isolierte Fälle von Beschwerden der Achillessehne, selten verbunden mit Achillessehnenruptur.

Unbekannt: lmmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)**.

Allgemeine Erkrankungen

Selten: Asthenie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis/Gelbsucht.

Sehr selten: letales und nicht-letales Leberversagen.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Schlaflosigkeit.

Häufigkeit nicht bekannt: Depressionen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufigkeit nicht bekannt: erektile Dysfunktion.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufigkeit nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung.

Unerwünschte Wirkungen mit Statinen

** Es wurde sehr selten über immunvermittelte, nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmune Myopathie, unter Therapie mit Statinen berichtet. Die IMNM ist durch proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinasespiegel charakterisiert, die trotz Absetzen des Statins bestehen bleiben. Muskeluntersuchungen zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung und immunsuppressive Arzneimittel führen zu einer Verbesserung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Nach Markteinführung wurde selten über kognitive Beeinträchtigung (z.B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Einschränkung des Erinnerungsvermögens, Verwirrtheit) unter Therapie mit Statin, berichtet. Es wurde für alle Statine über diese kognitiven Beeinträchtigungen berichtet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und reversibel nach Absetzen des Statins, wobei die Zeitspanne in Bezug auf Beginn (1 Tag bis Jahre) und Ende (Median von 3 Wochen) der Symptome unterschiedlich ist.

Folgende Nebenwirkungen wurden unter einigen Statinen berichtet:

• Schlafstörungen, einschliesslich Albträumen
• sexuelle Dysfunktion

Kinder und Jugendliche im Alter von 10–17 Jahren

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n=175) war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der Placebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es sind einige wenige Fälle einer Überdosierung bekannt geworden. Die maximal eingenommene Dosis war 3,6 g. Alle Patienten erholten sich ohne Folgen. Spezifische Erfahrungen zur Behandlung einer Überdosierung mit Simvastatin liegen nicht vor.

Eine symptomatische Behandlung und die Überwachung der Leberfunktionen werden empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C10AA01

Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik

Simvastatin Spirig HC Filmtabletten enthalten den lipid-senkenden Wirkstoff Simvastatin, der synthetisch aus einem Gärungsprodukt von Aspergillus terreus gewonnen wird. Nach peroraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lakton, zur entsprechenden Beta-Hydroxysäure hydrolysiert. Diese ist der wesentliche Metabolit und ein Hemmer der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-(HMG-CoA)-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert einen frühen Schritt der Cholesterin-Biosynthese (Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat). In klinischen Studien wurde gezeigt, dass die orale Verabreichung von Simvastatin in allen geprüften Dosierungen die Plasmakonzentration des Gesamtcholesterins, des LDL (low density lipoprotein)-Cholesterins, der Triglyceride und des VLDL (very low density lipoprotein)-Cholesterins verminderte und das HDL (high density lipoprotein)-Cholesterin sowohl in heterozygoten familiären als auch nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie mässig erhöhte. Das war auch der Fall für Mischformen der Hyperlipidämie, bei welchen erhöhte Cholesterinwerte im Vordergrund standen und Diät allein ungenügend wirksam war. Nach 2 Wochen wurde eine deutliche Wirkung beobachtet; das Wirkungsmaximum wurde nach 4–6 Wochen erreicht. Die Wirkung wurde während der Fortdauer der Behandlung beibehalten. Wird die Behandlung mit Simvastatin gestoppt, kehren das Cholesterin und die Lipide auf Werte wie vor der Behandlung zurück.

Die aktive Form von Simvastatin ist ein spezifischer Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Er hemmt somit jenes Enzym, das die Konversion des HMG-CoA in Mevalonat katalysiert. Diese Konversion ist ein früher Schritt in der Biosynthese des Cholesterins und die Behandlung mit Simvastatin dürfte deshalb keine Anreicherung potentiell schädlicher Steroide verursachen. Zudem wird HMG-CoA rasch wieder zu Acetyl-CoA zurückmetabolisiert, welches an vielen biosynthetischen Abläufen im Organismus beteiligt ist.

Simvastatin verursachte keine Erhöhung der Lithogenizität der Galle und es ist daher nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Gallensteinen zu rechnen.

Resultate aus Tierversuchen, in denen Simvastatin oral verabreicht wurde, zeigten eine hohe Selektivität der Substanz für die Leber an, wo es bedeutend höhere Konzentrationen aufwies als in anderen Organen. Simvastatin wird in der Leber, dem hauptsächlichen Wirkungsort, einer deutlichen first-pass-Extraktion unterzogen und dann mit der Galle ausgeschieden. Es wurde festgestellt, dass die systemisch wirksame Menge der aktiven Form von Simvastatin weniger als 5% der oralen Dosis beträgt. Davon sind 95% an die Plasmaproteine gebunden.

Klinische Wirksamkeit

In einer randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Multizenterstudie (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]) wurden 4'444 Patienten (82% Männer) mit vorangegangenem Myokardinfarkt (79%) oder Angina pectoris und Hypercholesterinämie (5,5–8,0 mmol/l) während einer mittleren Dauer von 5,4 Jahren mit Diät und Simvastatin 20–40 mg/Tag (n=2'221) oder Placebo (n=2'223) behandelt. Im Verlauf der Studie führte die Therapie mit Simvastatin zu einer mittleren Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride von 25%, 35% und 10%, und zu einem mittleren Anstieg des HDL-Cholesterins von 8%. Simvastatin verminderte das Todesrisiko von 11,5% (Placebo) auf 8,2% (p=0,0003). Das Risiko eines koronaren Herztodes nahm von 8,5% (Placebo) auf 5% ab (p=0,00001). Simvastatin verminderte auch das Risiko für schwerere koronare Ereignisse (koronarer Herztod plus im Spital verifizierter und stummer, nicht-letaler Myokardinfarkt) von 28% (Placebo) auf 19% (p <0,00001). Zudem verminderte Simvastatin das Risiko für koronare Revaskularisationsinterventionen (koronare Bypassoperation oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) von 17,2% (Placebo) auf 11,3% (p<0,00001).

Überdies senkte Simvastatin signifikant das Risiko letaler und nicht-letaler zerebrovaskulärer Ereignisse (Schlaganfall, transiente ischämische Attacken) um 28% (p=0,033; Simvastatin 75 Patienten, Placebo 102 Patienten).

Hinsichtlich nicht-kardiovaskulärer Mortalität gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Simvastatin verminderte das Risiko für schwerere koronare Ereignisse in ähnlichem Ausmass über den gesamten Bereich der Ausgangswerte von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin. Das Todesrisiko bei den über sechzigjährigen Patienten sank um 27% und bei den Patienten unter 60 Jahren um 37% (p<0,01 in beiden Altersgruppen). Da sich unter den Verstorbenen nur 53 Frauen befanden, konnte die Wirkung von Simvastatin auf die Mortalität bei den Frauen nicht ausreichend beurteilt werden. Jedoch verminderte Simvastatin das Risiko, schwerere koronare Ereignisse zu erleiden, um 34% (p=0,012, 60 Frauen vs. 91 Frauen mit einem oder mehreren Ereignissen). Bei Patienten mit Diabetes mellitus wurde das Risiko von schwerwiegenden koronaren Ereignissen um 55% reduziert (p=0,002).

In der «Heart Protection Studie (HPS)» wurden die Wirkungen der Therapie mit Simvastatin bei 20'536 Patienten – mit oder ohne Hyperlipidämie – beurteilt, die einem hohen Risiko für eine koronare Herzkrankheit wegen Diabetes, Hirnschlag oder anderer Hirngefässkrankheit in der Vorgeschichte, peripherer Gefässerkrankung oder bestehender koronarer Herzkrankheit ausgesetzt waren. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie wurden 10'269 Patienten mit Simvastatin 40 mg pro Tag und 10'267 Patienten mit Placebo über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren behandelt. 6'793 Patienten (33%) hatten Ausgangswerte von LDL-Cholesterin unter 116 mg/dl, 5'063 Patienten (25%) hatten Ausgangswerte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl und 8'680 Patienten (42%) hatten Ausgangswerte über 135 mg/dl.

Die Behandlung mit Simvastatin 40 mg pro Tag verminderte im Vergleich zu Placebo das Risiko der Gesamtmortalität um 13% (p=0,0003), zurückzuführen auf eine 18%-ige Reduktion der Todesfälle wegen koronarer Herzkrankheit (p=0,0005); die Reduktion nicht-koronar bedingter Todesfälle war statistisch nicht signifikant. Simvastatin senkte auch das Risiko von bedeutenden koronaren Ereignissen (zusammengesetzter Endpunkt aus nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod aufgrund einer koronaren Herzkrankheit) um 27% (p <0,0001). Simvastatin verminderte den Bedarf für eine koronare Revaskularisation (einschliesslich Bypass-Operation am Herzen oder perkutane transluminale koronare Angioplastie [PTCA]) um 30% (p <0,0001). Simvastatin verringerte das Risiko eines ischämischen Hirnschlages um 30% (p <0,0001). Simvastatin verminderte ferner das Risiko einer Hospitalisation wegen Angina pectoris um 17% (p <0,00001). Die Risiken von bedeutenden koronaren Ereignissen und von bedeutenden vaskulären Ereignissen (zusammengesetzter Endpunkt aus bedeutenden koronaren Ereignissen, Hirnschlag oder Revaskularisationsverfahren) wurden bei Patienten mit oder ohne koronarer Herzkrankheit einschliesslich Diabetikern und Patienten mit peripherer Krankheit um etwa 25% vermindert. Zusätzlich verringerte Simvastatin bei Patienten mit Diabetes das Risiko nicht-koronar bedingter arterieller Eingriffe. Die durch Simvastatin erzielte Risikoreduktion auf das erste bedeutende vaskuläre Ereignis waren nicht korreliert mit folgenden Studienvariablen: Alter und Geschlecht des Patienten, Ausgangswerte LDL-C, HDL-C, Triglyceride, Apolipoproteine A-1 oder B, Hypertonie, Kreatininwerten, Basistherapie mit Herzkreislaufmedikamenten (d.h. Aspirin, Betablocker, ACE-Hemmer oder Kalziumantagonisten), Raucherstatus, Alkoholkonsum oder Fettleibigkeit. 32% der Patienten in der Placebogruppe nahmen im Verlauf von 5 Jahren ein Statin (ausserhalb des Protokolls) ein, so dass die beobachteten Risikoreduktionen die tatsächliche Wirkung von Simvastatin unterbewerten.

