Оксалиплатин Зентива концентрат для инфузий 50 мг / 10 мл флакон 10 мл

состав

Активный ингридиент:

Оксалиплатин.

Наполнитель:

Вода для инъекций.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Концентрат для приготовления раствора для инфузий: 50 мг / 10 мл, 100 мг / 20 мл и 200 мг / 40 мл во флаконах Oxaliplatinum.

Показания / возможные применения

Лечение метастатического колоректального рака в сочетании с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой.

Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии (стадия C по Дьюксу) в сочетании с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой.

Дозировка / применение

Для взрослых рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг / м² каждые две недели в сочетании с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой. Рекомендуется проводить адъювантную терапию в течение 12 циклов (6 месяцев).

Оксалиплатин всегда применяется перед 5-фторурацилом и не требует предварительной гидратации.

Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы, вводится в периферическую или центральную вену в течение 2 часов. Приготовление инфузионного раствора и применение: см. «Дополнительная информация, информация по обращению».

Корректировка дозы из-за побочных эффектов / взаимодействий

При возникновении неврологических симптомов и гематологической или желудочно-кишечной токсичности рекомендуемая корректировка дозы оксалиплатина зависит от продолжительности и тяжести соответствующих симптомов или токсичности:

• Если симптомы продолжаются более 7 дней и являются болезненными, уменьшите дозу оксалиплатина в следующем цикле на 25%.
• Если парестезия сохраняется без функциональных нарушений до следующего цикла, дозу оксалиплатина снижают на 25%.
• Если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение необходимо прервать. Если симптомы улучшаются после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть возможность возобновления лечения.
• Если острая фаринголарингеальная дизестезия произошла во время двухчасовой инфузии или в последующие часы, дальнейшие инфузии оксалиплатина следует проводить в течение шести часов.
• Диарея 4 степени по классификации ВОЗ, нейтропения 3 или 4 степени (нейтрофильные гранулоциты <1000 / мм 3 ), лихорадочная нейтропения (лихорадка неизвестного происхождения без документально подтвержденной клинической или микробиологической инфекции с абсолютным количеством нейтрофилов <1,0 x 10 9 / л. , разовая температура> 38,3 ° C или постоянная температура> 38 ° C в течение более часа)
• или тромбоцитопения 3 или 4 степени (тромбоциты <50 000 / мм 3 ) требуют не только корректировки дозы 5-фторурацила, но также 25% снижения дозы оксалиплатина. В случае гематологических изменений следующий курс химиотерапии следует отложить до тех пор, пока анализ крови снова не станет приемлемым. Перед лечением оксалиплатином и перед каждым новым циклом химиотерапии следует сдавать анализ крови.
• Поскольку оксалиплатин сочетается с 5-фторурацилом (с фолиевой кислотой или без нее), токсичность, вызываемая 5-фторурацилом, должна приводить к корректировке дозы, как обычно рекомендуется для этого цитостатического агента.

Особые инструкции по дозировке

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с повышенным уровнем печеночных ферментов коррекция дозы не рекомендуется.

При печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не наблюдалось значительного влияния на клиренс ультрафильтруемой платины. Нет опыта лечения тяжелой печеночной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку до сих пор имеется ограниченная информация о безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, назначение препарата следует рассматривать только после соответствующей индивидуальной оценки риска и пользы. В этих обстоятельствах следует тщательно контролировать функцию почек, рекомендуемая начальная доза оксалиплатина составляет 65 мг / м 2  .

Пожилые пациенты

Поскольку функции органов, особенно печени и почек, у пожилых людей часто ограничены, дозировку следует корректировать с особой осторожностью.

Дети и молодежь

Безопасность и эффективность у детей не изучались.

