Pimozid - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Pimozid wird überwiegend oxidativ durch CYP3A4 metabolisiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern erhöhte Pimozid-Plasmakonzentrationen zu erwarten sind.
Verstärkte Wirkung von Pimozid - Gefahr von ventrikulären Tachykardien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Indinavir, Letermovir, Lopinavir, Ritonavir, Tipranavir) sind verstärkte Wirkungen von Pimozid nicht auszuschliessen. Besonders risikoreich sind kardiotoxische Effekte wie eine Verlängerung des QT-Intervalls, das ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) hervorrufen kann. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Pimozid und den genannten CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Substrate (CYP3A4, CYP2C19, P-Glycoprotein) - Johanniskraut
Inhaltsstoffe des Johanniskrauts induzieren Cytochrom-P-450-abhängige, arzneistoff-metabolisierende Enzyme (CYP3A4, CYP2C19) bzw. den Efflux-Transporter P-Glycoprotein und senken so die Plasmakonzentrationen entsprechender Substrate.
Johanniskraut verminderte die Bioverfügbarkeit von Eplerenon um ca. 30 % und die von Ivabradin, 10 mg zweimal täglich, um ca. die Hälfte.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Stoffe
Johanniskraut-Extrakte können die Wirksamkeit vieler Arzneistoffe beeinträchtigen (Apixaban, Apremilast, Aprepitant, Bedaquilin, Bortezomib, Brotizolam, Cabazitaxel, Cilostazol, Dabrafenib, Desfesoterodin, Dronedaron, Eplerenon, Etravirin, Exemestan, Fesoterodin, Fexofenadin, Fingolimod, Fosaprepitant, Idelalisib, Itraconazol, Ivabradin, Ivacaftor, Macitentan, Maraviroc, Midazolam, Olaparib, Phenytoin, Piperaquin, Rivaroxaban, Simeprevir, Theophyllin, Tolvaptan, Trabectedin, Verapamil, Zolpidem, Zopiclon).
Während der Behandlung mit den genannten Arzneistoffen soll auf die Einnahme von Johanniskraut bzw. Johanniskraut-Extrakten verzichtet werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Terfenadin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Das CYP3A4-Substrat Terfenadin wird bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren wahrscheinlich langsamer abgebaut. Die Terfenadin-Plasmakonzentrationen steigen dadurch an und damit auch das Risiko von Herzrhythmusstörungen.
Verstärkte Wirkungen von Terfenadin - Herzrhythmusstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Terfenadin und starken CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Boceprevir, Cobicistat, Fosaprepitant, Telaprevir) sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Terfenadin und starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert. Alternative H1-Blocker wie Azelastin, Fexofenadin, Cetirizin, Levocetirizin, Loratadin und Desloratadin sollen eingesetzt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ulipristal - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ulipristalacetat wird durch starke bzw. mässige CYP3A4-Hemmer beeinträchtigt: Erythromycin, 500 mg zweimal täglich für 9 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ulipristalacetat bei gesunden Probandinnen um das 2,9-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat stieg um das 1,5-fache, während seine maximale Plasmakonzentration sank. Ketoconazol (400 mg einmal täglich für 7 Tage) erhöhte die maximale Plasmakonzentration und die AUC von Ulipristalacetat um das 2- bzw. 5,9-Fache. Die AUC des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat stieg um das 2,4-Fache während die maximale Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten sank.
Veränderte Wirkungen von Ulipristal möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern kann die Wirksamkeit und die unerwünschten Wirkungen von Ulipristal möglicherweise verändern.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern und Ulipristal wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Colchicin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Colchicin ist ein CYP3A4-Substrat, so dass bei gleichzeitiger Anwendung entsprechender Inhibitoren eine Hemmung der Elimination zu erwarten ist. In einer Studie erhöhten Ritonavir und Verapamil die Bioverfügbarkeit von Colchcin um mehr als 25 %.