In der randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Multizenterstudie (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]) wurden 404 Patienten mit angiographisch nachgewiesener koronarer Herzkrankheit und Hypercholesterinämie (5,5–8,0 mmol/l) während 4 Jahren mit Diät und Simvastatin 20 mg/Tag (n=204; 89% Männer) bzw. Placebo behandelt. Koronare Angiogramme wurden zu Beginn und nach 2 und 4 Jahren angefertigt. Simvastatin verlangsamte das Fortschreiten der Läsionen gemäss der mittels Angiogramm erhobenen durchschnittlichen Veränderung des minimalen (p=0,005) und mittleren (p=0,026) Durchmessers der Gefässlumina pro Patient signifikant (beides co-primäre Endpunkte als Hinweis auf herdförmige bzw. diffuse Veränderungen); gleiches gilt auch für die prozentuale Einengung des Gefässdurchmessers (p=0,003). Unter Simvastatin war auch der Anteil der Patienten mit neuen Läsionen (Simvastatin 13%, Placebo 24%, p=0,009) und neuen vollständigen Verschlüssen (5% vs. 11%, p=0,04) signifikant geringer.

Die Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf wichtige vaskuläre Ereignisse (MVE, major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierungseingriffe, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Revaskularisierungseingriffe) bei 12'064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse: 20 mg Simvastatin (n=1'553; 25,7%) vs. 80 mg Simvastatin (n=1'477; 24,5%); RR 0,94, 95% KI: 0,88–1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme der Myopathiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0% und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02% betrug. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1%.

Die Resultate von Studien, welche die Dosis-Wirkung von Simvastatin bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie aufzeigen, sind nachfolgend dargestellt.

Bei einem Drittel der Patienten wurde eine Reduktion des LDL-Cholesterins von 53% und mehr mit der Dosis von 80 mg erreicht verglichen mit 46% mit der 40 mg Dosis. Die Reduktion des LDL-Cholesterins war im Wesentlichen unabhängig vom Ausgangswert. Im Gegensatz dazu war die Reduktion der Triglyzeride abhängig vom Ausgangswert der Triglyzeride. Von den 664 unter 80 mg eingeschlossenen Patienten hatten 475 Patienten mit Plasmatriglyzeridwerten von ≤2,25 mmol/l eine mittlere Reduktion der Triglyzeride von 21%, während bei 189 Patienten mit Hypertriglyzeridämie (>2,25 mmol/l) eine mittlere Senkung der Triglyzeride von 36% resultierte. In diesen Studien wurden Patienten mit Triglyzeridwerten von >4,0 mmol/l ausgeschlossen.

In einer kontrollierten klinischen Studie erhielten 12 Patienten im Alter von 15–39 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie 40 mg Simvastatin pro Tag als Einzeldosis oder aufgeteilt in 3 Gaben oder 80 mg pro Tag in 3 Gaben. Die durchschnittliche LDL-Cholesterinsenkung betrug 14% für die 40 mg Dosierung respektive 25% für die 80 mg Dosierung. Ein Patient mit fehlender LDL-Rezeptor-Funktion hatte eine LDL-Cholesterinsenkung von 41% mit der 80 mg Dosis.

Klinische Studien bei Jugendlichen im Alter von 10–17 Jahren

In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie wurden 175 Patienten (99 Knaben Tanner-Stadium II und darüber und 76 Mädchen nach der Menarche) im Alter von 10–17 Jahren (Durchschnittsalter von 14,1 Jahren) und mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie für 24 Wochen (Basisstudie) zu Simvastatin oder Placebo randomisiert. Für den Einschluss in die Studie war ein LDL-Cholesterin-Wert zwischen 160 und 400 mg/dl (zwischen 4,1 mmol/l und 10,4 mmol/l) und mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterin-Wert >189 mg/dl (>4,9 mmol/l) notwendig. Die Dosis von Simvastatin war 10 mg einmal täglich am Abend für die ersten 8 Wochen, 20 mg für die zweiten 8 Wochen, und danach 40 mg. In einer 24 Wochen dauernden Extension nahmen 144 Patienten teil und erhielten 40 mg Simvastatin oder Placebo.

Simvastatin senkte die Plasmawerte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyzeride, und Apolipoprotein B signifikant. Die Resultate der Extensionsstudie nach 48 Wochen waren mit denjenigen der Basisstudie vergleichbar.

Nach 24 Wochen Behandlung, war der durchschnittlich erreichte LDL-Cholesterinwert 124,9 mg/dl (3,2 mmol/l) (Bereich 64,0–289,0 mg/dl; 1,7 – 7,5 mmol/l) in der mit Simvastatin 40 mg behandelten Gruppe im Vergleich zu 207,8 mg/dl (5,4 mmol/l) (Bereich 128,0–334,0 mg/dl; 3,3 – 8,7 mmol/l) in der Gruppe die Placebo erhielt.

Simvastatin senkte die durchschnittlichen Anfangswerte von Gesamtcholesterin um 26,5% (Placebo: 1,6% Zunahme), von LDL-Cholesterin um 36,8% (Placebo: 1,1% Zunahme), von Triglyzeriden um 7,9% (Placebo: 3,2% Zunahme), von Apolipoprotein B um 32,4% (Placebo: 0,5%), und erhöhte die durchschnittlichen Werte von HDL-Cholesterin um 8,3% (Placebo: 3,6%).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht untersucht. Die Langzeitwirkung einer Behandlung mit Simvastatin in der Kindheit bezüglich einer Reduktion der Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Pharmakokinetik

Absorption

In Analogie zum Modell beim Hund wird Simvastatin gut resorbiert.

Anhand einer i.v. Referenzdosis des Metaboliten L-654.969 (siehe «Metabolismus») wurde die Verfügbarkeit des L-654.969 nach oraler Verabreichung von Simvastatin im Kreislauf geschätzt. Auf Grund des ausgeprägten First-Pass-Effektes fand sich ein Wert von weniger als 5% der verabreichten Dosis.

In Untersuchungen der Dosis-Proportionalität fanden sich für Dosen von 5, 10, 20, 60, 90 und 120 mg keine erheblichen Abweichungen von der Linearität der AUC der Inhibitoren im Kreislauf. In Bezug auf den Nüchternzustand wurde das Plasmaprofil der Inhibitoren nicht beeinflusst, wenn Simvastatin unmittelbar vor einer Mahlzeit verabreicht wurde. Die Pharmakokinetik einzelner und mehrerer Dosen von Simvastatin liess keine Anhäufung des Wirkstoffs durch die Wiederholung der Dosis erkennen. In allen pharmakokinetischen Studien wurde die maximale Plasmakonzentration der Inhibitoren nach 1,3 bis 2,4 Stunden erreicht.

Distribution

Simvastatin wird als erstes von der Leber, dem hauptsächlichen Organ seiner Aktivität, aufgenommen. Äquivalente des Wirkstoffs werden dann durch die Galle ausgeschieden (siehe «Elimination»). Simvastatin und sein Metabolit L-654.969 sind weitgehend an menschliche Plasmaproteine gebunden (95%). Deshalb ist die systemische Verfügbarkeit des Wirkstoffs niedrig.

Metabolismus

Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keine inhibitorische CYP3A4-Aktivität. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst werden. Potente Inhibitoren von CYP3A4 können das Myopathierisiko durch Verminderung der Elimination von Simvastatin erhöhen.

Simvastatin ist ein inaktives Lakton, das in vivo leicht zur entsprechenden Beta-Hydroxysäure, L-654.969, einem wirksamen Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert wird. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase ist der Ausgangspunkt für pharmakokinetische Studien der Beta-Hydroxysäure-Metaboliten (aktive Inhibitoren) und, nach erfolgter basischer Hydrolyse, der aktiven und der latenten Inhibitoren (Gesamt-Inhibitoren). Beide werden nach der Zufuhr von Simvastatin im Plasma bestimmt. Im Plasma finden sich, als hauptsächliche Metaboliten des Simvastatins, das L-654.969 und vier weitere aktive Metaboliten.

Elimination

In einer Verteilungsstudie mit ¹⁴C-markiertem Simvastatin wurden 100 mg (20 µCi) als Kapseln verabreicht (5x20 mg) und anschliessend Blut, Urin und Faeces gesammelt. 13% der Radioaktivität fanden sich im Urin, 60% in den Faeces. Der letztere Wert entspricht sowohl dem gallengängigen Anteil der Substanz als auch dem nicht resorbierten Wirkstoff. Weniger als 0,5% der verabreichten Dosis wurden im Urin in Form der HMG-CoA-Reduktasehemmer gefunden. Im Plasma entsprachen die Inhibitoren 14% (aktive Inhibitoren), beziehungsweise 28% (Gesamt-Inhibitoren) der totalen Radioaktivität. Dies deutet darauf hin, dass die meisten vorhandenen Anteile inaktive oder schwache Inhibitoren waren. Die Halbwertszeit des Beta-Hydroxysäure-Metaboliten beträgt nach intravenöser Injektion 1,9 Stunden.

Simvastatinsäure wird durch den Transporter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten aufgenommen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

In einer Studie bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen der Gesamtinhibitoren nach einer Einzeldosis eines verwandten HMG-CoA-Reduktasehemmers ungefähr zweimal höher als jene bei gesunden Freiwilligen.