Противопоказания

Оксалиплатин противопоказан:

• если известно, что вы гиперчувствительны к оксалиплатину или другим платиносодержащим продуктам.
• при угнетении костного мозга до лечения (нейтрофилы <2 000 / мм 3 и / или тромбоциты <50 000 / мм 3 ).
• для предварительного лечения периферической сенсорной нейропатии с функциональными нарушениями.
• если функция почек серьезно нарушена (клиренс креатинина ниже 30 мл / мин).
• при грудном вскармливании.
• во время беременности.

Предупреждения и меры предосторожности

Использование оксалиплатина предназначено только для отделений, специализирующихся на введении цитотоксических средств, и требует наблюдения врача, имеющего квалификацию для использования химиотерапевтических препаратов при лечении рака.

Оксалиплатин практически не повреждает ткани. В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать симптоматическое местное лечение.

Кроветворная система

Оксалиплатин в сочетании с 5-фторурацилом / фолиевой кислотой приводит к значительно более высокой частоте нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с введением только 5-фторурацила / фолиновой кислоты. Анемия и тяжелая тромбоцитопения (степень 3/4) в этих условиях не встречались значительно чаще.

Сообщалось о случаях сепсиса, нейтропенической септицемии и септического шока, включая летальные исходы, у пациентов, получавших оксалиплатин. В случае возникновения такого явления лечение оксалиплатином следует прекратить (см. «Побочные эффекты»).

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) - потенциально опасное для жизни токсическое заболевание. Лечение оксалиплатином следует прекратить при первых признаках микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение гемоглобина с возникновением тромбоцитопении, повышение уровня билирубина в сыворотке, креатинина сыворотки, азота в моче крови и ЛПВП. Диализ часто показан в случае недостаточности.

Сообщалось о распространенной внутрисосудистой коагулопатии (ДВС), включая летальные исходы, в связи с лечением Оксалиплатином Зентива. Если возникает ДВС-синдром, терапию Оксалиплатином Зентива необходимо прервать и начать экстренное лечение ДВС-синдрома.

Нервная система

Неврологическая толерантность к оксалиплатину требует особого контроля, особенно в сочетании с высоко нейротоксичными препаратами. Перед каждым применением необходимо проводить неврологический осмотр, а в дальнейшем - через определенные промежутки времени.

Острый синдром фаринголарингеальной дизестезии с субъективным ощущением дисфагии или одышки без объективных признаков одышки (без цианоза или гипоксии) или ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или хрипов).

Во избежание возникновения острой фаринголарингеальной дизестезии следует предупредить пациентов о том, что после применения оксалиплатина нельзя употреблять холодные напитки или ледяную пищу, поскольку холод способствует этому нежелательному эффекту. В таких ситуациях назначались антигистаминные и бронхолитические средства, но симптомы быстро обратимы даже без лечения. Если такая дизестезия уже произошла у пациента после введения оксалиплатина, продолжительность следующей инфузии должна быть увеличена (см. «Дозировка / использование»).

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS), также называемый синдромом задней обратимой энцефалопатии (PRES).

Симптомы RPLS / PRES включают: головную боль, нарушение сознания, судороги, нарушения зрения, от ослепления до слепоты, возможно, связанные с гипертонией. Диагноз RPLS / PRES ставится на основании МРТ. (см. «Побочные эффекты»).

Пищеварительная система

Токсическое действие оксалиплатина на пищеварительный тракт в виде тошноты и рвоты оправдывает профилактическое и / или терапевтическое противорвотное лечение.

Тяжелая диарея и / или рвота, особенно когда оксалиплатин сочетается с 5-фторурацилом, может привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, кишечной непроходимости, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек.

Пациенты должны быть проинформированы о риске диареи, рвоты и нейтропении после введения оксалиплатина и 5-фторурацила и что в этих случаях они должны срочно связаться со своим врачом, чтобы получить адекватное лечение (см. «Дозировка / применение»). Если оксалиплатин сочетается с 5-фторурацилом / фолиевой кислотой, частота и тяжесть диареи, тошноты / рвоты и мукозита значительно возрастают по сравнению с применением только 5-фторурацила / фолиновой кислоты. Продолжительность и частота нежелательных эффектов не увеличивались при повторении циклов химиотерапии.

