Эрбитукс раствор для инфузий 100 мг / 20 мл флакон 20 мл

состав

активные ингредиенты

Цетуксимаб (химерное моноклональное антитело IgG 1 , продуцируемое рекомбинантной клеточной линией в клетках мышиной миеломы).

вспомогательные вещества

Натрий хлорид, глицин, полисорбат 80, лимонная кислота одноводная, натрий гидроксид, вода ad iniectabilia.

Каждый флакон 100 мг/20 мл содержит примерно 58 мг натрия.

Каждый флакон 500 мг/100 мл содержит примерно 288 мг натрия.

Лекарственная форма и количество действующего вещества на единицу

Раствор для инфузий: 100 мг/20 мл и 500 мг/100 мл флаконы цетуксимаба (5 мг/мл).

Показания/Возможные области применения

Для лечения пациентов с EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), экспрессирующих метастатический колоректальный рак с RAS дикого типа:

• в сочетании с FOLFIRI или FOLFOX
• в качестве монотерапии при неэффективности терапии на основе оксалиплатина и иринотекана или при наличии непереносимости иринотекана.

В сочетании с лучевой терапией для лечения больных местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи.

Дозировка/применение

Общие инструкции по дозировке

Эрбитукс всегда следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Для обеспечения прослеживаемости биотехнологически изготовленных лекарственных средств рекомендуется документировать торговое наименование и номер партии для каждого лечения.

Пациент должен находиться под пристальным наблюдением во время инфузии и в течение как минимум одного часа после ее окончания. Необходимое оборудование для проведения аварийных мероприятий должно быть в наличии.

Перед первой инфузией пациенту следует провести премедикацию антигистаминными препаратами и кортикостероидами не менее чем за 1 час до введения цетуксимаба. Эта премедикация также рекомендуется для всех последующих инфузий.

Эрбитукс применяют 1 раз в неделю. Первая доза составляет 400 мг цетуксимаба на м 2 площади поверхности тела. После этого вводят 250 мг/м 2 площади поверхности тела один раз в неделю.

Эрбитукс (5 мг/мл) вводят внутривенно капельно или с помощью инфузионного насоса или перфузора (см. Прочие сведения: Инструкция по применению ). Начальную дозу следует вводить медленно, скорость инфузии не должна превышать 5 мг/мин. дано. Минимальное время инфузии для первой дозы составляет 120 минут при площади поверхности тела 1,5 м 2 и соответственно дольше при большей площади поверхности тела. Для последующих еженедельных доз рекомендуемое время инфузии составляет 60 мин. Не следует превышать скорость инфузии 10 мг цетуксимаба/мин, что соответствует 2 мл Эрбитукса (5 мг/мл) в минуту.

колоректальный рак

Цетуксимаб используется в комбинации с FOLFIRI или FOLFOX или в качестве монотерапии. Сопутствующее лекарство следует применять не ранее, чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба.

Эрбитукс рекомендуется применять до прогрессирования основного заболевания.

Перед началом лечения цетуксимабом необходимо определить статус RAS дикого типа (за исключением мутаций в KRAS и NRAS: кодоны 12, 13 в экзоне 2, кодоны 59, 61 в экзоне 3, кодоны 117, 146 в экзоне 4).

Мутация RAS (KRAS и NRAS) и экспрессия EGFR должны быть обнаружены с использованием утвержденного метода тестирования.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

У пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи Эрбитукс применяют в сочетании с лучевой терапией. Лечение Эрбитуксом рекомендуется начинать за одну неделю до начала лучевой терапии и продолжать до окончания лучевой терапии. Эрбитукс следует вводить перед лучевой терапией.

У пациентов с рецидивирующей и/или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи цетуксимаб назначают в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (до 6 циклов) с последующим монотерапией цетуксимабом в качестве поддерживающей терапии до прогрессирования опухоли. Сопутствующее лекарство следует применять не ранее, чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба.

Коррекция дозы из-за побочных эффектов/взаимодействий

У пациентов, у которых развиваются легкие или умеренные реакции, связанные с инфузией (1-2 степени), скорость инфузии цетуксимаба может быть снижена. Рекомендуется поддерживать сниженную скорость инфузии для дальнейших применений.

В случае возникновения тяжелых инфузионных реакций (3-4 степени) лечение цетуксимабом следует немедленно и навсегда прекратить и, при необходимости, принять меры по поддержанию жизни.

Если у пациента развивается тяжелая кожная реакция (3-4 степени), терапию цетуксимабом необходимо прервать. Большинство кожных реакций развиваются в течение первых трех недель лечения. Если реакция разрешается до степени 2 при первом появлении, лечение можно возобновить без коррекции дозы.

При втором и третьем появлении тяжелых кожных реакций лечение цетуксимабом необходимо снова прервать. Если кожная реакция разрешилась до степени 2, терапию можно продолжить в более низкой дозе (200 мг/м 2 площади поверхности тела после 2-го проявления и 150 мг/м 2 после 3-го проявления).