Ältere Patienten

Eine pharmakokinetische Studie ergab bei Patienten im Alter von 70–78 Jahren um ca. 45% höhere mittlere Plasmawerte von Simvastatin als bei Patienten im Alter von 18–30.

Kinder und Jugendliche

Für die Anwendung bei Kindern unter 10 Jahren gibt es keine Erfahrungen.

SLCO1B1-Polymorphismus

Träger des c.521T>C Allels des SLCO1B1-Gens haben eine niedrigere OATP1B1-Aktivität. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure, beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels und 221% bei homozygoten Trägern (CC), bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Das C-Allel hat eine Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte Exposition von Simvastatinsäure, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Tierstudien bezüglich Pharmakodynamik, Toxikologie bei Mehrfachdosierungen, Genotoxizität und Karzinogenität wurden für die Patienten keine weiteren Risiken beobachtet, ausser denjenigen, die aufgrund der pharmakologischen Mechanismen erwartet wurden. Bei den verträglichen Maximaldosen in Ratten und Kaninchen führte Simvastatin zu keinen fetalen Missbildungen und hatte keinen Effekt auf die Fruchtbarkeit, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung. Die Empfehlungen unter dem Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit» sind jedoch zu berücksichtigen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, nicht über 30°C, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

68242 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen

Stand der Information

August 2020

Composition

Principes actifs

Simvastatinum.

Excipients

Simvastatine Spirig HC 20/40: antiox.: E320; excipiens pro compresso obducto.

Simvastatine Spirig HC 60: antiox.: E320; color.: E132; excipiens pro compresso obducto.

Simvastatine Spirig HC 80: antiox.: E320; color.: E104, E132; excipiens pro compresso obducto.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés (sécables) à 20 mg, 40 mg, 60 mg et 80 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Diminution des taux trop élevés du cholestérol total et du cholestérol LDL, de l'apolipoprotéine B et des triglycérides chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire, des hyperlipidémies mixtes et chez les patients avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, en accompagnement d'un régime, lorsque ce dernier et d'autres mesures non pharmacologiques (telles que l'activité physique et la réduction du poids) sont insuffisantes.

Simvastatine Spirig HC est également indiqué à titre de médication adjuvante à un régime et à des mesures autres que diététiques (par exemple aphérèse des LDL), pour la réduction des taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL et d'apolipoprotéine B chez les patients souffrant d'hypercholestérolémie familiale homozygote, lorsque les effets de ces mesures sont insuffisants.

Simvastatine Spirig HC est indiqué chez les patients présentant un risque élevé de cardiopathie coronarienne (avec ou sans hyperlipidémie) - comme par exemple les patients diabétiques, les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral, les patients présentant d'autres maladies vasculaires cérébrales ou périphériques - ainsi que chez les patients souffrant d'une cardiopathie coronarienne. Simvastatine Spirig HC permet une réduction de la mortalité totale grâce à une réduction du risque de mortalité cardio-vasculaire, une réduction des complications cardio-vasculaires, une réduction de la nécessité de revascularisations (coronariennes, non coronariennes et périphériques) et une réduction du risque d'hospitalisation pour angine de poitrine. Les causes connues de morbi-mortalité cardio-vasculaire – par exemple hypertension et diabète – doivent être traitées et le tabagisme doit être abandonné.

Simvastatine Spirig HC est indiqué pour augmenter le cholestérol HDL chez les patients présentant un cholestérol total modérément élevé (de 5,5 à 8,0 mmol/l).

Posologie/Mode d’emploi

Le patient doit être soumis à un régime hypocholestérolémiant avant de prendre Simvastatine Spirig HC et devrait poursuivre ce régime pendant le traitement avec Simvastatine Spirig HC. Les adaptations posologiques nécessaires devraient avoir lieu à des intervalles d'au moins 4 semaines et ne devraient pas dépasser la dose de 40 mg par jour lors de l'instauration d'un nouveau traitement. Les comprimés pelliculés sont avalés sans être mâchés, en général au cours du repas du soir. En raison du risque accru de myopathies, y compris de rhabdomyolyse, la dose de 80 mg doit rester réservée aux patients prenant 80 mg de simvastatine de façon chronique sans signes de toxicité musculaire.

À cause de ce risque, les patients chez lesquels une réduction suffisante du taux de LDL-cholestérol n'est pas atteinte avec 40 mg ne doivent pas passer à 80 mg de simvastatine, mais à un traitement pour baisser le taux de LDL-cholestérol alternatif permettant une réduction plus prononcée du taux de LDL-cholestérol. Le risque de myopathie est en principe un effet de classe dépendant de la dose pour toutes les statines (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Posologie usuelle

Patients ayant un risque élevé de cardiopathie coronarienne ou souffrant d'une cardiopathie coronarienne

Chez les patients ayant un risque élevé de cardiopathie coronarienne (avec ou sans hyperlipidémie), y compris les patients atteints d'un diabète sucré, d'une maladie vasculaire cérébrale ou périphérique ou d'une cardiopathie, la dose de Simvastatine Spirig HC se monte à 40 mg par jour, administrée en une seule fois le soir.

Patients atteints d'hyperlipidémie, qui n'appartiennent pas aux groupes à risque décrits plus haut

La dose initiale est de 10 à 20 mg par jour et doit être prise en une seule fois, sans mâcher, au repas du soir. Les patients nécessitant une réduction plus puissante du taux de LDL (de plus de 45%), peuvent commencer par une dose quotidienne de 40 mg en une prise le soir. Les ajustements posologiques doivent être faits comme décrit ci-dessus.

Si le cholestérol total descend au-dessous de 160 mg/dl (4,1 mmol/l) ou si le cholestérol LDL tombe au-dessous de 100 mg/dl (2,6 mmol/l), on procédera à une réduction de la dose. On arrêtera la thérapie par Simvastatine Spirig HC si aucun effet satisfaisant n'apparaît après une durée de traitement de 3 mois.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

La dose recommandée pour les patients souffrant d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de 40 mg de Simvastatine Spirig HC par jour. Simvastatine Spirig HC devrait être utilisé chez ces patients à titre de médication adjuvante, en complément à d'autres traitements hypolipémiants (p.ex. aphérèse des LDL) ou lorsque d'autres traitements ne sont pas disponibles.

Lors de l'administration simultanée de Simvastatine Spirig HC et de lomitapide, la dose de Simvastatine Spirig HC ne devrait pas dépasser 40 mg par jour (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse» et «Interactions»).

Traitement concomitant

Simvastatine Spirig HC est efficace seul ou en association avec des échangeurs d'anions.

Lors de l'administration simultanée de Simvastatine Spirig HC et de fibrates (à l'exception du gemfibrozil – voir «Contre-indications» – ou du fénofibrate), la dose de Simvastatine Spirig HC ne devrait pas dépasser 10 mg par jour.

Lors de l'administration simultanée de Simvastatine Spirig HC en association avec le vérapamil ou le diltiazem, la dose de Simvastatine Spirig HC ne devrait pas dépasser 10 mg par jour.

Lors de l'administration simultanée de Simvastatine Spirig HC en association avec l'amiodarone, l'amlodipine ou la ranolazine, la dose de Simvastatine Spirig HC ne devrait pas dépasser 20 mg par jour (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse» et «Interactions»).

La tolérance et l'efficacité de Simvastatine Spirig HC en association avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'ont pas été étudiées; l'administration concomitante peut cependant entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées de simvastatine. Par conséquent, l'administration concomitante de simvastatine et de médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse» et «Interactions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Étant donné que la simvastatine n'est quasiment pas excrétée par voie rénale, une modification de la posologie n'est pas nécessaire pour les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), des doses quotidiennes supérieures à 10 mg ne devraient être utilisées qu'avec prudence (voir sous «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Des patients âgés de plus de 65 ans ont pris de la simvastatine lors d'études cliniques contrôlées. L'efficacité évaluée en termes de réduction des taux de cholestérol total et de cholestérol LDL n'a pas été différente de celle rencontrée dans la population générale et l'on n'a pas constaté globalement d'augmentation de la fréquence des effets indésirables mis en évidence par les examens cliniques ou de laboratoire. En revanche, lors d'une étude clinique dans laquelle des patients ont été traités avec la simvastatine à la dose de 80 mg par jour, les patients âgés de ≥65 ans ont présenté un risque accru de myopathie en comparaison avec les patients âgés de <65 ans.

Enfants et adolescents

Enfants et adolescents âgés de 10 à 17 ans, lors d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote:

La dose initiale recommandée est de 10 mg une fois par jour, le soir. La fourchette des doses recommandées se situe entre 10 et 40 mg par jour. La dose recommandée maximale est de 40 mg par jour. La dose devrait être adaptée aux valeurs cibles individuelles du traitement (voir sous «Propriétés/Effets»). Les garçons devraient avoir atteint au moins le stade Tanner II. Les jeunes filles devraient avoir eu la ménarche depuis au moins une année (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Enfants de moins de 10 ans:

Vu l'absence d'expériences cliniques, l'emploi de Simvastatine Spirig HC chez les enfants de moins de 10 ans n'est pas recommandé.

Contre-indications

• Hypersensibilité vis-à-vis du principe actif ou de l'un des excipients.
• Affection hépatique active ou élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques.
• Grossesse et allaitement (voir aussi «Grossesse, Allaitement»).
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et médicaments contenant du cobicistat) (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse» et «Interactions»).
• Utilisation concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse» et «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Myopathie/Rhabdomyolyse

Comme d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, la simvastatine peut parfois provoquer une myopathie se traduisant par des myalgies, une faiblesse musculaire ou une sensibilité musculaire, accompagnées d'un taux de créatine kinase fortement augmenté (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure de la norme). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d'une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d'une défaillance rénale aiguë suite à une myoglobinurie et des patients sont décédés dans de rares cas. Le risque de myopathie augmente en cas d'activité inhibitrice plasmatique élevée de la HMG-CoA-réductase (c'est-à-dire en cas de concentrations plasmatiques accrues de simvastatine et de simvastatine acide), qui peut être provoquée en partie par des interactions avec des médicaments qui interfèrent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou les voies de signalisation de transporteurs (voir «Interactions»).