Сообщалось о случаях кишечной ишемии, включая летальные исходы, во время лечения оксалиплатином. В случае ишемии кишечника лечение оксалиплатином Зентива необходимо прервать и принять соответствующие меры.

дыхательные пути

Если возникают необъяснимые нарушения со стороны дыхательных путей, например непродуктивный кашель, одышка, хрипы или инфильтрат легких на рентгеновских снимках, лечение оксалиплатином следует прервать до тех пор, пока исследование легких не исключит интерстициальную пневмопатию. Во время цикла могут возникнуть аллергические реакции.

Аллергическая реакция

В случае возникновения тяжелой аллергической реакции инфузию оксалиплатина следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторное лечение оксалиплатином пациенту запрещено.

Сердечная система

Увеличение интервала QT может увеличить риск желудочковых аритмий, в том числе torsades de pointes, с возможным летальным исходом (см. «Побочные эффекты»).

Следует проявлять осторожность у пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе, пациентов, получающих лечение, у которых известно, что у них наблюдается эффект удлинения интервала QT, а также у пациентов с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. Если интервал QT удлиняется, лечение оксалиплатином следует прервать.

После вывода оксалиплатина на рынок были зарегистрированы случаи острого коронарного синдрома (с инфарктом миокарда, коронарным артериоспазмом и остановкой сердца, некоторые со смертельным исходом). При возникновении острого коронарного синдрома лечение Оксалиплатином Зентива необходимо прервать или окончательно прекратить, в зависимости от индивидуальной оценки пользы и риска. Возможные меры наблюдения за пациентом - консультация кардиолога и соответствующие лабораторные исследования.

Сообщалось о случаях сердечной аритмии (включая брадикардию, тахикардию и фибрилляцию предсердий, некоторые со смертельным исходом) с момента запуска оксалиплатина. При возникновении сердечной аритмии следует рассмотреть возможность прерывания или окончательного прекращения лечения Оксалиплатином Зентива, в зависимости от индивидуальной оценки пользы и риска.

Сообщалось о случаях рабдомиолиза, в том числе со смертельным исходом, у пациентов, получавших Оксалиплатин Зентива. В случае возникновения мышечной боли и отека, сопровождающихся усталостью, лихорадкой или темной мочой, лечение оксалиплатином следует прервать и принять соответствующие меры. Следует соблюдать осторожность при одновременном лечении препаратами, которые, как известно, вызывают рабдомиолиз.

Пищеварительная токсичность оксалиплатина может проявляться в виде язвы двенадцатиперстной кишки (ЯБ) и возможных осложнений, таких как кровотечение и перфорация, с потенциально летальным исходом. При возникновении язвы двенадцатиперстной кишки терапию оксалиплатином необходимо прервать и начать экстренное лечение этого осложнения.

Оксалиплатин нельзя вводить внутрибрюшинно. Это может привести к перитонеальному кровотечению (способ применения не по назначению).

Взаимодействия

In vitro следующие препараты не вызывали значительного вытеснения соединений платины из-за их связывания с белками: эритромицин, салицилат, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

In vivo оксалиплатин не метаболизируется цитохромами P450 и не ингибирует их. Не ожидается взаимодействия с лекарствами, метаболизируемыми цитохромом P450.

У пациентов не наблюдалось значимого фармакокинетического взаимодействия между оксалиплатином Зентива и 5-фторурацилом.

Клиренс оксалиплатина можно снизить при одновременном применении нефротоксических веществ.

Настоятельно рекомендуется тщательный мониторинг интервала QT при одновременном применении оксалиплатина с препаратами, удлиняющими интервал QT.

При одновременном применении оксалиплатина с лекарственными средствами, которые потенциально могут быть рабдомиолитиками, рекомендуется тщательное наблюдение.