Gefahr einer Colchicin-Intoxikation
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Fosaprepitant, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Verapamil) kann schwere Colchicin-Intoxikationssymptome wie Enteritis mit Erbrechen und schwerer Diarrhoe oder Nierenschädigung, sowie bei längerer Anwendung Alopezie, Rhabdomyolyse und Blutbildschäden hervorrufen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Colchicin und starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Fentanyl und -Derivate - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus von Fentanyl und Fentanyl-Derivaten kann durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Erythromycin verlängerte die Halbwertszeit des kurzwirksamen Opioid-Analgetikums Alfentanil von im Mittel 84 min auf 131 min. Ritonavir verlängerte die Halbwertszeit von Fentanyl von durchschnittlich 9,4 auf 20,1 h und erhöhte die Bioverfügbarkeit um ca. 80 %. In 2 kleinen Studien hatte Erythromycin keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Sufentanil. Remifentanil wird nicht durch Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme metabolisiert und ist daher nicht von dieser Interaktion betroffen.
Verstärkte Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Amiodaron, Aprepitant, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Idelalisib, Indinavir, Netupitant, Ribociclib, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Verapamil) kann die Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten innerhalb weniger Tage verstärken. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit und Juckreiz können vermehrt vorkommen; Analgesie, Atemdepression und Sedation können verstärkt und verlängert werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren sollen die Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten besonders sorgfältig überwacht und die Dosierungen bzw. Dosierungsintervalle gegebenenfalls angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Glukokortikoide - Neurokinin-Antagonisten
Die Neurokinin-Antagonisten hemmen den oxidativen Metabolismus der genannten Glukokortikoide durch CYP3A4. Etwa auf das Doppelte erhöhte Bioverfügbarkeiten der beiden Glukokortikoide wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit 125 mg Aprepitant an Tag 1 und je 80 mg an den Tagen 2 und 3 gefunden. Fosaprepitant 150 mg intravenös als Einzeldosis an Tag 1 erhöhte die Bioverfügbarkeit von Dexamethason um 100 % an Tag 1, um 86 % an Tag 2 und um 18 % an Tag 3, wenn Dexamethason gleichzeitig als orale 8-mg-Einzeldosis an den Tagen 1, 2 und 3 gegeben wurde.
Dagegen kann Aprepitant auf Grund seiner CYP3A4-induzierenden Wirkung bei einer Dauertherapie mit Methylprednisolon die Bioverfügbarkeit von Methylprednisolon innerhalb von 2 Wochen vermindern. Dieser Effekt kann bei oraler Gabe von Methylprednisolon ausgeprägter sein als bei parenteraler Gabe, da dann zusätzlich ein vergrösserter First-Pass-Effekt möglich ist.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Glukokortikoide möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Neurokinin-Antagonisten (Aprepitant, Fosaprepitant, Netupitant) kann die Wirkungen von Dexamethason und Methylprednisolon verstärken. Die Wirksamkeit einer Dauertherapie mit Methylprednisolon kann dagegen durch Aprepitant möglicherweise beeinträchtigt werden.
Dexamethason/Aprepitant bzw. Netupitant: Die üblichen oralen Dosen von Dexamethason sollen bei der antiemetischen Kombinationstherapie um ca. 50 % verringert werden. Dexamethason/Fosaprepitant: Die oralen Dosen von Dexamethason an den Tagen 1 und 2 sollen bei Kombination mit 150 mg Fosaprepitant an Tag 1 um ca. 50 % verringert werden.
Methylprednisolon/Aprepitant: Bei der antiemetischen Kombinationstherapie mit Aprepitant soll die übliche intravenöse Dosis um ca. 25 % und die übliche orale Dosis um 50 % verringert werden.
Konkrete Empfehlungen zu anderen Anwendungen und anderen Glukokortikoiden sind derzeit nicht möglich.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Kontrazeptiva, hormonale - Neurokinin-Antagonisten
Anscheinend beschleunigt Aprepitant die Elimination der Estrogene: Bei gleichzeitiger Einnahme mit einem Kontrazeptivum (35 myg Ethinylestradiol/1 mg Norethisteron) verringerte Aprepitant, 100 mg/Tag über 14 Tage, die AUC von Ethinylestradiol um ca. 43 % und die von Norethisteron um 8 %. Bei Einnahme des Kontrazeptivums über 21 Tage mit Aprepitant, 125 mg an Tag 8, und 80 mg an den Tagen 9 und 10 sowie Ondansetron, 32 mg i.v. an Tag 8, und Dexamethason, oral 12 mg an Tag 8 und 8 mg an den Tagen 9, 10 und 11, sanken an den Tagen 9 bis 21 die Ethinylestradiol-Minimalkonzentrationen um ca. 64 % und die Norethisteron-Minimalkonzentrationen um ca. 60 %.