La prescription de statines à des patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse requiert une prudence particulière. Une détermination du taux de créatine kinase devrait être réalisée avant le début du traitement aux statines dans les situations suivantes:

• Insuffisance rénale
• Hypothyroïdie non contrôlée
• Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires
• Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• Dépendance à l'alcool
• Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
• Sexe féminin

Dans ces situations, le risque d'un traitement devrait être considéré dans l'optique du bénéfice escompté et une surveillance clinique est recommandée.

Le traitement ne doit pas être instauré en présence de valeurs initiales de CK significativement élevées (>5 fois la limite supérieure de la norme).

Tous les patients qui commencent un traitement à la simvastatine ou chez lesquels on prévoit une augmentation de la dose de simvastatine doivent être instruits du risque de myopathie et de la nécessité de signaler immédiatement les signes éventuels non expliqués tels que myalgie, faiblesse musculaire ou sensibilité musculaire. Le traitement à la simvastatine doit être stoppé immédiatement si une myopathie est constatée ou suspectée. Ces symptômes et un taux de CK >10x LSN sont évocateurs d'une myopathie. Un arrêt immédiat du traitement entraîne dans la plupart des cas une régression de tous les symptômes musculaires et des taux de CK (voir sous «Effets indésirables»).

On prévoira des contrôles périodiques du taux de CK chez les patients qui doivent commencer un traitement à la simvastatine ou augmenter leur dose de simvastatine mais il n'existe pas de garantie que cela empêchera le développement d'une myopathie. Des contrôles périodiques de la CK sont recommandés chez les patients dont la dose est augmentée à 80 mg. Il n'existe cependant aucune garantie que cela permette d'empêcher la survenue d'une myopathie.

La créatine kinase (CK) ne doit pas être dosée à la suite d'un effort physique ou en présence d'une autre cause possible d'élévation du taux de CK, étant donné que cela compliquerait l'interprétation des résultats obtenus. Si les valeurs initiales de CK sont significativement augmentées (>5 fois la limite supérieure de la norme), le test doit être répété en l'espace de 5 à 7 jours par la suite pour confirmer les résultats.

Le taux de CK doit être mesuré chez les patients présentant des symptômes de myalgie, de faiblesse musculaire ou de crampes musculaires au cours d'un traitement par une statine. Si le taux de CK est significativement augmenté (>5 fois la limite supérieure de la norme), le traitement doit être stoppé.

Si les symptômes musculaires sont sévères et causent des problèmes quotidiens, on considérera un arrêt du traitement même si le taux de CK reste ≤5 fois la limite supérieure de la norme.

Si les symptômes régressent et si les taux de CK se normalisent, on peut envisager une reprise du traitement avec la même statine ou avec une autre statine en utilisant la plus faible dose et en assurant une surveillance étroite du patient.

Une forte proportion des patients ayant développé une rhabdomyolyse sous simvastatine avait des antécédents susceptibles d'aggraver la situation, comme par exemple une insuffisance rénale (généralement due à la présence d'un diabète sucré à long terme). Ce type de patients nécessite une surveillance plus étroite. Le traitement à la simvastatine doit être suspendu temporairement pour quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure planifiée, de même que lors de la survenue d'une pathologie aiguë médicale ou chirurgicale.

Comme pour d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, le risque de myopathie/rhabdomyolyse varie en fonction de la dose. Dans une base de données d'études cliniques incluant 41'413 patients traités par la simvastatine, dont 24'747 (environ 60%) dans le cadre d'études avec un suivi médian d'au moins 4 ans, l'incidence de myopathies a été d'environ 0,03% pour la dose de 20 mg, de 0,08% pour celle de 40 mg et de 0,61% pour celle de 80 mg par jour. Dans ces études, les patients ont été suivis attentivement et certains médicaments susceptibles de causer des interactions ont été exclus.

Dans une étude clinique, des patients avec antécédent d'infarctus du myocarde ont été traités par la simvastatine 80 mg par jour (suivi moyen de 6,7 ans). L'incidence de myopathie était d'environ 1,0% par rapport à 0,02% chez les patients recevant 20 mg par jour. Environ la moitié des cas de myopathie sont survenus au cours de la première année de traitement. Dans les années suivantes, l'incidence annuelle de myopathie était d'environ 0,1%.

Chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, le risque de développer une myopathie est plus élevé qu'avec d'autres traitements à base de statines offrant une efficacité similaire pour baisser le taux de LDL-cholestérol. La dose de 80 mg ne doit être utilisée que chez les patients prenant 80 mg de simvastatine de façon chronique sans signes de toxicité musculaire. Un traitement alternatif à base de statines, présentant un faible potentiel d'interactions médicamenteuses, doit être utilisé chez les patients sous simvastatine 80 mg chez lesquels il devient nécessaire d'utiliser une substance ayant un potentiel d'interactions (voir sous «Posologie/Mode d'emploi, Traitement concomitant» et «Contre-indications»).

Dans une étude clinique avec traitement de patients à risque cardio-vasculaire élevé par 40 mg de simvastatine par jour (durée moyenne de suivi: 3,9 ans), l'incidence de myopathie était d'environ 0,05% chez les patients d'origine non chinoise (n=7'367), par rapport à 0,24% chez les patients d'origine chinoise (n=5'468). Les Chinois étant la seule population asiatique incluse dans cette étude clinique, la simvastatine doit être prescrite avec prudence et à la plus faible dose nécessaire chez les patients asiatiques.

Myopathie nécrosante immuno-médiée (IMNM)

De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont un déficit musculaire proximal persistant et des taux sériques élevés de créatine-kinase qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statines.

Fonction réduite des protéines de transport

En cas de fonction réduite de la protéine de transport hépatique OATP, l'exposition systémique à la simvastatine acide ainsi que le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peuvent être augmentés. Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple avec la ciclosporine) ou chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T>C.

Les patients porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose de simvastatine (80 mg) est d'environ 1% en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% sur un an, contre un risque de 1,5% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir «Pharmacocinétique»). S'il est connu, le génotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être pris en considération lors de l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois le génotype établi, n'exclut pas la survenue d'une myopathie.

Interactions médicamenteuses

Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque la simvastatine est utilisée en même temps que les médicaments suivants:

Médicaments contre-indiqués

Inhibiteurs puissants du CYP3A4: L'utilisation concomitante de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée. Si le traitement à court terme avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est inévitable, le traitement à la simvastatine doit être suspendu pendant la durée de ces traitements (voir sous «Contre-indications», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).

Gemfibrozil, ciclosporine ou danazol: L'utilisation concomitante de la simvastatine et de ces médicaments est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).

Autres médicaments:

Acide fusidique: les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statine), y compris simvastatine, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines (voir «Interactions»). Le traitement par Simvastatine Spirig HC doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation concomitante de simvastatine et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Autres fibrates: chez les patients recevant des fibrates (à l'exception du gemfibrozil – voir sous «Contre-indications» – et du fénofibrate), la dose quotidienne de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, étant donné que le fénofibrate peut provoquer à lui seul une myopathie. L'emploi de fibrates en même temps que la simvastatine provoque généralement de faibles diminutions supplémentaires du taux de cholestérol LDL; il permet cependant d'obtenir des réductions supplémentaires des triglycérides et de plus fortes augmentations du cholestérol HDL. L'association de fibrates ou de niacine et de simvastatine a été employée sous surveillance étroite dans le cadre d'études cliniques de petite envergure et de courte durée, sans que des myopathies aient été observées (voir sous «Interactions»).

Amiodarone (voir sous «Interactions»): dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec de l'amiodarone. Chez les patients prenant en même temps de l'amiodarone, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.

Bloqueurs des canaux calciques

Vérapamil ou diltiazem: dans une étude clinique, un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec le diltiazem. Chez les patients traités en même temps au vérapamil ou au diltiazem, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour (voir sous «Interactions, Autres interactions»).

Amlodipine: dans une étude clinique, les patients traités en même temps à l'amlodipine et à la simvastatine 80 mg avaient un risque légèrement accru de myopathie (voir sous «Interactions, Autres interactions»). Chez les patients prenant en même temps de l'amlodipine, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.

Lomitapide: chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote prenant en même temps du lomitapide, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 40 mg par jour (voir «Interactions, Autres interactions»).

Inhibiteurs modérés du CYP3A4: Les patients recevant simultanément de la simvastatine et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose de simvastatine est élevée. Un ajustement de la dose de simvastatine pourrait être nécessaire si la simvastatine est utilisée en association avec un inhibiteur modéré du CYP3A4.

Inhibiteurs de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein): l'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. l'elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L'association d'elbasvir et de grazoprévir à la simvastatine n'a pas été étudiée; par conséquent, l'administration simultanée de simvastatine et d'elbasvir ou de grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Interactions, Autres interactions»).

Niacine (≥1 g par jour) (voir sous «Interactions, Autres interactions»): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une administration concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides. Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d'ézétimibe. L'ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardio-vasculaires. Le bénéfice d'une administration concomitante de simvastatine et de niacine doit donc être soupesé soigneusement face au risque d'une telle association médicamenteuse. De plus, l'incidence de myopathie dans cette étude était d'environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée. Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n'est pas recommandée chez les patients asiatiques. (Voir sous «Interactions, Autres interactions»).

Daptomycine: des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été observés lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine. La prudence est de mise lors de la prescription d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec de la daptomycine, car chacun de ces deux médicaments administrés seul peuvent provoquer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse. Il est généralement recommandé d'arrêter temporairement Simvastatine Spirig HC chez les patients traités par la daptomycine (voir «Interactions, Autres interactions»).