Беременность / период лактации

беременность

На основании доклинических данных оксалиплатин в клинически рекомендованной дозе фетотоксичен. На сегодняшний день нет информации о безопасности применения оксалиплатина у беременных. Поэтому оксалиплатин противопоказан беременным.

Кормление грудью

Перенос в грудное молоко не исследовался. Поэтому оксалиплатин противопоказан во время грудного вскармливания.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Соответствующие исследования не проводились. Из-за возможных побочных эффектов Оксалиплатина Зентива, таких как тошнота, рвота и нарушения зрения, особенно временная потеря зрения, следует проявлять осторожность при вождении автомобиля или использовании механизмов.

нежелательные эффекты

Они разделены по органам и частотной категории согласно следующему условию: очень частые (> 1/10); часто (от> 1/100 до <1/10); иногда (от> 1/1000 до <1/100); редко (от> 1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Следующие ниже случаи были получены в результате клинических исследований лечения метастатической стадии и адъювантной терапии (с 416 и 1108 пациентами в исследуемой группе оксалиплатин + 5-фторурацил / фолиновая кислота) и на основании опыта после выхода на рынок. Поскольку заболеваемость может варьироваться от исследования к исследованию, здесь перечислены самые высокие показатели.

Наиболее частыми побочными эффектами при сочетании оксалиплатина с 5-фторурацилом / фолиевой кислотой являются желудочно-кишечные (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические (острая и накопленная по дозе периферическая сенсорная нейропатия).

Инфекции и паразитарные заболевания

Часто : инфекции верхних дыхательных путей. Нейтропеническая септицемия, также с летальным исходом.

Нечасто: сепсис, также со смертельным исходом.

Неизвестно: септический шок, также со смертельным исходом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто : нейтропения (79%, из них 3/4 степени до 41%), тромбоцитопения (76%, из них степень 3/4 до 3,6%), анемия (82%, из них степень 3/4 до 2). , 9%), лейкопения (70%, из них 3/4 степени до 14%), лимфопения (44%, из них 3/4 степени до 7%).

Часто : фебрильная нейтропения / нейтропения с сепсисом (нейтропения 3/4 степени и подтвержденная инфекция), кровотечение, гематурия, ректальное кровотечение.

Редко : гемолитическая анемия, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (ДВС) (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Со стороны иммунной системы

Очень часто : аллергические реакции (10,3%), такие как сыпь (особенно крапивница), конъюнктивит, ринит.

Часто : анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензию и анафилактический шок.

Редко : иммуноаллергическая тромбоцитопения (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто : аномальный уровень сахара в крови (17%), повышение ЛДГ (17%), гипокалиемия (14%), аномальный уровень натрия в сыворотке (13%), гипергликемия.

Часто : обезвоживание, гипокальциемия.

Нечасто : метаболический ацидоз.

Психиатрическое заболевание

Часто : депрессия, бессонница.

Нечасто : нервозность.

Расстройства нервной системы

Очень часто : периферическая сенсорная нейропатия (до 95%) с дис- и / или парестезией конечностей с судорогами или без них, часто вызванные простудой. Продолжительность этих симптомов, которая обычно уменьшается между циклами лечения, увеличивается с количеством циклов.

Боль, функциональные нарушения, включая проблемы с мелкой моторикой (10% после кумулятивной дозы 850 мг / м 2 (т. Е. 10 циклов), 20% после кумулятивной дозы 1000 мг / м 2 (т. Е. 12 циклов)). Неврологические симптомы обычно улучшаются в течение нескольких месяцев после окончания лечения.

При адъювантном лечении рака толстой кишки после более чем трехлетнего наблюдения примерно у 3% пациентов наблюдается либо умеренная стойкая локализованная парестезия (2,3%), либо функционально деструктивная парестезия (0,5%).