Если тяжелые кожные реакции возникают в четвертый раз или не разрешаются до степени 2 во время перерыва в терапии, лечение цетуксимабом необходимо окончательно прекратить.

Пациенты с печеночной дисфункцией

Опыт лечения больных с печеночной недостаточностью отсутствует. Здесь Эрбитукс следует использовать с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Опыт лечения больных с почечной недостаточностью отсутствует. Здесь Эрбитукс следует использовать с осторожностью.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется, но опыт применения у пациентов старше 75 лет ограничен. Эрбитукс следует использовать с осторожностью.

дети и молодые люди

Нет данных об эффективности Эрбитукса у детей и подростков. Исследование фазы I не дало никакой новой информации, связанной с безопасностью у детей и подростков. Приложение здесь не рекомендуется.

противопоказания

• Известные тяжелые реакции гиперчувствительности (3 или 4 степени) на цетуксимаб или любое вспомогательное вещество.
• Беременность и лактация (см. также информацию о назначении иринотекана).
• У пациентов с мКРР с мутациями RAS или неизвестным мутационным статусом RAS комбинация Эрбитукса с химиотерапией на основе оксалиплатина противопоказана (см. также раздел « Особые указания и меры предосторожности »).

Предупреждения и меры предосторожности

Реакции, связанные с инфузией, включая анафилактические реакции.

Часто могут возникать серьезные инфузионные реакции, включая анафилактические реакции, в некоторых случаях с летальным исходом (см .). Возникновение тяжелой инфузионной реакции требует немедленного и постоянного прекращения лечения цетуксимабом. При необходимости должны быть приняты экстренные меры. Некоторые из этих реакций могут иметь анафилактическую или анафилактоидную природу или представлять собой синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). Симптомы могут возникать во время первой инфузии и в течение нескольких часов после нее или при последующих инфузиях. Рекомендуется, чтобы пациенты были проинформированы о возможности такого замедленного начала и проинструктированы о том, чтобы связаться со своим врачом, если у них возникнут какие-либо симптомы или признаки реакций, связанных с инфузией. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или понижение артериального давления, потерю сознания или шок. В редких случаях стенокардия,

Анафилактические реакции могут возникать в течение нескольких минут во время первой инфузии, например, при наличии перекрестной реакции между уже образовавшимися антителами IgE и цетуксимабом. Эти реакции часто связаны с бронхоспазмом и крапивницей и могут возникать, несмотря на премедикацию.

Риск анафилактических реакций значительно повышается у пациентов с известной аллергией на красное мясо или укусы клещей, либо с положительными результатами тестов на антитела IgE к цетуксимабу (α-1-3-галактоза). У таких пациентов цетуксимаб следует назначать только после тщательного анализа соотношения риск/польза, включая альтернативные методы лечения, и только под тщательным наблюдением хорошо обученного персонала, имеющего доступ к готовому к использованию реанимационному оборудованию.

Первую дозу следует вводить медленно, со скоростью инфузии не более 5 мг/мин. дано. Все жизненно важные параметры необходимо тщательно контролировать в течение как минимум двух часов. Если инфузионная реакция возникает в течение первых 15 минут после первой инфузии, инфузию следует прекратить. Перед новой инфузией следует тщательно взвесить соотношение риска и пользы, принимая во внимание любые IgE-антитела, которые могли уже образоваться у пациента.

Если инфузионная реакция возникает позднее во время инфузии или при последующей инфузии, дальнейшее лечение зависит от тяжести реакции:

Степень 1: Продолжайте медленную инфузию под тщательным наблюдением.

Степень 2: Продолжайте медленную инфузию и быстро лечите симптомы.

Степень 3 и 4: немедленно прекратить инфузию и интенсивно лечить симптомы. Дальнейшее применение цетуксимаба противопоказано.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) обычно возникает в течение часа после инфузии и реже связан с бронхоспазмом и крапивницей. CRS обычно наиболее выражен во время первой инфузии.

Легкие или умеренные инфузионные реакции (см. Нежелательные эффекты ) встречаются очень часто и включают такие симптомы, как лихорадка, озноб, головокружение или одышка, которые тесно связаны с точки зрения времени, особенно с первой инфузией цетуксимаба. Если у пациента возникают легкие или умеренные реакции, связанные с инфузией, скорость инфузии можно уменьшить. Рекомендуется, чтобы все последующие инфузии проводились с меньшей скоростью инфузии.

Особая осторожность требуется у пациентов со сниженным общим состоянием и имеющимися сердечно-легочными заболеваниями.

заболевания дыхательных путей

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), в том числе с летальным исходом, причем большинство сообщений о случаях касались японских пациентов.

В фатальных случаях часто играли роль основные или сопутствующие факторы, такие как сопутствующая химиотерапия, связанная с ИЗЛ, и ранее существовавшее заболевание легких. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. В случае появления таких симптомов, как одышка, кашель и лихорадка, или рентгенологических данных, указывающих на ИЗЛ, следует немедленно провести уточнение диагноза.