Ticagrelor: la prise concomitante de simvastatine de plus de 40 mg par jour avec le ticagrelor n'est pas recommandée.

Jus de pamplemousse

Vu les interactions possibles (inhibition du CYP3A4), les patients doivent être instruits de ne pas boire de jus de pamplemousse (voir «Interactions, Autres interactions»).

Effets sur le foie

Au cours d'études cliniques, des élévations persistantes marquées (à plus de 3 fois la valeur limite supérieure de la norme, LSN) des transaminases sériques sont apparues chez quelques patients adultes, à qui l'on avait administré de la simvastatine. Après interruption ou arrêt du médicament chez ces patients, les valeurs des transaminases sont, en général, lentement retombées aux niveaux d'avant le traitement. Ces élévations n'étaient pas accompagnées de jaunisse ou d'autres signes et symptômes cliniques. Aucune hypersensibilité ne s'est manifestée. Certains de ces patients présentaient des tests de la fonction hépatique augmentés avant le traitement à la simvastatine et/ou consommaient des quantités considérables d'alcool.

Au cours de l'étude «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (voir sous «Propriétés/Effets»), les valeurs des élévations persistantes du taux d'une transaminase (ALAT >3x la LSN) dans le groupe simvastatine et dans le groupe placebo ont été comparables (14 [0,7%] vs 12 [0,6%]). Toutefois, la fréquence d'une augmentation unique de l'ALAT jusqu'au triple de la valeur supérieure de la norme a été plus élevée de manière statistiquement significative dans le groupe simvastatine au cours de la première année (20 vs 8, p=0,023). L'augmentation des transaminases (ALAT, ASAT) a provoqué un arrêt du traitement chez 8 patients du groupe simvastatine (n=2'221) et chez 5 patients du groupe placebo (n=2'223).

Au cours de deux autres études cliniques contrôlées incluant 1'105 patients, la fréquence d'élévations persistantes des transaminases hépatiques imputables au médicament était de 0,7% pour la dose de 40 mg et de 1,8% pour la dose de 80 mg au cours de 6 mois de traitement.

Lors de la «Heart Protection Study (HPS)», au cours de laquelle 20'536 patients ont été attribués par randomisation soit à un groupe traité à la simvastatine de 40 mg par jour, soit à un groupe recevant le placebo, la fréquence des élévations des transaminases (à des valeurs >3x la LSN) était de 0,21% (n=21) chez les patients traités à la simvastatine et de 0,09% (n=9) chez les patients sous placebo.

Les taux élevés de transaminases sériques imposent une surveillance particulière: Il est recommandé de procéder à des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et par la suite, en présence d'une indication clinique. Lorsque la dose est portée à 80 mg, il faut effectuer un test supplémentaire avant l'augmentation de la dose, 3 mois après le passage à 80 mg et par la suite à des intervalles réguliers (p.ex. tous les six mois) pendant la première année du traitement. Chez les patients qui développent des taux augmentés de transaminases, les analyses devraient être répétées immédiatement, puis à intervalles rapprochés par la suite. Si les taux des transaminases continuent à s'élever, particulièrement s'ils dépassent trois fois la valeur limite supérieure de la norme de manière persistante, le médicament devra être arrêté. Il faut tenir compte du fait que l'ALAT peut provenir du muscle et que des taux d'ALAT et de CK accrus simultanément peuvent indiquer une myopathie (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas une défaillance hépatique mortelle ou non mortelle chez des patients traités aux statines, y compris la simvastatine. Le traitement par Simvastatine Spirig HC doit immédiatement être suspendu lors d'une survenue de lésions hépatiques sévères avec symptômes cliniques et/ou hyperbilirubinémie ou ictère. Le traitement par Simvastatine Spirig HC ne doit pas être repris si aucune autre cause de la maladie ne peut être identifiée.

Le médicament est à utiliser avec précaution chez des patients qui consomment des quantités substantielles d'alcool et/ou dont les antécédents font état d'affections hépatiques. Des affections hépatiques actives ou des élévations inexpliquées des transaminases sont des contre-indications à l'utilisation de la simvastatine (voir sous «Contre-indications»).

Comme pour d'autres agents hypolipémiants, des élévations modérées (moins de trois fois la valeur limite supérieure de la norme, LSN) des transaminases sériques ont été rapportées suite à un traitement avec la simvastatine. Ces modifications apparues rapidement après le début du traitement à la simvastatine étaient souvent transitoires, n'étaient accompagnées d'aucun symptôme et l'interruption du traitement ne fut pas nécessaire.

Maladie pulmonaire interstitielle

Des cas inhabituels de maladies pulmonaires interstitielles ont été rapportés sous certaines statines, en particulier dans le cadre de traitements au long cours (voir sous «Effets indésirables»). Les symptômes peuvent englober une dyspnée, une toux sèche et une détérioration de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si une maladie pulmonaire interstitielle est suspectée chez un patient, le traitement aux statines doit être interrompu.

Ophtalmologie

Avec le temps, en l'absence de tout traitement médicamenteux, il faut s'attendre à une augmentation de la prévalence des opacités du cristallin en relation avec le vieillissement. Les données actuelles, provenant d'études cliniques de longue durée contrôlées, ne fournissent aucun indice d'un effet défavorable de la simvastatine sur le cristallin humain.

Hypertriglycéridémie

Simvastatine Spirig HC n'abaisse que modérément les triglycérides et il n'est pas indiqué lorsqu'une hypertriglycéridémie constitue l'anomalie majeure (hyperlipidémies de types I, IV et V).

Emploi chez les enfants et les adolescents

La sécurité et l'efficacité de la simvastatine chez les patients âgés de 10 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été examinées au cours d'une étude clinique contrôlée chez des garçons ayant atteint au moins le stade Tanner II et chez des filles qui avaient eu la ménarche depuis au moins une année. Les patients traités à la simvastatine avaient généralement des effets secondaires similaires à ceux observés sous placebo. Des doses supérieures à 40 mg n'ont pas été examinées au sein de cette population. Au cours de cette étude contrôlée limitée, aucun effet détectable sur la croissance et la maturation sexuelle de jeunes filles et garçons n'a été noté, ni aucun effet sur la durée des cycles menstruels des filles (voir sous «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets»). Les jeunes filles devraient recevoir des conseils quant aux méthodes contraceptives adéquates durant leur traitement à la simvastatine (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Grossesse, Allaitement»). L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées pour une durée de plus de 48 semaines chez les patients de moins de 18 ans. Les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel et sexuel ne sont pas connus à ce jour. La simvastatine n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 10 ans, les enfants prépubères et les filles avant la ménarche.

Diabète

Certains indices suggèrent que les statines provoquent une augmentation de la glycémie (effet de classe). Chez certains patients présentant un risque accru de développer un diabète, cet effet peut conduire à un degré d'hyperglycémie exigeant un traitement antidiabétique approprié. Ce phénomène n'est toutefois pas une raison d'arrêter le traitement aux statines, étant donné que la réduction du risque vasculaire obtenue sous statines l'emporte sur le risque de diabète. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accrus de triglycérides, hypertension) doivent être surveillés aussi bien cliniquement que biochimiquement (voir «Effets indésirables»).

Interactions

Plusieurs mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Les médicaments ou les produits à base de plantes qui inhibent certaines enzymes (par ex. le CYP3A4) et/ou des voies de signalisation de transporteurs (par ex. OATP1B) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de simvastatine et de simvastatine acide, et entraîner de ce fait une élévation du risque de myopathie/rhabdomyolyse.

Veuillez tenir compte des informations professionnelles de tous les médicaments associés, afin d'obtenir davantage d'informations sur leurs interactions potentielles avec la simvastatine et/ou sur d'éventuelles modifications des enzymes ou des transporteurs, ainsi que sur d'éventuels ajustements de la dose et du régime.

Médicaments contre-indiqués

L'administration concomitante des médicaments suivants est contre-indiquée:

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'exerce pas d'effet inhibiteur sur le CYP3A4. C'est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n'est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent provoquer une hausse du risque de myopathie et de rhabdomyolyse par une diminution de l'élimination de la simvastatine. L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse» et «Pharmacocinétique»).

Les études sur les interactions n'ont été réalisées qu'auprès d'adultes.

Gemfibrozil, ciclosporine ou danazol: voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse» et «Pharmacocinétique».

Interactions pharmacocinétiques

Le tableau ci-dessous donne un aperçu des recommandations concernant la prescription des médicaments présentant un risque d'interaction (pour plus de détails dans le texte, voir sous «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse

Autres interactions

Autres fibrates

Le risque de myopathie est accru avec le gemfibrozil (voir sous «Contre-indications») et avec d'autres fibrates. Ces médicaments hypolipémiants sont associés à un risque de myopathie également lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie. Dans le cas d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, il n'y a pas d'indices suggérant que le risque de myopathie soit supérieur à la somme des risques des deux monosubstances (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Préparations systémiques à base d'acide fusidique

Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été rapportés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines, y compris Simvastatine Spirig HC (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Le traitement par Simvastatine Spirig HC doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Le traitement par Simvastatine Spirig HC peut être repris sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.

Amiodarone

Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque l'amiodarone est administrée en même temps que la simvastatine (voir sous «Mises en garde et précautions»). Dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients traités avec 80 mg de simvastatine en association avec l'amiodarone. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 20 mg par jour lors d'une association avec l'amiodarone.

Bloqueurs des canaux calciques

Vérapamil: Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de vérapamil et de doses de simvastatine de 40 ou de 80 mg (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Dans une étude pharmacocinétique, une administration en association avec le vérapamil a conduit à une multiplication par 2,3 de l'exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 10 mg par jour lors d'une association avec le vérapamil.

Diltiazem: Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de diltiazem et de simvastatine dosée à 80 mg (voir sous «Mises en garde et précautions»). Dans une étude pharmacocinétique, une administration en association avec du diltiazem a conduit à une multiplication par 2,7 de l'exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 10 mg par jour lors d'une association avec le diltiazem.