Головная боль (11%). Нарушения вкуса (12%).

Часто : острые нейросенсорные симптомы (1-2%, преходящая парестезия, дис- или гипестезия). Тризм, дизестезия языка, дизартрия и чувство стеснения в грудной клетке (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм.

Нечасто : дисфункция черепного нерва с отдельными симптомами, такими как птоз, диплопия, афония / дисфония и невралгия тройничного нерва.

Редко : дизартрия, исчезновение костно-сухожильных рефлексов, симптом Лермитта. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS или PRES) (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Очень редко : неврит зрительного нерва.

Глазные болезни

Часто : конъюнктивит, нарушения зрения.

Редко : временное снижение остроты зрения, аномалии поля зрения, временная потеря зрения (обратимая после прекращения лечения).

Заболевания уха и лабиринта

Нечасто : ототоксичность (без глубокой потери слуха).

Редко : глухота.

Сердечные и сосудистые заболевания

Очень часто: носовые кровотечения (16%).

Часто : артериальная гипертензия, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоэмболические явления.

Редко: удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, в том числе torsades de pointes с возможным летальным исходом.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства

Очень часто : одышка (11%), кашель (10%).

Часто : ринит, ларингоспазм.

Редко : фиброз легких, острая интерстициальная пневмопатия с иногда летальным исходом (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто : запор (27%), потеря аппетита (18%), тошнота (74%, из которых 3/4 степени до 5,1%), рвота (49%, из которых 3/4 степени до 6,7%). , Диарея (61%, из них от 3/4 степени до 11%), боли в животе (30%), мукозит / стоматит (42%, из них от 3/4 степени до 2,9%).

Часто : диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, сингультус, желудочно-кишечное кровотечение.

Нечасто : кишечная непроходимость, кишечная непроходимость.

Редко : колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile ; Панкреатит , ишемия кишечника со смертельным исходом, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и такие осложнения, как геморрагическая язва или перфорация с возможным летальным исходом.

Заболевания печени и желчного пузыря

Очень часто : повышение уровня печеночных трансаминаз (адъювантная терапия: АлАТ / АсАТ 57%; лечение метастатической стадии: АлАТ 28%, АсАТ 50%). Повышение щелочной фосфатазы (56%) и билирубина (20%).

Очень редко: функциональные нарушения печеночных сосудов: венозная окклюзионная болезнь печени, пелиоз печени, узловая регенеративная гиперплазия, перисинусоидный фиброз и портальная гипертензия.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень часто : выпадение волос (20%), изменения кожи (32%).

Часто : отшелушивание (например, синдром кистей и стоп), эритематозная сыпь, кожная сыпь, повышенное потоотделение, нарушения кожных придатков.

Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные заболевания

Очень часто : боль в спине (лечение при метастатической стадии: 13%).

Часто : артралгия, боли в костях.

Редко: рабдомиолиз, также с летальным исходом.

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Часто : дизурия, частое и нарушение мочеиспускания, повышение креатинина.

Редко : нарушение функции почек (3/4 степени).

Очень редко: тубулоинтерстициальная нефропатия, которая может привести к острой почечной дисфункции, острому некрозу канальцев.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Очень часто : инфекционная или неинфекционная иммунная лихорадка (34%), усталость (44%), астения (21%), боль (14%), реакции в месте инфузии (11%), увеличение веса (адъювантное лечение: 10%).

Часто : боль в груди, похудание (лечение при метастатической стадии). В случае экстравазации иногда может возникнуть сильное воспаление и местная боль, которые могут привести к осложнениям, особенно если оксалиплатин вводится в периферическую вену (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

О побочных реакциях сообщается в постмаркетинговом выпуске Оксалиплатина Зентива.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Единичные случаи : гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения.

Зарегистрированные случаи неизвестной частоты : панцитопения, вторичный лейкоз.