Если диагностировано интерстициальное заболевание легких, цетуксимаб следует отменить и назначить соответствующее лечение.

кожные реакции

Побочные эффекты цетуксимаба в основном представляют собой кожные реакции, которые могут стать тяжелыми, особенно в сочетании с химиотерапией.

Кожные реакции могут возникать более чем у 80% пациентов и проявляться преимущественно в виде акнеподобной кожной сыпи и/или реже в виде зуда, сухости кожи, шелушения кожи, гипертрихоза или изменений ногтей (например, паронихии). Около 15% кожных реакций являются тяжелыми, включая единичные случаи некроза кожи. Большинство кожных реакций развиваются в течение первых трех недель лечения. Как правило, они регрессируют с течением времени после окончания терапии без каких-либо последствий при соблюдении рекомендуемой коррекции дозы (см. раздел « Способ применения и дозы »).

Пациенты с индуцированными цетуксимабом кожными поражениями могут быть предрасположены к суперинфекции (например, S. aureus ), что может привести к таким осложнениям, как целлюлит, рожистое воспаление или потенциально смертельный стафилококковый синдром ошпаренной кожи (ССКО ), некротизирующий фасциит или сепсис.

Ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия) чаще возникал при комбинированной терапии с фторпиримидинами, чем при назначении фторпиримидинов.

электролитный дисбаланс

Прогрессивное снижение уровня магния в сыворотке очень распространено, что может привести к тяжелой гипомагниемии. Гипомагниемия обратима после отмены цетуксимаба. Кроме того, может возникнуть гипокальциемия и, как следствие диареи, гипокалиемия; частота тяжелой гипокальциемии может быть увеличена, особенно в сочетании с цисплатином.

Рекомендуется измерять уровень электролитов в сыворотке до и периодически во время лечения цетуксимабом. При необходимости рекомендуется замена электролита.

Нейтропения и связанные с ней инфекционные осложнения

Пациенты, получающие цетуксимаб в комбинации с цисплатином, имеют повышенный риск развития тяжелой нейтропении, которая может привести к последующим инфекционным осложнениям, таким как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, особенно те, у кого развиваются поражения кожи, мукозит или диарея (возможно, способствующие возникновению инфекций).

Сердечно-сосудистые заболевания

При лечении плоскоклеточной карциномы головы и шеи и колоректальной карциномы наблюдалась повышенная частота серьезных, а иногда и летальных сердечно-сосудистых событий и летальных исходов, связанных с лечением.

Во время лечения цетуксимабом следует учитывать сердечно-сосудистый статус и общее состояние пациента, а также одновременный прием кардиотоксических веществ, таких как фторпиримидины (см. раздел о нежелательных эффектах ).

болезни глаз

Сообщалось о случаях кератита и язвенного кератита при применении цетуксимаба. Пациентам с признаками и симптомами, указывающими на кератит, следует немедленно обратиться к офтальмологу.

После того, как кератит был диагностирован, следует тщательно взвесить преимущества и риски продолжения лечения. Если диагноз язвенного кератита подтвержден, лечение цетуксимабом следует прервать или прекратить.

Особая осторожность рекомендуется у пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе.

Пациенты с мутантным колоректальным раком RAS

Цетуксимаб не следует применять у пациентов с колоректальным раком с мутацией RAS (KRAS или NRAS: экзон 2: кодон 12,13; экзон 3: кодон 59,61; экзон 4: кодон 117,146) или с неизвестным статусом мутации RAS. Результаты клинических исследований показывают отрицательное соотношение пользы и риска для опухолей с мутациями RAS при лечении Эрбитуксом, особенно в комбинации с FOLFOX, со снижением общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, а также снижением частоты ответа (см. раздел клинической эффективности ) .

Особые группы пациентов

Эрбитукс оценивали только у пациентов с адекватной функцией почек и печени (креатинин и/или билирубин в сыворотке ≤1,5 ​​раза и/или трансаминазы ≤5 раз выше верхней границы нормы).

Отсутствует опыт применения Эрбитукса у пациентов с одним или несколькими из следующих лабораторных показателей:

• Гемоглобин <9 г/дл
• Количество лейкоцитов <3000/мм 3
• Абсолютное количество нейтрофилов <1500/мм 3
• Количество тромбоцитов <100 000/мм 3

Опыт применения цетуксимаба в сочетании с лучевой терапией при лечении больных колоректальным раком ограничен.

Это лекарственное средство содержит 58 мг, соответственно. 288 мг натрия на 20 мл, соотв. 100 мл флакон, эквивалент 2,9%, соотв. 14,4% рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого человека.

взаимодействия

Формальное исследование взаимодействия с иринотеканом у человека показало, что фармакокинетика обоих соединений не изменяется при комбинированном применении. Анализ всех клинических исследований показал, что фармакокинетические параметры оставались неизменными при сочетании с цисплатином, паклитакселом, доксорубицином, гемцитабином или лучевой терапией.

