Цетуксимаб (химерное моноклональное антитело IgG 1 , продуцируемое рекомбинантной клеточной линией в клетках мышиной миеломы).
Натрий хлорид, глицин, полисорбат 80, лимонная кислота одноводная, натрий гидроксид, вода ad iniectabilia.
Каждый флакон 100 мг/20 мл содержит примерно 58 мг натрия.
Каждый флакон 500 мг/100 мл содержит примерно 288 мг натрия.
Раствор для инфузий: 100 мг/20 мл и 500 мг/100 мл флаконы цетуксимаба (5 мг/мл).
Для лечения пациентов с EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), экспрессирующих метастатический колоректальный рак с RAS дикого типа:
В сочетании с лучевой терапией для лечения больных местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи.
В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи.
Эрбитукс всегда следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Для обеспечения прослеживаемости биотехнологически изготовленных лекарственных средств рекомендуется документировать торговое наименование и номер партии для каждого лечения.
Пациент должен находиться под пристальным наблюдением во время инфузии и в течение как минимум одного часа после ее окончания. Необходимое оборудование для проведения аварийных мероприятий должно быть в наличии.
Перед первой инфузией пациенту следует провести премедикацию антигистаминными препаратами и кортикостероидами не менее чем за 1 час до введения цетуксимаба. Эта премедикация также рекомендуется для всех последующих инфузий.
Эрбитукс применяют 1 раз в неделю. Первая доза составляет 400 мг цетуксимаба на м 2 площади поверхности тела. После этого вводят 250 мг/м 2 площади поверхности тела один раз в неделю.
Эрбитукс (5 мг/мл) вводят внутривенно капельно или с помощью инфузионного насоса или перфузора (см. Прочие сведения: Инструкция по применению ). Начальную дозу следует вводить медленно, скорость инфузии не должна превышать 5 мг/мин. дано. Минимальное время инфузии для первой дозы составляет 120 минут при площади поверхности тела 1,5 м 2 и соответственно дольше при большей площади поверхности тела. Для последующих еженедельных доз рекомендуемое время инфузии составляет 60 мин. Не следует превышать скорость инфузии 10 мг цетуксимаба/мин, что соответствует 2 мл Эрбитукса (5 мг/мл) в минуту.
Цетуксимаб используется в комбинации с FOLFIRI или FOLFOX или в качестве монотерапии. Сопутствующее лекарство следует применять не ранее, чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба.
Эрбитукс рекомендуется применять до прогрессирования основного заболевания.
Перед началом лечения цетуксимабом необходимо определить статус RAS дикого типа (за исключением мутаций в KRAS и NRAS: кодоны 12, 13 в экзоне 2, кодоны 59, 61 в экзоне 3, кодоны 117, 146 в экзоне 4).
Мутация RAS (KRAS и NRAS) и экспрессия EGFR должны быть обнаружены с использованием утвержденного метода тестирования.
У пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи Эрбитукс применяют в сочетании с лучевой терапией. Лечение Эрбитуксом рекомендуется начинать за одну неделю до начала лучевой терапии и продолжать до окончания лучевой терапии. Эрбитукс следует вводить перед лучевой терапией.
У пациентов с рецидивирующей и/или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи цетуксимаб назначают в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (до 6 циклов) с последующим монотерапией цетуксимабом в качестве поддерживающей терапии до прогрессирования опухоли. Сопутствующее лекарство следует применять не ранее, чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба.
У пациентов, у которых развиваются легкие или умеренные реакции, связанные с инфузией (1-2 степени), скорость инфузии цетуксимаба может быть снижена. Рекомендуется поддерживать сниженную скорость инфузии для дальнейших применений.
В случае возникновения тяжелых инфузионных реакций (3-4 степени) лечение цетуксимабом следует немедленно и навсегда прекратить и, при необходимости, принять меры по поддержанию жизни.
Если у пациента развивается тяжелая кожная реакция (3-4 степени), терапию цетуксимабом необходимо прервать. Большинство кожных реакций развиваются в течение первых трех недель лечения. Если реакция разрешается до степени 2 при первом появлении, лечение можно возобновить без коррекции дозы.
При втором и третьем появлении тяжелых кожных реакций лечение цетуксимабом необходимо снова прервать. Если кожная реакция разрешилась до степени 2, терапию можно продолжить в более низкой дозе (200 мг/м 2 площади поверхности тела после 2-го проявления и 150 мг/м 2 после 3-го проявления).
Если тяжелые кожные реакции возникают в четвертый раз или не разрешаются до степени 2 во время перерыва в терапии, лечение цетуксимабом необходимо окончательно прекратить.
Опыт лечения больных с печеночной недостаточностью отсутствует. Здесь Эрбитукс следует использовать с осторожностью.