Со стороны иммунной системы

Зарегистрированные случаи с неизвестной частотой : реакция гиперчувствительности замедленного типа.

Расстройства нервной системы

Отдельные случаи: судороги.

Зарегистрированы случаи неизвестной частоты: ишемические и геморрагические нарушения сосудов головного мозга.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства

Зарегистрированные случаи неизвестной частоты : пневмония и бронхопневмония, один случай со смертельным исходом.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Зарегистрированные случаи с неизвестной частотой : гиперчувствительный васкулит.

Сердечные и сосудистые заболевания

Зарегистрированные случаи неизвестной частоты : острый коронарный синдром (включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм, остановку сердца). Сердечные аритмии (включая брадикардию, тахикардию и фибрилляцию предсердий, некоторые со смертельным исходом).

Желудочно-кишечные расстройства

Зарегистрированные случаи, частота которых неизвестна : эзофагит.

Травмы, отравления и процедурные осложнения:

Зарегистрированные случаи неизвестной частоты : падения и травмы при падении.

Чрезвычайно важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после утверждения. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ElViS (Электронная система бдительности). Вы можете найти информацию об этом на сайте www.swissmedic.ch.

Передозировка

В случае передозировки следует ожидать усиления нежелательных эффектов. В таком случае следует контролировать анализ крови и лечить другие токсические симптомы симптоматически.

Противоядия от оксалиплатина нет.

Свойства / эффекты

Код УВД:

L01XA03

Механизм действия

Оксалиплатин является противоопухолевым средством и представляет собой новый класс соединений платины. В них атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатной группой. Оксалиплатин состоит из одного энантиомера.

Он показывает широкий спектр цитотоксических эффектов in vitro и широкий спектр противоопухолевых эффектов in vivo на различных моделях опухолей.

Оксалиплатин также был показан , чтобы быть эффективными в пробирке и в естественных условиях в различных опухолевых клеточных линиях , устойчивых к цисплатине.

Синергетический цитотоксический эффект с 5-фторурацилом был продемонстрирован in vitro и in vivo .

Имеющиеся исследования механизма действия показывают, что гидратированные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК, тем самым образуя меж- и внутримолекулярные связи между цепями ДНК, что приводит к прерыванию синтеза ДНК. Это объясняет цитотоксический и противоопухолевый эффекты.

Фармакодинамика

См. «Механизм действия»

Клиническая эффективность

I. Лечение первой линии

Эффективность 85 мг / м² Оксалиплатина Зентива в сочетании с 5-фторурацилом / фолиевой кислотой каждые две недели в качестве терапии первой линии при метастатическом колоректальном раке была продемонстрирована в рандомизированном исследовании III фазы в сравнении с 5-фторурацилом / фолиевой кислотой. Результаты показали, что процент ответа составил 49% против 22%, средняя выживаемость без прогрессирования составила 8,2 месяца против 6,0 месяцев, а общая выживаемость - 16,2 месяца против 14,7 месяца.

Комбинация оксалиплатина Зентива с 5-фторурацилом / фолиевой кислотой позволила значительно отсрочить ухудшение общего состояния.

II. Лечение второй линии

У пациентов, которые уже получали терапию первой линии 5-фторурацилом и фолиевой кислотой (разные схемы терапии) и которые получали комбинацию Оксалиплатин Зентива плюс 5-фторурацил в качестве терапии второй линии, показатель ответа составлял от 7 до 23,5%. Средняя выживаемость без прогрессирования составила от 4,3 до 5,1 месяца (подробности см. В литературе).