Amlodipine: Les patients traités en même temps à l'amlodipine et à la simvastatine 80 mg présentent un risque accru de myopathie. Avec des doses de simvastatine de 40 mg, le risque de myopathie n'était pas accru lors d'une administration concomitante d'amlodipine. Dans une étude pharmacocinétique, l'association avec l'amlodipine a provoqué une multiplication par 1,6 environ de l'exposition à la simvastatine acide. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 20 mg par jour lors d'une association avec l'amlodipine.

Lomitapide

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation de simvastatine en association avec le lomitapide (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Inhibiteurs modérés du CYP3A4

Les patients recevant simultanément de la simvastatine et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose de simvastatine est élevée (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1

La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 (par exemple la ciclosporine) pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide et à un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Inhibiteurs de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)

La simvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L'administration concomitante de simvastatine avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Niacine (acide nicotinique)

L'association de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à des doses modifiant les lipides (≥1 g par jour) a été mise en rapport avec de rares cas de myopathie/rhabdomyolyse. Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante d'une dose unique de 2 g d'acide nicotinique en formule à libération prolongée et de 20 mg de simvastatine a entraîné une augmentation modérée de l'AUC de la simvastatine et de la simvastatine acide ainsi qu'une augmentation de la C_max plasmatique de la simvastatine acide. (Voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Colchicine

Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients atteints d'insuffisance rénale et traités simultanément à la colchicine et à la simvastatine. Une surveillance étroite de ces patients est recommandée lorsqu'ils reçoivent un tel traitement associé.

Daptomycine

Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être augmenté par l'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La consommation de grandes quantités de jus de pamplemousse (>1 litre par jour) pendant un traitement à la simvastatine a multiplié l'exposition à la simvastatine acide par 7. La consommation de 240 ml de jus de pamplemousse le matin en association avec une prise de simvastatine le soir a également entraîné une multiplication par 1,9. La consommation de jus de pamplemousse doit donc être évitée pendant le traitement à la simvastatine.

Anticoagulants oraux

Dans deux études cliniques dont la première a été réalisée avec des volontaires sains et l'autre avec des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20 à 40 mg par jour a modérément augmenté l'effet anticoagulant des dérivés coumariniques. Le temps de prothrombine (indiqué sous forme d'INR, International Normalized Ratio) a été allongé à 1,8 au lieu de 1,7 chez les sujets sains et à 3,4 au lieu de 2,6 chez les patients. De très rares cas d'augmentation de l'INR ont été rapportés. Chez les patients sous dérivés coumariniques, le temps de prothrombine doit donc être déterminé avant l'instauration d'un traitement à la simvastatine et fréquemment par la suite pour détecter toute modification significative du temps de prothrombine. Après stabilisation des valeurs du temps de prothrombine, les contrôles du temps de prothrombine chez les patients sous dérivés coumariniques peuvent être à nouveau pratiqués aux intervalles habituels dans le cadre du traitement anticoagulant. On procédera de la même façon si la dose de simvastatine est modifiée ou si le traitement à la simvastatine est arrêté. Le traitement à la simvastatine n'a pas été mis en rapport avec des hémorragies ou des allongements du temps de prothrombine chez les patients non soumis à un traitement anticoagulant.

Digoxine

L'administration concomitante de simvastatine et de digoxine chez des volontaires sains a entraîné une légère augmentation de la concentration de digoxine (moins de 0,3 ng/ml au dosage radio-immunologique) tandis qu'aucun effet de ce type n'a été mesuré sous placebo et digoxine.

Autres traitements concomitants

Au cours des études cliniques, la simvastatine a été utilisée en même temps que des inhibiteurs de l'ECA, des bêtabloquants, des diurétiques, des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), sans signes d'interactions défavorables, cliniquement significatives.

Propranolol

Chez des volontaires sains, on n'a pas observé d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative lors de l'administration concomitante de doses uniques de simvastatine et propranolol.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Simvastatine Spirig HC est contre-indiqué au cours de la grossesse.

La sécurité chez les femmes enceintes n'a pas été étudiée. Il existe de rares rapports mentionnant des malformations congénitales chez les nouveau-nés dont la mère avait consommé des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase au cours de la grossesse. Lors de l'examen d'environ 200 grossesses au cours desquelles les femmes ont pris, durant le premier trimestre, simvastatine ou un autre inhibiteur de la HMG-CoA-réductase, l'incidence des malformations congénitales était toutefois comparable à celle chez les femmes non traitées.

Simvastatine Spirig HC ne devrait pas être utilisé chez des femmes enceintes, qui souhaitent le devenir ou qui suspectent une grossesse. Le traitement par Simvastatine Spirig HC devrait être interrompu durant la grossesse ou jusqu'à ce que l'éventualité d'une grossesse ait été exclue avec certitude (voir sous «Contre-indications»).

Allaitement

On ignore si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Au vu du risque possible pour le nourrisson, les mères traitées par Simvastatine Spirig HC ne devraient pas allaiter (voir sous «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l'aptitude à conduire et à utiliser des outils et des machines peuvent être altérées.

Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables ci-après, observés au cours des études cliniques et/ou après la mise sur le marché, ont été classifiées sur la base de leurs taux d'incidence au cours de vastes études cliniques à long terme contrôlées par placebo, notamment l'étude HPS (Heart Protection Study), qui incluait 20'536 patients, et l'étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), qui incluait 4'444 patients. Au cours de l'étude HPS, seuls les effets indésirables sévères ont été enregistrés, ainsi que la myalgie, les hausses des transaminases sériques et de la créatine kinase. Au cours de l'étude 4S, tous les effets indésirables mentionnés ci-après ont été enregistrés. Lorsque les taux d'incidence pour la simvastatine au cours de ces études étaient plus faibles ou similaires à ceux relevés sous placebo et que les rapports spontanés présentaient un lien causal similaire, ces effets indésirables étaient considérés comme «rares».

Dans le cadre de l'étude HPS, au cours de laquelle 20'536 patients ont été traités avec simvastatine 40 mg par jour (n=10'269) ou un placebo (n=10'267), les profils de sécurité pendant la durée moyenne de l'étude de 5 ans étaient comparables entre les patients traités avec simvastatine et les patients sous placebo. Les taux d'interruption suite à des effets indésirables étaient comparables dans les deux groupes de traitement (4,8% chez les patients traités par simvastatine 40 mg et 5,1% chez les patients sous placebo). La fréquence des myopathies était inférieure à 0,1% chez les patients traités par simvastatine 40 mg. Les élévations des transaminases (plus du triple de la limite supérieure de la norme, confirmées par une répétition du test) sont apparues avec une fréquence de 0,21% (n=21) chez les patients traités par simvastatine et de 0,09% (n=9) chez les patients sous placebo.

Les fréquences des effets indésirables ont été classifiées de la façon suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (incidence non évaluable à partir des données disponibles).

Investigations

Rares: élévations des transaminases sériques (alanine-amino-transférase, aspartate-amino-transférase, γ-glutamyl-transpeptidase (voir sous «Mises en garde et Précautions, Effets sur le foie»), élévation de la phosphatase alcaline, élévation du taux sérique de créatine kinase (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Diabète: la fréquence de diabète dépend de la présence ou non de facteurs de risque préexistants (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accrus de triglycérides, antécédent d'hypertension) (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: anémie.

Affections du système immunitaire

On a observé dans de rares cas un syndrome manifestement dû à une hypersensibilité, incluant les symptômes suivants: anaphylaxie, angio-œdème, syndrome pseudo-lupus, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, angéite, thrombocytopénie, éosinophilie, VS accrue, arthrite, douleurs articulaires, urticaire, photosensibilité, fièvre, rougeur du visage, dyspnée et malaise.

Affections du système nerveux

Rares: céphalées, paresthésies, vertiges, neuropathie périphérique.

Très rares: atteinte de la mémoire.

Affections gastro-intestinales

Rares: constipation, douleurs abdominales, ballonnements, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rares: éruptions cutanées, prurit, alopécie.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Rares: myopathie: dans une étude clinique, une myopathie a été observée fréquemment chez les patients recevant 80 mg de simvastatine par jour (1,0%) en comparaison avec les patients recevant 20 mg de simvastatine par jour (0,02%). Rhabdomyolyse (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»), myalgie, crampes musculaires.

La rhabdomyolyse est un effet indésirable pouvant engager le pronostic vital.

Cas isolés de troubles du tendon d'Achille, rarement avec rupture du tendon d'Achille.

Inconnu: myopathie nécrosante immuno-médiée (voir «Mises en garde et précautions»)**.

Troubles généraux

Rares: asthénie.

Affections hépatobiliaires

Rares: hépatite/ictère.

Très rares: défaillance hépatique létale et non létale.

Affections psychiatriques

Très rares: insomnies.

Fréquence inconnue: dépressions.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence inconnue: dysfonction érectile.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence inconnue: maladie pulmonaire interstitielle.

Effets indésirables des statines

**De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) ont été rapportés sous statines. L'IMNM est caractérisée par une faiblesse musculaire proximale et des taux sériques accrus de créatine kinase, persistants malgré l'arrêt d'administration de la statine. Des examens de la musculature révèlent une myopathie nécrosante sans inflammation significative. Les médicaments immunosuppresseurs permettent une amélioration (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas des altérations cognitives (par exemple perte de mémoire, oubli de mémoire, amnésie, atteinte de la mémoire, confusion) dans le cadre de traitements aux statines. De telles altérations cognitives ont été rapportées en rapport avec toutes les statines. Les rapports décrivent généralement des symptômes sans grande sévérité qui sont réversibles après l'arrêt de prise de la statine, avec des délais variables jusqu'à la survenue des symptômes (entre 1 jour et plusieurs années) et jusqu'à leur disparition (temps médian de 3 semaines).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines:

• Troubles du sommeil, dont cauchemars
• Dysfonction sexuelle

Enfants et adolescents entre 10 et 17 ans

Dans une étude de 48 semaines auprès d'enfants et d'adolescents de 10 à 17 ans (garçons: au moins au stade Tanner II, filles: au moins 1 an après la ménarche) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n=175), le profil de sécurité et de tolérance a été généralement similaire entre le groupe sous simvastatine et le groupe sous placebo. Les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel et sexuel ne sont pas connus. Au bout d'une durée de traitement d'un an, les données disponibles sont encore insuffisantes.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne connaît que peu de cas de surdosages. La dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients se sont remis sans conséquences. Il n'existe pas de données spécifiques concernant le traitement d'un surdosage de simvastatine.