Опыт лечения больных с почечной недостаточностью отсутствует. Здесь Эрбитукс следует использовать с осторожностью.
Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется, но опыт применения у пациентов старше 75 лет ограничен. Эрбитукс следует использовать с осторожностью.
Нет данных об эффективности Эрбитукса у детей и подростков. Исследование фазы I не дало никакой новой информации, связанной с безопасностью у детей и подростков. Приложение здесь не рекомендуется.
Часто могут возникать серьезные инфузионные реакции, включая анафилактические реакции, в некоторых случаях с летальным исходом (см .). Возникновение тяжелой инфузионной реакции требует немедленного и постоянного прекращения лечения цетуксимабом. При необходимости должны быть приняты экстренные меры. Некоторые из этих реакций могут иметь анафилактическую или анафилактоидную природу или представлять собой синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). Симптомы могут возникать во время первой инфузии и в течение нескольких часов после нее или при последующих инфузиях. Рекомендуется, чтобы пациенты были проинформированы о возможности такого замедленного начала и проинструктированы о том, чтобы связаться со своим врачом, если у них возникнут какие-либо симптомы или признаки реакций, связанных с инфузией. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или понижение артериального давления, потерю сознания или шок. В редких случаях стенокардия,
Анафилактические реакции могут возникать в течение нескольких минут во время первой инфузии, например, при наличии перекрестной реакции между уже образовавшимися антителами IgE и цетуксимабом. Эти реакции часто связаны с бронхоспазмом и крапивницей и могут возникать, несмотря на премедикацию.
Риск анафилактических реакций значительно повышается у пациентов с известной аллергией на красное мясо или укусы клещей, либо с положительными результатами тестов на антитела IgE к цетуксимабу (α-1-3-галактоза). У таких пациентов цетуксимаб следует назначать только после тщательного анализа соотношения риск/польза, включая альтернативные методы лечения, и только под тщательным наблюдением хорошо обученного персонала, имеющего доступ к готовому к использованию реанимационному оборудованию.
Первую дозу следует вводить медленно, со скоростью инфузии не более 5 мг/мин. дано. Все жизненно важные параметры необходимо тщательно контролировать в течение как минимум двух часов. Если инфузионная реакция возникает в течение первых 15 минут после первой инфузии, инфузию следует прекратить. Перед новой инфузией следует тщательно взвесить соотношение риска и пользы, принимая во внимание любые IgE-антитела, которые могли уже образоваться у пациента.
Если инфузионная реакция возникает позднее во время инфузии или при последующей инфузии, дальнейшее лечение зависит от тяжести реакции:
Степень 1: Продолжайте медленную инфузию под тщательным наблюдением.
Степень 2: Продолжайте медленную инфузию и быстро лечите симптомы.
Степень 3 и 4: немедленно прекратить инфузию и интенсивно лечить симптомы. Дальнейшее применение цетуксимаба противопоказано.
Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) обычно возникает в течение часа после инфузии и реже связан с бронхоспазмом и крапивницей. CRS обычно наиболее выражен во время первой инфузии.
Легкие или умеренные инфузионные реакции (см. Нежелательные эффекты ) встречаются очень часто и включают такие симптомы, как лихорадка, озноб, головокружение или одышка, которые тесно связаны с точки зрения времени, особенно с первой инфузией цетуксимаба. Если у пациента возникают легкие или умеренные реакции, связанные с инфузией, скорость инфузии можно уменьшить. Рекомендуется, чтобы все последующие инфузии проводились с меньшей скоростью инфузии.
Особая осторожность требуется у пациентов со сниженным общим состоянием и имеющимися сердечно-легочными заболеваниями.
Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), в том числе с летальным исходом, причем большинство сообщений о случаях касались японских пациентов.
В фатальных случаях часто играли роль основные или сопутствующие факторы, такие как сопутствующая химиотерапия, связанная с ИЗЛ, и ранее существовавшее заболевание легких. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. В случае появления таких симптомов, как одышка, кашель и лихорадка, или рентгенологических данных, указывающих на ИЗЛ, следует немедленно провести уточнение диагноза.
Если диагностировано интерстициальное заболевание легких, цетуксимаб следует отменить и назначить соответствующее лечение.
Побочные эффекты цетуксимаба в основном представляют собой кожные реакции, которые могут стать тяжелыми, особенно в сочетании с химиотерапией.
Кожные реакции могут возникать более чем у 80% пациентов и проявляться преимущественно в виде акнеподобной кожной сыпи и/или реже в виде зуда, сухости кожи, шелушения кожи, гипертрихоза или изменений ногтей (например, паронихии). Около 15% кожных реакций являются тяжелыми, включая единичные случаи некроза кожи. Большинство кожных реакций развиваются в течение первых трех недель лечения. Как правило, они регрессируют с течением времени после окончания терапии без каких-либо последствий при соблюдении рекомендуемой коррекции дозы (см. раздел « Способ применения и дозы »).