III. Адъювантная терапия

При адъювантном лечении рака толстой кишки III стадии (Dukes C) клиническое исследование III фазы Mosaïc EFC3313 показало значительное преимущество по сравнению с комбинацией оксалиплатин плюс 5-фторурацил / фолиновая кислота (FOLFOX4) с точки зрения выживаемости без болезни через 3 года. только 5-фторурацил / фолиновая кислота (LV5FU2): 78,7% (95% ДИ, 76,2-81,1) для FOLFOX4 и 73,3% (95% ДИ, 70,6-75,9) для LV5FU2 (ОР 0,76 (95% ДИ, 0,64-0,89) (p = 0,0008)). На момент анализа данных данные для сравнения выживаемости в двух группах исследования еще не были доступны. До настоящего времени, после в среднем трех лет наблюдения, не было доказано никаких существенных преимуществ в отношении вторичного критерия эффективности «процент выживаемости»: 87,7% против 86,6%, ОР 0,9 (95% ДИ 0,71 - 1.13).

Фармакокинетика

поглощение

При рекомендованной терапевтической дозе и нормальном или слегка сниженном клиренсе креатинина (≥60 мл / мин) существует линейная корреляция между введенной дозой и уровнем в плазме.

В следующей таблице показаны фармакокинетические параметры ультрафильтруемой (не связанной с белками плазмы) платины после однократной двухчасовой инфузии 85 мг / м² или 130 мг / м² оксалиплатина:

Никакого значительного накопления ультрафильтруемой платины не наблюдалось.

Межиндивидуальные и внутрииндивидуальные вариации воздействия ультрафильтруемой платины (AUC 0-48) от низкого до умеренного (33% и 5% соответственно).

распространение

В конце двухчасовой инфузии оксалиплатина 130 мг / м² 15% платины обнаруживается в большом круге кровообращения, тогда как 85% быстро переносится в ткани или выводится с мочой. Через два часа после окончания инфузии платина практически равномерно распределяется между эритроцитами и плазмой. Приблизительно 25-50% платины в плазме находится в свободной форме. Платина, высвобождающаяся из комплекса, необратимо связывается с белками плазмы (альбумином и гамма-глобулинами) и эритроцитами. Конечный период полувыведения связанной платины соответствует нормальному выведению альбумина и эритроцитов.

метаболизм

Оксалиплатин быстро и широко расщепляется неферментативно.

Через 2 часа не удалось обнаружить неповрежденного исходного вещества.

Биотрансформация диаминоциклогексанового компонента (DACH), опосредованная цитохромом Р450 человека, in vitro не наблюдалась. Никакого лекарственного взаимодействия, связанного с цитохромом P450, не ожидается.

Примерно 17 производных платины были обнаружены в плазме in vivo , некоторые из которых являются цитотоксическими (моно- и дихлор-DACH-платина и моно- и диакво-DACH-платина), а также другие нецитотоксические комплексы.

устранение

После однократного приема Оксалиплатина Зентива 130 мг / м 2 примерно 54% ​​дозы выводится с мочой и менее 3% с калом в течение 5 дней.

Клиренс ультрафильтруемой платины составляет 10,1-18,5 л / ч, что соответствует или превышает среднюю клубочковую фильтрацию (7,5 л / ч).

Почечный клиренс платины значительно коррелирует с клубочковой фильтрацией.

Уровень ультрафильтруемой платины в плазме крови проходит в три фазы и характеризуется двумя относительно короткими фазами распределения (t ½α = 0,28 ч и t ½β = 16,3 часа), за которыми следует третья, гораздо более длительная фаза терминального выведения b (t ½γ = 273). ЧАС). Последняя фаза соответствует устранению неактивных веществ.

Кинетика особых групп пациентов

Дисфункция печени

При печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не наблюдалось значительного влияния на клиренс ультрафильтруемой платины. Нет опыта лечения тяжелой печеночной недостаточности.

Дисфункция почек

Клиренс платины значительно снижен у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (с 17,6 +/- 2,18 л / ч до 9,95 +/- 1,91 л / ч). Влияние тяжелой почечной недостаточности на фармакокинетику оксалиплатина не изучалось.

Пожилые пациенты

Профиль переносимости оксалиплатина, применяемого отдельно, у пожилых пациентов (≥65 лет) схож с таковым у более молодых пациентов.