Других формальных исследований взаимодействия с цетуксимабом у человека не проводилось.

беременность/грудное вскармливание

беременность

Известно, что рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) играет роль в развитии плода. Наблюдения за животными показывают, что цетуксимаб и другие антитела IgG 1 проникают через плацентарный барьер. Исследования на животных не выявили каких-либо признаков тератогенного действия, однако в зависимости от введенной дозы наблюдалось повышение частоты невынашивания беременности (см. доклинические данные ). Поскольку данных о применении во время беременности недостаточно, Эрбитукс нельзя применять во время беременности. Перед началом лечения Эрбитуксом необходимо исключить беременность.

кормление грудью

Поскольку неизвестно, выделяется ли цетуксимаб с грудным молоком, следует избегать грудного вскармливания во время терапии и по крайней мере в течение двух месяцев после ее окончания.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Соответствующие исследования не проводились. При возникновении связанных с лечением симптомов, которые нарушают способность концентрироваться и реагировать, следует воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами во время их действия.

нежелательные эффекты

Клинически значимых гендерных различий в возникновении побочных эффектов не наблюдалось.

Частота возможных нежелательных эффектов цетуксимаба, перечисленных ниже, классифицируется следующим образом: очень часто ≥10%; часто ≥1%, <10%; нечасто ≥0,1%, <1%; редко ≥0,01%, <0,1%; очень редко включая отдельные случаи <0,01%.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто: гипомагниемия (22–53%) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

Часто: гипокальциемия, анорексия, обезвоживание (особенно вследствие диареи или мукозита).

Заболевания нервной системы

Часто: головная боль.

Частота неизвестна: асептический менингит.

болезни глаз

Часто: конъюнктивит.

Нечасто: блефарит, кератит.

сердечные заболевания

Нечасто: в сочетании с фторпиримидинами - ишемия сердца, включая инфаркт миокарда и сердечную недостаточность.

сосудистые заболевания

Нечасто: тромбоз глубоких вен.

Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения

Нечасто: легочная эмболия.

Редко: интерстициальное заболевание легких, возможно со смертельным исходом (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности »).

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Очень часто: мукозит (от легкой до средней степени: 24-36%), в некоторых случаях тяжелый.

Часто: диарея, тошнота, рвота, носовое кровотечение.

Заболевания печени и желчевыводящих путей

Очень часто: повышение АСТ, АЛТ и АД (35-89%).

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: акнеподобная сыпь (80%) (см. раздел «Предупреждения и меры предосторожности »).

Часто: зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз или изменения ногтей (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ); в сочетании с фторпиримидиновым ладонно-подошвенным синдромом.

Очень редкие/единичные случаи: синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, некроз кожи.

Частота неизвестна: суперинфекции поражений кожи (см. Предупреждения и меры предосторожности ) , которые могут привести к стафилококковый синдром ошпаренной кожитаким осложнениям, как подкожное воспаление и некроз, рожистое воспаление или, возможно, с летальным исходом, синдром ССС (

Общие расстройства и состояния в месте введения

Очень часто: легкие или умеренные реакции, связанные с инфузией (7–16%) (см. « Особые указания и меры предосторожности »), с такими симптомами, как лихорадка, озноб, головокружение или одышка.

Часто: тяжелые реакции, связанные с инфузией, в некоторых случаях со смертельным исходом (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности »), утомляемость.

Комбинированная терапия с химиотерапевтическими средствами

Если цетуксимаб используется в комбинации с химиотерапевтическими средствами, также следует соблюдать информацию об их лекарственном средстве.

В сочетании с химиотерапией на основе препаратов платины может повышаться частота развития тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении. Это может привести к более высокой частоте инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис, по сравнению с химиотерапией только на основе препаратов платины (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

Комбинированное лечение с лучевой терапией

Дополнительные нежелательные эффекты (такие как мукозит, лучевой дерматит, дисфагия или лейкопения, преимущественно в виде лимфоцитопении), возникающие в сочетании с локальной лучевой терапией области головы и шеи, были типичны для лучевой терапии. В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании с участием 424 пациентов тяжелые острые лучевые дерматиты и мукозиты, а также отсроченные нежелательные явления, связанные с лучевой терапией, возникали несколько чаще у пациентов, получавших лучевую терапию в сочетании с цетуксимабом, чем у тех, кто получал только лучевую терапию.

Пострегистрационное сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрениях на новый или серьезный побочный эффект через онлайн-портал ЭлВиС (Электронная система бдительности). Информацию об этом можно найти на сайте www.swissmedic.ch.

передозировка

Имеется лишь ограниченный опыт применения разовых доз цетуксимаба выше 400 мг/м 2 площади поверхности тела, соответственно. при еженедельных дозах, превышающих 250 мг/м 2 площади поверхности тела. В клинических исследованиях с 2-недельными дозами до 700 мг/м 2 профиль безопасности соответствовал таковому в разделе «Побочные эффекты» .