Пациенты с индуцированными цетуксимабом кожными поражениями могут быть предрасположены к суперинфекции (например, S. aureus ), что может привести к таким осложнениям, как целлюлит, рожистое воспаление или потенциально смертельный стафилококковый синдром ошпаренной кожи (ССКО ), некротизирующий фасциит или сепсис.
Ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия) чаще возникал при комбинированной терапии с фторпиримидинами, чем при назначении фторпиримидинов.
Прогрессивное снижение уровня магния в сыворотке очень распространено, что может привести к тяжелой гипомагниемии. Гипомагниемия обратима после отмены цетуксимаба. Кроме того, может возникнуть гипокальциемия и, как следствие диареи, гипокалиемия; частота тяжелой гипокальциемии может быть увеличена, особенно в сочетании с цисплатином.
Рекомендуется измерять уровень электролитов в сыворотке до и периодически во время лечения цетуксимабом. При необходимости рекомендуется замена электролита.
Пациенты, получающие цетуксимаб в комбинации с цисплатином, имеют повышенный риск развития тяжелой нейтропении, которая может привести к последующим инфекционным осложнениям, таким как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, особенно те, у кого развиваются поражения кожи, мукозит или диарея (возможно, способствующие возникновению инфекций).
При лечении плоскоклеточной карциномы головы и шеи и колоректальной карциномы наблюдалась повышенная частота серьезных, а иногда и летальных сердечно-сосудистых событий и летальных исходов, связанных с лечением.
Во время лечения цетуксимабом следует учитывать сердечно-сосудистый статус и общее состояние пациента, а также одновременный прием кардиотоксических веществ, таких как фторпиримидины (см. раздел о нежелательных эффектах ).
Сообщалось о случаях кератита и язвенного кератита при применении цетуксимаба. Пациентам с признаками и симптомами, указывающими на кератит, следует немедленно обратиться к офтальмологу.
После того, как кератит был диагностирован, следует тщательно взвесить преимущества и риски продолжения лечения. Если диагноз язвенного кератита подтвержден, лечение цетуксимабом следует прервать или прекратить.
Особая осторожность рекомендуется у пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе.
Цетуксимаб не следует применять у пациентов с колоректальным раком с мутацией RAS (KRAS или NRAS: экзон 2: кодон 12,13; экзон 3: кодон 59,61; экзон 4: кодон 117,146) или с неизвестным статусом мутации RAS. Результаты клинических исследований показывают отрицательное соотношение пользы и риска для опухолей с мутациями RAS при лечении Эрбитуксом, особенно в комбинации с FOLFOX, со снижением общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, а также снижением частоты ответа (см. раздел клинической эффективности ) .
Эрбитукс оценивали только у пациентов с адекватной функцией почек и печени (креатинин и/или билирубин в сыворотке ≤1,5 раза и/или трансаминазы ≤5 раз выше верхней границы нормы).
Отсутствует опыт применения Эрбитукса у пациентов с одним или несколькими из следующих лабораторных показателей:
Опыт применения цетуксимаба в сочетании с лучевой терапией при лечении больных колоректальным раком ограничен.
Это лекарственное средство содержит 58 мг, соответственно. 288 мг натрия на 20 мл, соотв. 100 мл флакон, эквивалент 2,9%, соотв. 14,4% рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого человека.
Формальное исследование взаимодействия с иринотеканом у человека показало, что фармакокинетика обоих соединений не изменяется при комбинированном применении. Анализ всех клинических исследований показал, что фармакокинетические параметры оставались неизменными при сочетании с цисплатином, паклитакселом, доксорубицином, гемцитабином или лучевой терапией.
Других формальных исследований взаимодействия с цетуксимабом у человека не проводилось.
Известно, что рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) играет роль в развитии плода. Наблюдения за животными показывают, что цетуксимаб и другие антитела IgG 1 проникают через плацентарный барьер. Исследования на животных не выявили каких-либо признаков тератогенного действия, однако в зависимости от введенной дозы наблюдалось повышение частоты невынашивания беременности (см. доклинические данные ). Поскольку данных о применении во время беременности недостаточно, Эрбитукс нельзя применять во время беременности. Перед началом лечения Эрбитуксом необходимо исключить беременность.
Поскольку неизвестно, выделяется ли цетуксимаб с грудным молоком, следует избегать грудного вскармливания во время терапии и по крайней мере в течение двух месяцев после ее окончания.