Доклинические данные

В ходе доклинических исследований на различных видах животных (мыши, крысы, собаки и / или обезьяны) костный мозг, желудочно-кишечный тракт, почки, семенники, нервная система и сердце были идентифицированы как органы-мишени после однократного и многократного введения вещества. За исключением изменений в сердце, токсичность, наблюдаемая в органах-мишенях животных, имеет ту же природу, что и другие формы платины и других изменяющих ДНК цитотоксических веществ, используемых для лечения рака у людей. Кардиотоксичность наблюдалась только у собаки и проявлялась электрофизиологическими изменениями со смертельной фибрилляцией желудочков. Считается, что кардиотоксичность специфична для собак, а не только потому, что она наблюдалась только у этого вида,

Доклинические исследования сенсорных нейронов крыс показывают, что острые нейросенсорные симптомы, вызванные оксалиплатином, могут быть связаны с взаимодействием с потенциалзависимыми Na + каналами. Оксалиплатин обладает мутагенным и кластогенным действием при испытаниях на клетках млекопитающих, а также эмбриотоксичен и фетотоксичен для крыс. Хотя никаких тестов на канцерогенность не проводилось, считается, что оксалиплатин является канцерогенным.

Прочие примечания

Несовместимости

• Не разбавлять физиологическими растворами.
• Не смешивайте с другими лекарствами / растворами, не используйте в одном инфузионном пакете или с той же инфузионной трубкой; это, в частности, относится к 5-фторурацилу, основным растворам, трометамолу и препаратам фолиновой кислоты с трометамолом в качестве адъюванта.
• Не используйте инъекционные материалы, содержащие алюминий.

долговечность

Оксалиплатин Зентива можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Особые инструкции по хранению

Хранить при комнатной температуре (15-25 ° C) в защищенном от света месте.

Инструкции по применению

Препарат необходимо израсходовать за одно применение.

Разведение перед инфузией

Достать из флакона необходимый объем концентрата для приготовления инфузионного раствора и затем разбавить 250-500 мл 5% раствора глюкозы до концентрации более 0,2 мг / мл.

После вскрытия флакона необходимо сразу же использовать концентрат для приготовления раствора для инфузий; Остатки следует утилизировать.

Химическая и физическая стабильность раствора, разведенного в 5% растворе глюкозы до концентрации от 0,2 до 2,0 мг / мл, составляет 48 часов при хранении в холодильнике (от 2 до 8 ° C) и 24 часа при 25 ° C. Часы проверены. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует использовать сразу после приготовления.

Если не использовать немедленно, ответственность за условия хранения несет лицо, производящее продукт. Время хранения не должно превышать 24 часов (при температуре от 2 ° C до 8 ° C), за исключением случаев, когда разведение проводилось в контролируемых асептических условиях (в этом случае нельзя превышать 48 часов).

Меры предосторожности при приеме

Осмотрите перед использованием. Можно использовать только прозрачные растворы, не содержащие частиц.

• НИКОГДА не применяйте неразбавленный.
• Оксалиплатин можно вводить одновременно с фолиевой кислотой в течение 2-6 часов с использованием Y-образного соединителя непосредственно перед местом инфузии. Однако нельзя давать два лекарства в одном пакете для инфузии. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества и должна быть разбавлена ​​только изотоническими инфузионными растворами, такими как 5% раствор глюкозы, но НИКОГДА солевыми, хлоридсодержащими или щелочными растворами (см. «Несовместимость»).
• После нанесения оксалиплатина промойте инфузионную трубку.
• Используйте ТОЛЬКО рекомендованные растворители.

Инструкции по обращению с цитостатиками

При приготовлении оксалиплатина и обращении с ним, а также при утилизации отходов необходимо соблюдать рекомендации по цитостатикам.

Номер разрешения

62070 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии

Helvepharm AG, Фрауэнфельд.