Свойства/Эффекты

Код УВД

L01FE01

Противоопухолевое средство, моноклональное антитело

механизм действия

Цетуксимаб представляет собой рекомбинантное химерное моноклональное антитело IgG 1 , специфически направленное против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Исследования in vitro и in vivo подтвердили вклад передачи сигналов EGFR в развитие злокачественных новообразований при некоторых опухолевых заболеваниях. Передача сигналов EGFR участвует в контроле жизнеспособности клеток, развитии клеточного цикла, ангиогенезе, миграции клеток и клеточной инвазии/метастазировании. Экспрессия EGFR и родственных ему лигандов в опухолях связана с плохим прогнозом, снижением выживаемости и/или повышенным метастазированием.

Цетуксимаб связывается с EGFR примерно в 5-10 раз более высокой аффинностью связывания, чем эндогенные лиганды, и ингибирует функцию рецептора, блокируя связывание эндогенных лигандов EGFR. Он индуцирует интернализацию EGFR, что может привести к подавлению рецептора.

ADCC (антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность) также может быть индуцирована цетуксимабом в виде антитела IgG 1 , и также предполагается, что NK-клетки (естественные клетки-киллеры) участвуют в лизисе опухоли.

Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами семейства эпидермальных рецепторов (HER) человека. Опосредованная EGFR передача сигналов происходит через RAS: мутации в определенных ключевых сайтах генов RAS (KRAS или NRAS: экзон 2: кодон 12, 13; экзон 3: кодон 59, 61; экзон 4: кодон 117, 146) приводят к конститутивной 1 Активация белков RAS не зависит от передачи сигналов EGFR.

Новые данные показывают, что пациенты с мКРР дикого типа RAS значительно чаще получают пользу от лечения цетуксимабом или от комбинированного лечения цетуксимабом с химиотерапией.

Ретроспективный анализ опухолевой ткани показал, что пациентам с мутациями RAS (KRAS или NRAS: экзон 2: кодон 12, 13; экзон 3: кодон 59, 61; экзон 4: кодон 117, 146) не помогает терапия Эрбитуксом.

фармакодинамика

Как in vitro, так и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR, и индуцирует их апоптоз. In vitro цетуксимаб ингибирует продукцию факторов ангиогенеза опухолевыми клетками и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo он предотвращает экспрессию факторов ангиогенеза опухолевыми клетками и вызывает снижение неоваскуляризации и метастазирования опухоли.

In vitro цетуксимаб является медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности. Следовательно, пациенты с опухолями, экспрессирующими EGFR, также могут получить пользу от этого иммуностимулирующего эффекта цетуксимаба в дополнение к ингибирующему действию на передачу сигнала рецептора.

иммуногенность

Образование человеческих антихимерных антител (HACA) является классоспецифическим эффектом химерных моноклональных антител. Поддающиеся измерению титры HACA наблюдались у 3,4% (частота от 0 до 9,6%) пациентов, обследованных в исследованиях по целевым показаниям. Однако нейтрализующего действия на цетуксимаб не наблюдалось. Возникновение HACA не было связано с возникновением реакций гиперчувствительности или других нежелательных явлений, связанных с цетуксимабом.

Клиническая эффективность

колоректальный рак

ЭМР 62 202-013:Рандомизированное исследование у пациентов с мКРР без предварительного лечения по поводу метастатического заболевания, в котором сравнивали комбинацию цетуксимаба и иринотекана плюс 5-фторурацил/фолиновая кислота (5-ФУ/ФА) (599 пациентов) с химиотерапией только (599 пациентов). Проведен ретроспективный анализ состояния РАС. Популяция с мутациями RAS состоит из пациентов с известными мутациями KRAS, а также с дополнительно идентифицированными мутациями RAS. В дополнение к известным мутациям в гене KRAS (экзон 2: кодон 12, 13), дальнейшие мутации в генах RAS (KRAS: экзон 3: кодон 59, 61; экзон 4: кодон 117, 146 и NRAS: экзон 2: кодон 12,13; экзон 3: кодон 59,61; экзон 4: кодон 117,146).

Данные об эффективности, собранные в этом клиническом исследовании, представлены в таблице ниже:

ДИ = доверительный интервал, FOLFIRI = непрерывная инфузия иринотекана плюс 5-ФУ/ФА, ЧОО = частота объективного ответа или ремиссии (пациенты с полной или частичной ремиссией), ОС = общая выживаемость, ВБП = выживаемость без прогрессирования

Эрбитукс в сочетании с FOLFIRI продемонстрировал значительное улучшение общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) и частоты объективных ответов по сравнению с химиотерапией у пациентов с РАС дикого типа.

В подгруппе пациентов с мутациями RAS не было выявлено преимуществ комбинированного лечения с Эрбитуксом.