Соответствующие исследования не проводились. При возникновении связанных с лечением симптомов, которые нарушают способность концентрироваться и реагировать, следует воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами во время их действия.
Клинически значимых гендерных различий в возникновении побочных эффектов не наблюдалось.
Частота возможных нежелательных эффектов цетуксимаба, перечисленных ниже, классифицируется следующим образом: очень часто ≥10%; часто ≥1%, <10%; нечасто ≥0,1%, <1%; редко ≥0,01%, <0,1%; очень редко включая отдельные случаи <0,01%.
Очень часто: гипомагниемия (22–53%) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).
Часто: гипокальциемия, анорексия, обезвоживание (особенно вследствие диареи или мукозита).
Часто: головная боль.
Частота неизвестна: асептический менингит.
Часто: конъюнктивит.
Нечасто: блефарит, кератит.
Нечасто: в сочетании с фторпиримидинами - ишемия сердца, включая инфаркт миокарда и сердечную недостаточность.
Нечасто: тромбоз глубоких вен.
Нечасто: легочная эмболия.
Редко: интерстициальное заболевание легких, возможно со смертельным исходом (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности »).
Очень часто: мукозит (от легкой до средней степени: 24-36%), в некоторых случаях тяжелый.
Часто: диарея, тошнота, рвота, носовое кровотечение.
Очень часто: повышение АСТ, АЛТ и АД (35-89%).
Очень часто: акнеподобная сыпь (80%) (см. раздел «Предупреждения и меры предосторожности »).
Часто: зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз или изменения ногтей (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ); в сочетании с фторпиримидиновым ладонно-подошвенным синдромом.
Очень редкие/единичные случаи: синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, некроз кожи.
Частота неизвестна: суперинфекции поражений кожи (см. Предупреждения и меры предосторожности ) , которые могут привести к стафилококковый синдром ошпаренной кожитаким осложнениям, как подкожное воспаление и некроз, рожистое воспаление или, возможно, с летальным исходом, синдром ССС (
Очень часто: легкие или умеренные реакции, связанные с инфузией (7–16%) (см. « Особые указания и меры предосторожности »), с такими симптомами, как лихорадка, озноб, головокружение или одышка.
Часто: тяжелые реакции, связанные с инфузией, в некоторых случаях со смертельным исходом (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности »), утомляемость.
Если цетуксимаб используется в комбинации с химиотерапевтическими средствами, также следует соблюдать информацию об их лекарственном средстве.
В сочетании с химиотерапией на основе препаратов платины может повышаться частота развития тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении. Это может привести к более высокой частоте инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис, по сравнению с химиотерапией только на основе препаратов платины (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).
Дополнительные нежелательные эффекты (такие как мукозит, лучевой дерматит, дисфагия или лейкопения, преимущественно в виде лимфоцитопении), возникающие в сочетании с локальной лучевой терапией области головы и шеи, были типичны для лучевой терапии. В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании с участием 424 пациентов тяжелые острые лучевые дерматиты и мукозиты, а также отсроченные нежелательные явления, связанные с лучевой терапией, возникали несколько чаще у пациентов, получавших лучевую терапию в сочетании с цетуксимабом, чем у тех, кто получал только лучевую терапию.
Пострегистрационное сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрениях на новый или серьезный побочный эффект через онлайн-портал ЭлВиС (Электронная система бдительности). Информацию об этом можно найти на сайте www.swissmedic.ch.
Имеется лишь ограниченный опыт применения разовых доз цетуксимаба выше 400 мг/м 2 площади поверхности тела, соответственно. при еженедельных дозах, превышающих 250 мг/м 2 площади поверхности тела. В клинических исследованиях с 2-недельными дозами до 700 мг/м 2 профиль безопасности соответствовал таковому в разделе «Побочные эффекты» .
L01FE01
Противоопухолевое средство, моноклональное антитело
Цетуксимаб представляет собой рекомбинантное химерное моноклональное антитело IgG 1 , специфически направленное против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
Исследования in vitro и in vivo подтвердили вклад передачи сигналов EGFR в развитие злокачественных новообразований при некоторых опухолевых заболеваниях. Передача сигналов EGFR участвует в контроле жизнеспособности клеток, развитии клеточного цикла, ангиогенезе, миграции клеток и клеточной инвазии/метастазировании. Экспрессия EGFR и родственных ему лигандов в опухолях связана с плохим прогнозом, снижением выживаемости и/или повышенным метастазированием.
Цетуксимаб связывается с EGFR примерно в 5-10 раз более высокой аффинностью связывания, чем эндогенные лиганды, и ингибирует функцию рецептора, блокируя связывание эндогенных лигандов EGFR. Он индуцирует интернализацию EGFR, что может привести к подавлению рецептора.