En cas de surdosage, un traitement des symptômes et une surveillance de la fonction hépatique sont recommandés.

Propriétés/Effets

Code ATC

C10AA01

Mécanisme d'action / Pharmacodynamique

Les comprimés pelliculés de Simvastatine Spirig HC contiennent le principe actif simvastatine, un agent hypolipémiant dérivé par synthèse d'un produit de fermentation d'Aspergillus terreus. Après administration par voie orale, la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée en β-hydroxyacide correspondant. Celui-ci est le métabolite principal et un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme catalysant une étape précoce de la biosynthèse du cholestérol (la transformation de HMG-CoA en mévalonate). Des études cliniques ont montré que la simvastatine prise par voie orale a réduit – à toutes les doses testées – les concentrations plasmatiques du cholestérol total, du cholestérol LDL (low density lipoprotein), des triglycérides et du cholestérol VLDL (very low density lipoprotein) et a modérément augmenté le cholestérol HDL (high density lipoprotein) aussi bien dans les formes hétérozygotes familiales que dans les formes non familiales de l'hypercholestérolémie. Cela a également été le cas pour les formes mixtes de l'hyperlipidémie, dans lesquelles des valeurs élevées de cholestérol étaient au premier plan et dans lesquelles un régime seul n'était pas suffisamment efficace. Après 2 semaines, un effet net a été observé; le pic d'action a été atteint après 4 à 6 semaines. L'effet s'est maintenu lors de la poursuite du traitement. Lorsque le traitement par simvastatine est stoppé, les concentrations de cholestérol et de lipides reviennent à des valeurs semblables à celles enregistrées avant le traitement.

La forme active de la simvastatine est un inhibiteur spécifique de la HMG-CoA réductase, enzyme catalysant la conversion du HMG-CoA en mévalonate. Étant donné que la conversion de HMG-CoA en mévalonate est une des premières étapes du processus de biosynthèse du cholestérol, un traitement avec la simvastatine ne risque pas de provoquer d'accumulation de stéroïdes potentiellement toxiques. De plus, le HMG-CoA est rapidement reconverti en acétyl-CoA, qui intervient dans de nombreux processus biosynthétiques de l'organisme.

La simvastatine ne provoque pas d'augmentation de la lithogénicité de la bile, raison pour laquelle une augmentation des lithiases vésiculaires n'est pas à craindre.

Les résultats issus d'essais sur les animaux, au cours desquels la simvastatine a été administrée par voie orale, ont démontré une haute sélectivité de la substance pour le foie, où des concentrations bien supérieures à celles décelées dans d'autres organes ont été retrouvées. La simvastatine est soumise à un important effet de premier passage dans le foie, son principal site d'action, et elle est ensuite excrétée par la bile. On a pu établir que la quantité efficace sur le plan systémique de la forme active de la simvastatine était inférieure à 5% de la dose orale. De ceux-ci, 95% sont liés aux protéines plasmatiques.

Efficacité clinique

Au cours d'une étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]), 4'444 patients (82% d'hommes) ayant une anamnèse d'infarctus du myocarde (79%) ou d'angor et d'hypercholestérolémie (5,5–8,0 mmol/l) ont été traités durant une période moyenne de 5,4 ans, par un régime et soit 20 à 40 mg/jour de simvastatine (n=2'221), soit un placebo (n=2'223). Durant l'étude, le traitement avec simvastatine a conduit à une diminution moyenne du cholestérol total, du cholestérol LDL et des triglycérides de respectivement 25%, 35% et 10% et provoqué une augmentation moyenne du cholestérol HDL de 8%. La simvastatine a diminué le risque de mortalité, qui a passé de 11,5% (placebo) à 8,2% (p=0,0003). Le risque de décès d'origine coronarienne a été réduit de 8,5% (placebo) à 5% (p=0,00001). La simvastatine a aussi limité le risque de survenue d'événements coronariens majeurs (décès d'origine coronarienne et infarctus du myocarde silencieux, non mortel vérifié en milieu hospitalier) de 28% (placebo) à 19% (p <0,00001). En outre, la simvastatine a réduit la probabilité de devoir subir une intervention de revascularisation coronarienne (pontage coronarien ou angioplastie transluminale percutanée), qui a passé de 17,2% (placebo) à 11,3% (p <0,00001).

En outre, la simvastatine a diminué de manière significative le risque d'événements cérébro-vasculaires létaux et non létaux (apoplexie, attaques ischémiques transitoires) de 28% (p=0,033; simvastatine 75 patients, placebo 102 patients).

En ce qui concerne la mortalité liée à des facteurs autres que cardio-vasculaires, on n'a pas constaté de différence statistiquement significative entre les 2 groupes de traitement. La simvastatine a abaissé dans la même mesure le risque d'accidents coronariens majeurs, quelles que soient les concentrations de cholestérol total et de cholestérol LDL initiales. Le risque létal chez les patients de plus de 60 ans a été réduit de 27% et chez ceux de moins de 60 ans de 37% (p <0,01 dans les deux tranches d'âge). Du fait que seules 53 femmes se trouvaient parmi les patients décédés, l'effet de la simvastatine sur la mortalité n'a pas pu être apprécié dans une mesure suffisante chez les femmes. Cependant, la simvastatine a restreint le risque de survenue d'événements coronariens graves d'une valeur de 34% (p=0,012; 60 femmes vs. 91 femmes avec une ou plusieurs complications). Chez les patients présentant un diabète sucré, le risque d'événements coronaires graves a été réduit de 55% (p=0,002).

Dans le cadre de la «Heart Protection Study (HPS)», les effets du traitement à la simvastatine ont été évalués chez 20'536 patients – avec ou sans hyperlipidémie – exposés à un risque élevé de souffrir d'une cardiopathie coronarienne en raison de diabète, d'antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'autres maladies cérébrovasculaires, de maladie vasculaire périphérique ou de cardiopathie coronarienne préexistante. Au cours de cette étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée par placebo, 10'269 patients ont été traités à la simvastatine 40 mg par jour et 10'267 patients ont reçu le placebo pendant une durée moyenne d'étude de 5 ans. 6'793 patients (33%) présentaient des taux initiaux de cholestérol LDL inférieurs à 116 mg/dl, 5'063 patients (25%) présentaient des valeurs initiales situées entre 116 mg/dl et 135 mg/dl et 8'680 patients (42%) présentaient des valeurs initiales supérieures à 135 mg/dl.

Le traitement à la simvastatine 40 mg par jour a entraîné une réduction de 13% (p=0,0003) du risque de mortalité totale par rapport au placebo, obtenue grâce à une réduction de 18% des décès dus à une cardiopathie coronarienne (p=0,0005); la réduction des décès sans cause coronarienne n'était pas statistiquement significative. La simvastatine a entraîné également une réduction de 27% (p <0,0001) du risque d'événements coronariens majeurs (critère d'évaluation associant les infarctus du myocarde non mortels ou les décès dus à la maladie coronarienne). La simvastatine a diminué de 30% (p <0,0001) les cas nécessitant une revascularisation coronarienne (y compris un pontage coronarien ou une angioplastie transluminale coronaire par voie transcutanée [PTCA]). La simvastatine a diminué de 30% (p <0,0001) le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique. En outre, la simvastatine a diminué de 17% (p <0,00001) le risque d'hospitalisation en raison d'une angine de poitrine. Les risques d'événements coronaires majeurs et d'événements vasculaires majeurs (critère d'évaluation associant les événements coronaires majeurs, les accidents vasculaires cérébraux et les interventions de revascularisation) ont diminué de près de 25% chez les patients avec ou sans cardiopathie coronarienne, y compris les diabétiques et les patients atteints d'une maladie vasculaire périphérique. En outre, la simvastatine a diminué, chez les patients diabétiques, le risque d'intervention sur les artères pour des causes non associées aux coronaires. Les réductions des risques concernant le premier événement vasculaire majeur obtenues grâce à la simvastatine étaient toutes clairement indépendantes de l'âge et du sexe des patients, des valeurs initiales de LDL-C, HDL-C, des triglycérides, des apolipoprotéines A-1 ou B, de l'hypertension artérielle, des valeurs de la créatinine, du traitement de base avec des médicaments agissant sur le système cardiovasculaire (c'est-à-dire l'aspirine, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l'ECA ou les antagonistes du calcium), d'un éventuel tabagisme, de la consommation d'alcool ou d'une obésité. Au total, 32% des patients du groupe placebo avaient pris une statine en l'espace de 5 ans (en dehors du protocole), de sorte que les réductions observées des risques correspondent en fait à une sous-évaluation de l'effet réel de la simvastatine.

Au cours de l'étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]), 404 patients présentant une cardiopathie coronarienne démontrée par angiographie et une hypercholestérolémie (5,5–8,0 mmol/l) ont été traités durant 4 ans soit par un régime associé à simvastatine (20 mg/jour; n=204; 89% hommes) soit par un placebo. Des angiographies coronariennes ont été réalisées au début puis après 2 et 4 ans. La simvastatine a ralenti la progression des lésions de manière significative, selon le critère de la variation (déterminée par angiographie) moyenne du diamètre minimal (p=0,005) et moyen (p=0,026) de la lumière vasculaire pour chaque patient (les deux critères co-primaires servant d'indication de modifications respectivement focales ou diffuses); ceci est aussi vrai pour le pourcentage de rétrécissement du diamètre vasculaire (p=0,003). Sous simvastatine, le nombre de patients ayant présenté de nouvelles lésions (simvastatine 13%, placebo 24%, p=0,009) et de nouvelles obstructions complètes (5% vs. 11%, p=0,04) a été aussi significativement inférieur.