EMR 62 202-047: Рандомизированное исследование у пациентов с мКРР без предшествующего лечения метастатического заболевания, при котором применялась комбинация цетуксимаба и оксалиплатина плюс инфузии 5-фторурацила/фолиевой кислоты (5-ФУ/ФА) (169 пациентов) с соответствующей химиотерапией в одиночку. (168 пациентов). Проведен ретроспективный анализ состояния РАС. Популяция с мутациями RAS состоит из пациентов с известными мутациями KRAS, а также с дополнительно идентифицированными мутациями RAS:

В дополнение к известным мутациям в гене KRAS (экзон 2: кодон 12, 13), дальнейшие мутации в генах RAS (KRAS: экзон 3: кодон 59, 61; экзон 4: кодон 117, 146 и NRAS: экзон 2: кодон 12,13; экзон 3: кодон 59,61; экзон 4: кодон 117,146). Количество пациентов с RAS дикого типа, которых можно было проанализировать, составило 38 пациентов в группе, получавшей Эрбитукс плюс FOLFOX, и 49 пациентов в группе, получавшей только FOLFOX.

Данные об эффективности, собранные в этом клиническом исследовании, представлены в таблице ниже:

ДИ = доверительный интервал, FOLFOX4 = непрерывная инфузия оксалиплатина плюс 5-ФУ/ФА, ЧОО = частота объективного ответа или ремиссии (пациенты с полной или частичной ремиссией), ОС = общая выживаемость, ВБП = выживаемость без прогрессирования заболевания, NA = нет достойный уважения

CA225006: В этом рандомизированном исследовании пациентов с мКРР, получавших начальную терапию оксалиплатином и фторпиримидином по поводу мКРР, цетуксимаб применяли в комбинации с иринотеканом (n=648) по сравнению с монотерапией иринотеканом (n=650). У 64% пациентов, у которых был определен мутационный статус KRAS в опухоли, были опухоли KRAS дикого типа.

В этом исследовании не удалось показать существенной разницы в общем времени выживания. При прогрессировании опухоли в группе монотерапии иринотеканом 46,9% пациентов продолжали получать терапию на основе цетуксимаба, что весьма вероятно повлияло на результаты выживаемости. В группе комбинированной терапии частота общего ответа была значительно выше (16,4% против 4,2%), а выживаемость без прогрессирования значительно увеличилась (3,98 против 2,56 месяца). Однако, поскольку независимого обзора данных визуализации не проводилось, эти результаты следует интерпретировать с осторожностью. 23% пациентов можно было ретроспективно оценить на KRAS, из которых 64% были KRAS дикого типа. В этой подгруппе частота ответа составила 10,3% против 7,4%, а выживаемость без прогрессирования заболевания — 3,98 против 2,79 месяца.

Монотерапию ( CA225025 ) оценивали в контролируемом исследовании наилучшей поддерживающей терапии (BSC) у пациентов с метастатическим колоректальным раком после предшествующей терапии оксалиплатином, иринотеканом и 5-ФУ (287 пациентов, получавших монотерапию цетуксимабом плюс BSC, против 285 пациентов, BSC). Две трети пациентов были проанализированы на KRAS. В популяции пациентов, поддающихся оценке статуса KRAS, доля пациентов с опухолями дикого типа KRAS составила 58%. Доля респондеров среди пациентов, характеризующихся диким типом KRAS, составляет 12,8%, ОВ 9,5 против 4,8 месяцев и ВБП 3,7 против 1,9 месяцев. В подгруппе с мутацией KRAS не было продемонстрировано преимущества в выживаемости с 4,5 по сравнению с 4,6 месяцами.

EMR 62 202-007: В этом рандомизированном исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба/иринотекана (n=218) с монотерапией цетуксимабом (n=111). В комплексной терапии иринотекан применяли по следующей схеме: 125 мг/м 2 площади поверхности тела в неделю в течение 4 недель с последующим 2-недельным перерывом, или 180 мг/м 2 каждые 2 недели, или 350 мг/м 2 каждые 3 недели. или модифицированные дозы иринотекана в соответствии с соответствующей Инструкцией по применению. Более половины пациентов с комбинированной терапией получали иринотекан в дозе 180 мг/м 2 каждые 2 недели. Частота ответа составила 22,9% против 10,8%, TTP (время до прогрессирования) 4,1 против 1,5 месяцев и OS (общее время выживания) 8,6 против 6,9 месяцев.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

Более 90% плоскоклеточных карцином головы и шеи избыточно экспрессируют EGFR.

Комбинированное лечение цетуксимабом с лучевой терапией местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи

У больных местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи (стадия III или IV, ротоглотка, гортаноглотка, гортань) в сочетании с лучевой терапией:

В рандомизированном исследовании ( EMR 62 202-006 ) эффективность комбинации цетуксимаба с лучевой терапией (211 пациентов) сравнивали с одной лучевой терапией (213 пациентов). Лечение цетуксимабом было начато за одну неделю до начала лучевой терапии, и терапия цетуксимабом поддерживалась на протяжении всей лучевой терапии. Цетуксимаб дозировали в соответствии с дозой/нанесением.