ADCC (антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность) также может быть индуцирована цетуксимабом в виде антитела IgG 1 , и также предполагается, что NK-клетки (естественные клетки-киллеры) участвуют в лизисе опухоли.
Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами семейства эпидермальных рецепторов (HER) человека. Опосредованная EGFR передача сигналов происходит через RAS: мутации в определенных ключевых сайтах генов RAS (KRAS или NRAS: экзон 2: кодон 12, 13; экзон 3: кодон 59, 61; экзон 4: кодон 117, 146) приводят к конститутивной 1 Активация белков RAS не зависит от передачи сигналов EGFR.
Новые данные показывают, что пациенты с мКРР дикого типа RAS значительно чаще получают пользу от лечения цетуксимабом или от комбинированного лечения цетуксимабом с химиотерапией.
Ретроспективный анализ опухолевой ткани показал, что пациентам с мутациями RAS (KRAS или NRAS: экзон 2: кодон 12, 13; экзон 3: кодон 59, 61; экзон 4: кодон 117, 146) не помогает терапия Эрбитуксом.
Как in vitro, так и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR, и индуцирует их апоптоз. In vitro цетуксимаб ингибирует продукцию факторов ангиогенеза опухолевыми клетками и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo он предотвращает экспрессию факторов ангиогенеза опухолевыми клетками и вызывает снижение неоваскуляризации и метастазирования опухоли.
In vitro цетуксимаб является медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности. Следовательно, пациенты с опухолями, экспрессирующими EGFR, также могут получить пользу от этого иммуностимулирующего эффекта цетуксимаба в дополнение к ингибирующему действию на передачу сигнала рецептора.
Образование человеческих антихимерных антител (HACA) является классоспецифическим эффектом химерных моноклональных антител. Поддающиеся измерению титры HACA наблюдались у 3,4% (частота от 0 до 9,6%) пациентов, обследованных в исследованиях по целевым показаниям. Однако нейтрализующего действия на цетуксимаб не наблюдалось. Возникновение HACA не было связано с возникновением реакций гиперчувствительности или других нежелательных явлений, связанных с цетуксимабом.
ЭМР 62 202-013:Рандомизированное исследование у пациентов с мКРР без предварительного лечения по поводу метастатического заболевания, в котором сравнивали комбинацию цетуксимаба и иринотекана плюс 5-фторурацил/фолиновая кислота (5-ФУ/ФА) (599 пациентов) с химиотерапией только (599 пациентов). Проведен ретроспективный анализ состояния РАС. Популяция с мутациями RAS состоит из пациентов с известными мутациями KRAS, а также с дополнительно идентифицированными мутациями RAS. В дополнение к известным мутациям в гене KRAS (экзон 2: кодон 12, 13), дальнейшие мутации в генах RAS (KRAS: экзон 3: кодон 59, 61; экзон 4: кодон 117, 146 и NRAS: экзон 2: кодон 12,13; экзон 3: кодон 59,61; экзон 4: кодон 117,146).
Данные об эффективности, собранные в этом клиническом исследовании, представлены в таблице ниже:
Популяция рас дикого типа
Популяция мутаций Ras
Переменная/статистика
Цетуксимаб плюс FOLFIRI
ФОЛЬФИРИ
Цетуксимаб плюс FOLFIRI
ФОЛЬФИРИ
(N=178)
(N=189)
(N=246)
(N=214)
месяцы, медиана
28,4
20,2
16,4
17,7
(95% ДИ)
(24,7; 31,6)
(17,0; 24,5)
(14,9; 18,4)
(15,4; 19,6)
Отношение рисков (95% ДИ)
0,691 (0,543; 0,879)
1049 (0,860; 1281)
р-значение
0,0024
0,6355
месяцы, медиана
11,4
8.4
7.4
7,5
(95% ДИ)
(10,0; 14,6)
(7,4; 9,4)
(6,4; 8,0)
(7,2; 8,5)
Отношение рисков (95% ДИ)
0,556 (0,406; 0,761)
1098 (0,852; 1415)
р-значение
0,0002
0,4696
%
66,3
38,6
31,7
36,0
(95% ДИ)
(58,8; 73,2)
(31,7; 46,0)
(25,9; 37,9)
(29,6; 42,8)
Отношение шансов (95% ДИ)
3,1145 (2,0279; 4,7835)
0,8478 (0,5767; 1,2462)
р-значение
<0,0001
0,3970
ДИ = доверительный интервал, FOLFIRI = непрерывная инфузия иринотекана плюс 5-ФУ/ФА, ЧОО = частота объективного ответа или ремиссии (пациенты с полной или частичной ремиссией), ОС = общая выживаемость, ВБП = выживаемость без прогрессирования
Эрбитукс в сочетании с FOLFIRI продемонстрировал значительное улучшение общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) и частоты объективных ответов по сравнению с химиотерапией у пациентов с РАС дикого типа.