L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a comparé chez 12'064 patients avec antécédent d'infarctus du myocarde les effets de la simvastatine 80 mg et de la simvastatine 20 mg (suivi médian de 6,7 ans) sur les complications vasculaires majeures (MVE, major vascular events), c'est-à-dire les cardiopathies coronariennes à issue fatale, les infarctus non mortels du myocarde, les interventions de revascularisation coronarienne, les accidents vasculaires cérébraux mortels ou non et les interventions de revascularisation périphérique. Aucune différence significative n'a été constatée entre les deux groupes en ce qui concerne ces complications: simvastatine 20 mg (n=1'553; 25,7%) vs simvastatine 80 mg (n=1'477; 24,5%); RR 0,94, IC à 95%: 0,88 à 1,01. La différence absolue des taux de LDL-cholestérol entre les deux groupes a été de 0,35 ± 0,01 mmol/l au cours de l'étude. Le profil de sécurité a également été similaire dans les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidence des myopathies. Celle-ci était d'environ 1,0% chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, par rapport à 0,02% chez les patients traités avec 20 mg de simvastatine. Environ la moitié de ces cas de myopathie se sont produits au cours de la première année du traitement. La fréquence de la myopathie dans les années suivantes était d'environ 0,1%.

Les résultats des études destinées à déterminer l'effet en fonction de la dose chez des patients souffrant d'hypercholestérolémie primaire sont présentés ci-après.

Chez un tiers des patients, une réduction du cholestérol LDL de 53% et plus a été obtenue avec une dose de 80 mg, pour 46% avec la dose de 40 mg. La réduction du cholestérol était pour l'essentiel indépendante de la valeur initiale. En revanche, la réduction des triglycérides était dépendante de la valeur initiale des triglycérides. Parmi les 664 patients recevant des doses de 80 mg, 475 patients présentant des valeurs des triglycérides plasmatiques inférieures ou égales à 2,25 mmol/l ont subi une réduction moyenne des triglycérides de 21%, alors que chez 189 patients avec une hypertriglycéridémie (>2,25 mmol/l), la diminution moyenne des triglycérides était de 36%. Au cours de ces études, les patients présentant des taux de triglycérides supérieurs à 4,0 mmol/l ont été exclus.

Au cours d'une étude clinique contrôlée, 12 patients âgés de 15 à 39 ans souffrant d'hypercholestérolémie homozygote familiale ont reçu 40 mg de simvastatine par jour sous forme de dose unique ou répartis en 3 doses, ou 80 mg par jour en 3 doses. La diminution moyenne du taux de cholestérol LDL était de 14% pour la dose de 40 mg et de 25% pour la dose de 80 mg. Un patient dépourvu de fonction du récepteur des LDL a connu une diminution de 41% du taux de cholestérol LDL avec la dose de 80 mg.

Etudes cliniques chez des adolescents âgés de 10 à 17 ans

Au cours d'une étude contrôlée par placebo, menée en double aveugle, 175 patients (99 garçons ayant atteint au moins le stade Tanner II et 76 filles ayant déjà eu la ménarche) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen: 14,1 ans) et atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été attribués par randomisation à un groupe sous simvastatine et à un groupe sous placebo, pour 24 semaines (étude de base). Pour être admis dans l'étude, les patients devaient présenter un taux de cholestérol LDL situé entre 160 mg/dl et 400 mg/dl (entre 4,1 mmol/l et 10,4 mmol/l) et devaient avoir au moins un parent dont le taux de cholestérol était supérieur à 189 mg/dl (>4,9 mmol/l). La dose de simvastatine était de 10 mg une fois par jour le soir durant les premières 8 semaines, 20 mg durant la deuxième période de 8 semaines, puis 40 mg. 144 patients ont participé à une extension de 24 semaines et ont reçu 40 mg de simvastatine ou un placebo.

Simvastatine a diminué de manière significative les taux plasmatiques du cholestérol total, du cholestérol LDL, des triglycérides et de l'apolipoprotéine B. Les résultats de l'étude d'extension après 48 semaines étaient comparables à ceux de l'étude de base.

Après 24 semaines de traitement, le taux moyen de cholestérol LDL était de 124,9 mg/dl (3,2 mmol/l) (fourchette 64,0–289,0 mg/dl; 1,7–7,5 mmol/l) dans le groupe traité avec 40 mg de simvastatine, pour 207,8 mg/dl (5,4 mmol/l) (fourchette 128,0–334,0 mg/dl; 3,3–8,7 mmol/l) dans le groupe ayant reçu le placebo.

Simvastatine a diminué les taux initiaux moyens du cholestérol total de 26,5% (placebo: 1,6% d'augmentation), du cholestérol LDL de 36,8% (placebo: 1,1% d'augmentation), des triglycérides de 7,9% (placebo: 3,2% d'augmentation), de l'apolipoprotéine B de 32,4% (placebo: 0,5%), et a augmenté les taux moyens de cholestérol HDL de 8,3% (placebo: 3,6%).

La sécurité et l'efficacité de posologies supérieures à 40 mg par jour chez des enfants et des adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote n'ont pas été examinées. L'effet à long terme d'un traitement à la simvastatine durant l'enfance pour ce qui concerne la réduction de la morbidité et de la mortalité à l'âge adulte n'a pas été examiné.

Pharmacocinétique

Absorption

Par analogie avec le modèle du chien, la simvastatine est bien absorbée.

La biodisponibilité du métabolite L-654.969 dans la circulation après une administration orale de simvastatine a été estimée à l'aide d'une dose de référence de L-654.969 administrée par voie i.v. (voir sous «Métabolisme»). En raison de l'effet prononcé de premier passage, la valeur obtenue était inférieure à 5% de la dose administrée.

Dans des études de relation dose-effet utilisant des doses de simvastatine de 5, 10, 20, 60, 90 et 120 mg, il n'y avait pas de déviation substantielle de la linéarité de l'AUC des inhibiteurs, dans la circulation générale, avec l'augmentation de la dose. Quant à l'état à jeun, le profil plasmatique des inhibiteurs n'était pas affecté lorsque la simvastatine était administrée immédiatement avant un repas. La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de simvastatine a montré qu'il n'y avait pas d'accumulation de la substance active après des doses multiples. Dans toutes les études pharmacocinétiques, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs survenait 1,3 à 2,4 heures après l'administration.

Distribution

La simvastatine est extraite par effet de premier passage dans le foie, son site d'action primaire, avec excrétion subséquente des équivalents du médicament dans la bile (voir sous «Élimination»). La simvastatine et son métabolite L-654.969 sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (95%). C'est pourquoi la disponibilité systémique du principe actif est faible.

Métabolisme

La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'exerce pas d'activité inhibitrice sur le CYP3A4. C'est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n'est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie en diminuant l'élimination de la simvastatine.

La simvastatine est une lactone inactive qui est aussitôt hydrolysée in vivo en β-hydroxyacide correspondant, le L-654.969, un puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase. L'inhibition de la HMG-CoA réductase est le point de départ pour des études pharmacocinétiques des métabolites du β-hydroxyacide (inhibiteurs actifs) et, suite à une hydrolyse basique, des inhibiteurs actifs et latents (inhibiteurs totaux). Les deux types d'inhibiteurs sont mesurés dans le plasma après administration de simvastatine. Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le L-654.969 et quatre autres métabolites actifs.

Élimination

Au cours d'une étude de distribution avec de la simvastatine marquée au ¹⁴C, 100 mg (20 µCi) du médicament ont été administrés sous forme de capsules (5x 20 mg) et l'on a effectué ensuite des prélèvements de sang, d'urine et de selles. 13% de la radioactivité ont été retrouvés dans l'urine et 60% dans les selles. Cette dernière valeur représente l'équivalent de la quantité de médicament qui passe dans la bile ainsi que la part non absorbée du médicament. Moins de 0,5% de la dose a été retrouvé dans l'urine sous forme d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Dans le plasma, les inhibiteurs représentaient 14% et 28% (respectivement inhibiteurs actifs et totaux) de la radioactivité totale, indiquant que la majorité des espèces chimiques présentes étaient inactives ou faiblement inhibitrices. La demi-vie du métabolite β-hydroxyacide après injection intraveineuse est de 1,9 heure.

La simvastatine acide est activement absorbée dans les hépatocytes via la protéine de transport OATP1B1.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Lors d'une étude avec des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), les concentrations plasmatiques de tous les inhibiteurs après une dose unique d'un inhibiteur apparenté de la HMG-CoA réductase étaient égales au double environ de celles mesurées chez des volontaires sains.

Patients âgés

Une étude pharmacocinétique a constaté chez des patients de 70 à 78 ans une augmentation d'environ 45% des concentrations plasmatiques moyennes de la simvastatine, en comparaison avec des patients de 18 à 30 ans.

Enfants et adolescents

On ne dispose pas de données sur l'utilisation chez l'enfant de moins de 10 ans.

Polymorphisme SLCO1B1

Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (AUC) au principal métabolite actif la simvastatine acide est de 120% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221% chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C est présent chez 18% de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Données précliniques

Lors d'études conventionnelles d'expérimentation animale concernant la pharmacodynamie, la toxicologie lors d'administration de doses multiples, la génotoxicité et la cancérogénicité, aucun autre risque n'a été observé, à l'exception de ceux attendus au vu des mécanismes pharmacologiques. Sous les doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a pas provoqué de malformation fœtale et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal. Les recommandations émises dans le paragraphe «Grossesse, Allaitement» doivent toutefois être prises en compte.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C, à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68242 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen

Mise à jour de l’information

Août 2020