После медианы наблюдения 60 месяцев комбинация цетуксимаба с лучевой терапией продлила локорегионарный контроль над опухолью в среднем на 9,5 месяцев по сравнению с одной лучевой терапией (24,4 против 14,9 месяцев, HR 0,68, p = 0,005). Кроме того, цетуксимаб в сочетании с лучевой терапией показал значительное улучшение медианы общей выживаемости (ОВ) с 29,3 до 49,0 месяцев (HR 0,73, p = 0,018) по сравнению с одной лучевой терапией.

Показатели 1-, 2-, 3- и 5-летней выживаемости для цетуксимаба в сочетании с лучевой терапией были постоянно выше по сравнению с соответствующими показателями выживаемости для только лучевой терапии (77,6% против 73,8% через 1 год, 62,2% против 55,2% через 2 года). , 54,7% против 45,2% через 3 года и 45,6% против 36,4% через 5 лет).

Пациенты с хорошим прогнозом, на что указывает классификация опухолей, состояние здоровья Карновского (KPS) и возраст, имели более выраженное преимущество, когда к лучевой терапии добавляли цетуксимаб. Клиническая польза не была показана для пациентов ≥65 лет и пациентов с KPS ≤80.

Комбинированное лечение цетуксимабом с химиотерапией на основе препаратов платины при рецидивирующем и/или метастатическом плоскоклеточном раке головы и шеи

В сравнительном исследовании ЭМР 62-202-002(EXTREME) включали 442 пациента с рецидивирующим местно-распространенным или метастатическим плоскоклеточным раком в области головы и шеи, для которых местные меры, такие как хирургия или лучевая терапия, больше не были вариантом, и для которых химиотерапия как часть общей терапии была более 6 месяцев назад. Комбинации цисплатин плюс 5-ФУ или карбоплатин плюс 5-ФУ вводили отдельно или вместе с цетуксимабом до 6 циклов. В общей выживаемости по первичной конечной точке разница между цетуксимабом в сочетании с химиотерапией и только химиотерапией составила 10,1 и 7,4 месяца, HR 0,797 (ДИ95% 0,644, 0,986), p = 0,036. Выживаемость без прогрессирования различалась на 5,6 и 3,3 месяца, p<0,0001, а частота ответа — на 35,6% и 19,5%, p=0,0001.

Преимущество комбинации цетуксимаба с цисплатином/5-ФУ с точки зрения общей выживаемости было более выраженным, чем у карбоплатина/5-ФУ: в подгруппе цисплатина общая выживаемость для цетуксимаба плюс химиотерапия по сравнению с одной химиотерапией составила 10,6 HR против 7,3 мес. 0,69 (ДИ95% 0,53, 0,91), в подгруппе карбоплатина 9,7 против 8,3 месяцев HR 0,98 (ДИ95% 0,69, 1,41). Поэтому комбинация с карбоплатином у этой популяции пациентов не рекомендуется.

фармакокинетика

поглощение

Цетуксимаб вводят внутривенно.

распределение

Фармакокинетика цетуксимаба оценивалась в клинических исследованиях после применения в качестве монотерапии или в комбинации с сопутствующей химиотерапией или лучевой терапией. Было обнаружено , что после внутривенного вливания еженедельных доз цетуксимаба в диапазоне от 5 до 500 мг/м 2 площади поверхности тела фармакокинетика зависит от дозы.

После введения первой дозы 400 мг цетуксимаба на м 2 средний объем распределения примерно соответствовал внутрисосудистому пространству 2,9 л/м 2 (1,5-6,2 л/м 2 ). Средняя Cmax составила 185 ± 55 мкг/мл. Средний клиренс составил 0,022 л/ч/м 2 поверхности тела. Период полувыведения составляет 70-100 часов в диапазоне целевых доз.

Концентрация в сыворотке достигала стабильных значений через три недели монотерапии. Средние пиковые концентрации составили 155,8 мкг/мл (неделя 3) и 151,6 мкг/мл (неделя 8), а средние минимальные концентрации составили 41,3 мкг/мл и 55,4 мкг/мл соответственно.

В комбинированном исследовании с иринотеканом средние минимальные концентрации цетуксимаба составляли 50,0 мкг/мл на 12-й неделе и 49,4 мкг/мл на 36-й неделе.

метаболизм

Описаны различные пути деградации, участвующие в метаболизме антител. Все эти пути включают биодеградацию антитела на более мелкие молекулы, такие как небольшие пептиды или аминокислоты.

устранение

Кинетика особых групп пациентов

На основании всех имеющихся данных невозможно определить влияние возраста, расы, пола, почечного или печеночного статуса на параметры.

До настоящего времени Эрбитукс применялся только у пациентов с адекватной функцией почек и печени (уровень креатинина и/или билирубина в сыворотке ≤1,5 ​​раза и/или трансаминаз ≤5 раз выше верхней границы нормы).