В подгруппе пациентов с мутациями RAS не было выявлено преимуществ комбинированного лечения с Эрбитуксом.
EMR 62 202-047: Рандомизированное исследование у пациентов с мКРР без предшествующего лечения метастатического заболевания, при котором применялась комбинация цетуксимаба и оксалиплатина плюс инфузии 5-фторурацила/фолиевой кислоты (5-ФУ/ФА) (169 пациентов) с соответствующей химиотерапией в одиночку. (168 пациентов). Проведен ретроспективный анализ состояния РАС. Популяция с мутациями RAS состоит из пациентов с известными мутациями KRAS, а также с дополнительно идентифицированными мутациями RAS:
В дополнение к известным мутациям в гене KRAS (экзон 2: кодон 12, 13), дальнейшие мутации в генах RAS (KRAS: экзон 3: кодон 59, 61; экзон 4: кодон 117, 146 и NRAS: экзон 2: кодон 12,13; экзон 3: кодон 59,61; экзон 4: кодон 117,146). Количество пациентов с RAS дикого типа, которых можно было проанализировать, составило 38 пациентов в группе, получавшей Эрбитукс плюс FOLFOX, и 49 пациентов в группе, получавшей только FOLFOX.
Данные об эффективности, собранные в этом клиническом исследовании, представлены в таблице ниже:
Популяция рас дикого типа
Популяция мутаций Ras
Переменная/статистика
Цетуксимаб плюс FOLFOX4
FOLFOX4
Цетуксимаб плюс FOLFOX4
FOLFOX4
(N=38)
(N=49)
(N=92)
(N=75)
месяцы, медиана
19,8
17,8
13,5
17,8
(95% ДИ)
(16,6; 25,4)
(13,8; 23,9)
(12.1; 17.7)
(15,9; 23,6)
Отношение рисков (95% ДИ)
0,937 (0,563; 1,558)
1291 (0,905; 1842)
р-значение
0,8002
0,1573
месяцы, медиана
12,0
5,8
5.6
7,8
(95% ДИ)
(5.8; нет данных)
(4,7; 7,9)
(4,4; 7,5)
(6,7; 9,3)
Отношение рисков (95% ДИ)
0,533 (0,272; 1,042)
1541 (1037; 2289)
р-значение
0,0615
0,0309
%
57,9
28,6
37,0
50,7
(95% ДИ)
(40,8; 73,7)
(16,6; 43,3)
(27,1; 47,7)
(38,9; 62,4)
Отношение шансов (95% ДИ)
3302 (1375; 8172)
0,580 (0,311; 1,080)
р-значение
0,0084
0,0865
ДИ = доверительный интервал, FOLFOX4 = непрерывная инфузия оксалиплатина плюс 5-ФУ/ФА, ЧОО = частота объективного ответа или ремиссии (пациенты с полной или частичной ремиссией), ОС = общая выживаемость, ВБП = выживаемость без прогрессирования заболевания, NA = нет достойный уважения
CA225006: В этом рандомизированном исследовании пациентов с мКРР, получавших начальную терапию оксалиплатином и фторпиримидином по поводу мКРР, цетуксимаб применяли в комбинации с иринотеканом (n=648) по сравнению с монотерапией иринотеканом (n=650). У 64% пациентов, у которых был определен мутационный статус KRAS в опухоли, были опухоли KRAS дикого типа.
В этом исследовании не удалось показать существенной разницы в общем времени выживания. При прогрессировании опухоли в группе монотерапии иринотеканом 46,9% пациентов продолжали получать терапию на основе цетуксимаба, что весьма вероятно повлияло на результаты выживаемости. В группе комбинированной терапии частота общего ответа была значительно выше (16,4% против 4,2%), а выживаемость без прогрессирования значительно увеличилась (3,98 против 2,56 месяца). Однако, поскольку независимого обзора данных визуализации не проводилось, эти результаты следует интерпретировать с осторожностью. 23% пациентов можно было ретроспективно оценить на KRAS, из которых 64% были KRAS дикого типа. В этой подгруппе частота ответа составила 10,3% против 7,4%, а выживаемость без прогрессирования заболевания — 3,98 против 2,79 месяца.
Монотерапию ( CA225025 ) оценивали в контролируемом исследовании наилучшей поддерживающей терапии (BSC) у пациентов с метастатическим колоректальным раком после предшествующей терапии оксалиплатином, иринотеканом и 5-ФУ (287 пациентов, получавших монотерапию цетуксимабом плюс BSC, против 285 пациентов, BSC). Две трети пациентов были проанализированы на KRAS. В популяции пациентов, поддающихся оценке статуса KRAS, доля пациентов с опухолями дикого типа KRAS составила 58%. Доля респондеров среди пациентов, характеризующихся диким типом KRAS, составляет 12,8%, ОВ 9,5 против 4,8 месяцев и ВБП 3,7 против 1,9 месяцев. В подгруппе с мутацией KRAS не было продемонстрировано преимущества в выживаемости с 4,5 по сравнению с 4,6 месяцами.
EMR 62 202-007: В этом рандомизированном исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба/иринотекана (n=218) с монотерапией цетуксимабом (n=111). В комплексной терапии иринотекан применяли по следующей схеме: 125 мг/м 2 площади поверхности тела в неделю в течение 4 недель с последующим 2-недельным перерывом, или 180 мг/м 2 каждые 2 недели, или 350 мг/м 2 каждые 3 недели. или модифицированные дозы иринотекана в соответствии с соответствующей Инструкцией по применению. Более половины пациентов с комбинированной терапией получали иринотекан в дозе 180 мг/м 2 каждые 2 недели. Частота ответа составила 22,9% против 10,8%, TTP (время до прогрессирования) 4,1 против 1,5 месяцев и OS (общее время выживания) 8,6 против 6,9 месяцев.
Более 90% плоскоклеточных карцином головы и шеи избыточно экспрессируют EGFR.
У больных местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи (стадия III или IV, ротоглотка, гортаноглотка, гортань) в сочетании с лучевой терапией:
В рандомизированном исследовании ( EMR 62 202-006 ) эффективность комбинации цетуксимаба с лучевой терапией (211 пациентов) сравнивали с одной лучевой терапией (213 пациентов). Лечение цетуксимабом было начато за одну неделю до начала лучевой терапии, и терапия цетуксимабом поддерживалась на протяжении всей лучевой терапии. Цетуксимаб дозировали в соответствии с дозой/нанесением.
После медианы наблюдения 60 месяцев комбинация цетуксимаба с лучевой терапией продлила локорегионарный контроль над опухолью в среднем на 9,5 месяцев по сравнению с одной лучевой терапией (24,4 против 14,9 месяцев, HR 0,68, p = 0,005). Кроме того, цетуксимаб в сочетании с лучевой терапией показал значительное улучшение медианы общей выживаемости (ОВ) с 29,3 до 49,0 месяцев (HR 0,73, p = 0,018) по сравнению с одной лучевой терапией.
Показатели 1-, 2-, 3- и 5-летней выживаемости для цетуксимаба в сочетании с лучевой терапией были постоянно выше по сравнению с соответствующими показателями выживаемости для только лучевой терапии (77,6% против 73,8% через 1 год, 62,2% против 55,2% через 2 года). , 54,7% против 45,2% через 3 года и 45,6% против 36,4% через 5 лет).
Пациенты с хорошим прогнозом, на что указывает классификация опухолей, состояние здоровья Карновского (KPS) и возраст, имели более выраженное преимущество, когда к лучевой терапии добавляли цетуксимаб. Клиническая польза не была показана для пациентов ≥65 лет и пациентов с KPS ≤80.
В сравнительном исследовании ЭМР 62-202-002(EXTREME) включали 442 пациента с рецидивирующим местно-распространенным или метастатическим плоскоклеточным раком в области головы и шеи, для которых местные меры, такие как хирургия или лучевая терапия, больше не были вариантом, и для которых химиотерапия как часть общей терапии была более 6 месяцев назад. Комбинации цисплатин плюс 5-ФУ или карбоплатин плюс 5-ФУ вводили отдельно или вместе с цетуксимабом до 6 циклов. В общей выживаемости по первичной конечной точке разница между цетуксимабом в сочетании с химиотерапией и только химиотерапией составила 10,1 и 7,4 месяца, HR 0,797 (ДИ95% 0,644, 0,986), p = 0,036. Выживаемость без прогрессирования различалась на 5,6 и 3,3 месяца, p<0,0001, а частота ответа — на 35,6% и 19,5%, p=0,0001.
Преимущество комбинации цетуксимаба с цисплатином/5-ФУ с точки зрения общей выживаемости было более выраженным, чем у карбоплатина/5-ФУ: в подгруппе цисплатина общая выживаемость для цетуксимаба плюс химиотерапия по сравнению с одной химиотерапией составила 10,6 HR против 7,3 мес. 0,69 (ДИ95% 0,53, 0,91), в подгруппе карбоплатина 9,7 против 8,3 месяцев HR 0,98 (ДИ95% 0,69, 1,41). Поэтому комбинация с карбоплатином у этой популяции пациентов не рекомендуется.
Цетуксимаб вводят внутривенно.