Доклинические данные

Дозозависимые изменения кожи, возникающие при дозах, эквивалентных тем, которые применяются у людей, были основными выводами исследования хронической токсичности и исследования развития эмбриона и плода на обезьянах.

Исследование эмбриофетальной токсичности на обезьянах не выявило признаков тератогенности, но наблюдалось дозозависимое увеличение частоты выкидышей.

Доклинические данные о генотоксичности и местной толерантности, включая случайное введение не по назначению (в/в инфузия), не выявили особой опасности для человека.

Официальных исследований на животных для оценки канцерогенного потенциала цетуксимаба или его влияния на мужскую и женскую фертильность не проводилось.

Токсикологических исследований комбинации цетуксимаба и химиотерапевтических средств не проводилось.

Доклинических данных о влиянии цетуксимаба на заживление ран нет. Однако в доклинических моделях заживления ран введение EGFR-селективных ингибиторов тирозинкиназы замедляло заживление ран.

Другие примечания

несовместимости

Этот лекарственный препарат следует смешивать только с раствором для инфузий , указанным в инструкции по применению . Необходимо использовать отдельную инфузионную линию.

Влияние на методы диагностики

Неизвестный.

долговечность

Лекарственный препарат можно использовать только до даты, отмеченной «EXP» на упаковке.

Стойкость после вскрытия

После разбавления раствора в соответствии с инструкцией по применению Эрбитукс химически и физически стабилен в течение 48 часов при 25°С.

Эрбитукс не содержит консервантов и предназначен для немедленного применения после вскрытия флакона и разбавления раствора, за исключением случаев, когда используемый метод исключает риск микробной контаминации.

Особые указания по хранению

Хранить в холодильнике (2-8°С).

Хранить в оригинальной упаковке.

Храните в недоступном для детей месте.

Инструкции по обращению

Эрбитукс (5 мг/мл) можно вводить в чистом виде или в смеси со стерильным 0,9% раствором натрия хлорида в виде капельницы или с помощью инфузионного насоса или перфузора. Для этой цели можно использовать имеющиеся в продаже растворы NaCl объемом до 500 мл для первой дозы и до 250 мл для последующих еженедельных доз.

Начальную дозу следует вводить медленно, скорость инфузии не должна превышать 5 мг/мин. дано. Все последующие инфузии не должны превышать скорость инфузии 10 мг/мин, что эквивалентно 2 мл Эрбитукса (5 мг/мл) в минуту.

Минимальное время инфузии для первой дозы составляет 120 минут при площади поверхности тела 1,5 м 2 и соответственно дольше при большей площади поверхности тела. Для еженедельных последующих доз рекомендуемое время инфузии составляет 60 мин. В любом случае необходимо использовать отдельную инфузионную линию, которую необходимо промывать стерильным физиологическим раствором (0,9%) для инъекции в конце инфузии.

Во избежание микробной контаминации лекарственного средства Эрбитукс необходимо готовить и вводить в асептических условиях.

Эрбитукс (5 мг/мл) совместим со следующими материалами:

• Инфузионные пакеты из: полиэтилена, поливинилхлорида, этилвинилацетата
• Инфузионные наборы из: полиэтилена, этилвинилацетата, поливинилхлорида, термопластичного полиолефина, полиуретана.
• Шприцы изготовлены из: полипропилена (для Perfusor)

Эрбитукс (5 мг/мл) следует готовить следующим образом:

• Путем капельной инфузии или инфузионного насоса: рассчитывают необходимый объем Эрбитукса и готовят инфузионный пакет соответствующего размера, содержащий стерильный 0,9% раствор натрия хлорида. Соответствующий объем 0,9% раствора хлорида натрия отбирают из инфузионного мешка с помощью подходящего стерильного шприца и иглы. Стерильная канюля присоединяется к подходящему стерильному шприцу, Эрбитукс вытягивается из флакона (не используйте шипы) и помещается в подготовленный инфузионный пакет. Этот процесс повторяется до тех пор, пока не будет достигнут расчетный объем Эрбитукса. Затем подсоединяют инфузионную систему и перед началом инфузии заполняют Эрбитуксом или стерильным 0,9% раствором натрия хлорида.
• Использование перфузора: стерильную канюлю надевают на подходящий стерильный шприц и из флакона набирают необходимое количество Эрбитукса. Канюлю удаляют, а шприц вставляют в предметное стекло перфузора. Теперь к шприцу присоединяют инфузионную линию, устанавливают скорость инфузии и смачивают инфузионную трубку Эрбитуксом или стерильным раствором натрия хлорида 0,9%. Инфузия начнется. Эта процедура повторяется до тех пор, пока не будет введен расчетный объем.

Необходимо соблюдать меры, описанные в разделе «Способ применения и дозы» .

регистрационный номер

56072 (Швейцария).

Владелец регистрационного удостоверения

Merck (Швейцария) AG, Цуг.