Фармакокинетика цетуксимаба оценивалась в клинических исследованиях после применения в качестве монотерапии или в комбинации с сопутствующей химиотерапией или лучевой терапией. Было обнаружено , что после внутривенного вливания еженедельных доз цетуксимаба в диапазоне от 5 до 500 мг/м 2 площади поверхности тела фармакокинетика зависит от дозы.
После введения первой дозы 400 мг цетуксимаба на м 2 средний объем распределения примерно соответствовал внутрисосудистому пространству 2,9 л/м 2 (1,5-6,2 л/м 2 ). Средняя Cmax составила 185 ± 55 мкг/мл. Средний клиренс составил 0,022 л/ч/м 2 поверхности тела. Период полувыведения составляет 70-100 часов в диапазоне целевых доз.
Концентрация в сыворотке достигала стабильных значений через три недели монотерапии. Средние пиковые концентрации составили 155,8 мкг/мл (неделя 3) и 151,6 мкг/мл (неделя 8), а средние минимальные концентрации составили 41,3 мкг/мл и 55,4 мкг/мл соответственно.
В комбинированном исследовании с иринотеканом средние минимальные концентрации цетуксимаба составляли 50,0 мкг/мл на 12-й неделе и 49,4 мкг/мл на 36-й неделе.
Описаны различные пути деградации, участвующие в метаболизме антител. Все эти пути включают биодеградацию антитела на более мелкие молекулы, такие как небольшие пептиды или аминокислоты.
На основании всех имеющихся данных невозможно определить влияние возраста, расы, пола, почечного или печеночного статуса на параметры.
До настоящего времени Эрбитукс применялся только у пациентов с адекватной функцией почек и печени (уровень креатинина и/или билирубина в сыворотке ≤1,5 раза и/или трансаминаз ≤5 раз выше верхней границы нормы).
Дозозависимые изменения кожи, возникающие при дозах, эквивалентных тем, которые применяются у людей, были основными выводами исследования хронической токсичности и исследования развития эмбриона и плода на обезьянах.
Исследование эмбриофетальной токсичности на обезьянах не выявило признаков тератогенности, но наблюдалось дозозависимое увеличение частоты выкидышей.
Доклинические данные о генотоксичности и местной толерантности, включая случайное введение не по назначению (в/в инфузия), не выявили особой опасности для человека.
Официальных исследований на животных для оценки канцерогенного потенциала цетуксимаба или его влияния на мужскую и женскую фертильность не проводилось.
Токсикологических исследований комбинации цетуксимаба и химиотерапевтических средств не проводилось.
Доклинических данных о влиянии цетуксимаба на заживление ран нет. Однако в доклинических моделях заживления ран введение EGFR-селективных ингибиторов тирозинкиназы замедляло заживление ран.
Этот лекарственный препарат следует смешивать только с раствором для инфузий , указанным в инструкции по применению . Необходимо использовать отдельную инфузионную линию.
Неизвестный.
Лекарственный препарат можно использовать только до даты, отмеченной «EXP» на упаковке.
После разбавления раствора в соответствии с инструкцией по применению Эрбитукс химически и физически стабилен в течение 48 часов при 25°С.
Эрбитукс не содержит консервантов и предназначен для немедленного применения после вскрытия флакона и разбавления раствора, за исключением случаев, когда используемый метод исключает риск микробной контаминации.
Хранить в холодильнике (2-8°С).
Хранить в оригинальной упаковке.
Храните в недоступном для детей месте.
Эрбитукс (5 мг/мл) можно вводить в чистом виде или в смеси со стерильным 0,9% раствором натрия хлорида в виде капельницы или с помощью инфузионного насоса или перфузора. Для этой цели можно использовать имеющиеся в продаже растворы NaCl объемом до 500 мл для первой дозы и до 250 мл для последующих еженедельных доз.
Начальную дозу следует вводить медленно, скорость инфузии не должна превышать 5 мг/мин. дано. Все последующие инфузии не должны превышать скорость инфузии 10 мг/мин, что эквивалентно 2 мл Эрбитукса (5 мг/мл) в минуту.
Минимальное время инфузии для первой дозы составляет 120 минут при площади поверхности тела 1,5 м 2 и соответственно дольше при большей площади поверхности тела. Для еженедельных последующих доз рекомендуемое время инфузии составляет 60 мин. В любом случае необходимо использовать отдельную инфузионную линию, которую необходимо промывать стерильным физиологическим раствором (0,9%) для инъекции в конце инфузии.
Во избежание микробной контаминации лекарственного средства Эрбитукс необходимо готовить и вводить в асептических условиях.
Необходимо соблюдать меры, описанные в разделе «Способ применения и дозы» .
56072 (Швейцария).
Merck (Швейцария) AG, Цуг.