Netupitant veränderte bei Anwendung mit einer Einzeldosis von 60 myg Ethinylestradiol und 300 myg Levonorgestrel die Ethinylestradiol-AUC nicht und erhöhte die Levonorgestrel-AUC auf das 1,4-Fache; Auswirkungen auf die kontrazeptive Wirksamkeit sind unwahrscheinlich.
Verminderte kontrazeptive Wirksamkeit möglich
Während und bis 28 Tage einer Therapie mit (Fos)Aprepitant kann die kontrazeptive Wirksamkeit hormonaler Kontrazepitva beeinträchtigt sein.
Während und 2 Monate nach dem Ende der Behandlung mit (Fos)Aprepitant und hormonalen Kontrazeptiva wird die Anwendung von zusätzlichen oder alternativen Verhütungsmethoden empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vitamin-K-Antagonisten - Neurokinin-Antagonisten
Aprepitant induziert das Isoenzym CYP2C9, das wesentlichen Anteil am oxidativen Metabolismus von Acenocoumarol und Warfarin hat. Bei gesunden Probanden, die unter einer Dauertherapie mit Warfarin stabil eingestellt waren, verringerte Aprepitant, 125 mg an Tag 1 und je 80 mg an den Tagen 2 und 3 die Minimalkonzentration von S-Warfarin 5 Tage nach Beendigung der Behandlung um 34 %, begleitet von einer Verringerung des INR um 14 %.
Verminderte Wirksamkeit der Vitamin-K-Antagonisten möglich
Eine dreitägige Behandlung mit Aprepitant bzw. Fosaprepitant nach Dosierungsschema kann die Wirksamkeit von Vitamin-K-Antagonisten (Acenocoumarol, Warfarin) abschwächen.
Bei Patienten unter einer Dauertherapie mit Acenocoumarol bzw. Wafarin sollen während 2 Wochen nach Beginn jeder 3-Tages-Behandlung mit Aprepitant bzw. Fosaprepitant die Blutgerinnungsparameter (INR) sorgfältig überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Enzyminduktoren (CYP3A4)
CYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus von CYP3A4-Substraten und senken deren Bioverfügbarkeit. Überdies induzieren einige dieser Stoffe Efflux-Transporter wie P-Glycoprotein, wodurch die enterale Absorption vermindert werden kann.
Rifampicin, 600 mg/Tag, senkte die AUC von Exemestan, 25 mg/Tag, um ca. 54 % und die des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um etwa 70 %. Die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 375 mg Aprepitant am 9. Tag einer 14-tägigen Behandlung mit Rifampicin (600 mg/Tag) war um etwa 91 % vermindert. Rifampicin reduzierte die AUC von Rivaroxaban um etwa 50 %, die von Ticagrelor um ca. 86 %, die von Tofacitinib um 84 %, die von Idelalisib (150 mg) um 75 %. Mehrere 600-mg-Dosen Rifampicin verringerten die AUC einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib im Schnitt um 85 %.
Bei Gabe von Rifampicin täglich 600 mg 7 Tage vor und 7 Tage nach einer Einzeldosis von 180 mg Rolapitant war die AUC von Rolapitant um ca. 87 % und die seines aktiven Metaboliten um ca. 89 % vermindert.
Rifampicin, 600 mg täglich, verringerte bei gesunden Probanden die durchschnittliche AUC0-unendlich einer Einzeldosis von 1340 mg Tivozanib auf ca. 48 %; cmax und AUC0-24h waren nicht signifikant verändert.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Stoffe möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit der betroffenen CYP3A4-Substrate (Apremilast, Aprepitant, Bortezomib, Cabazitaxel, Cinacalcet, Dabrafenib, Desfesoterodin, Dronedaron, Eplerenon, Etravirin, Exemestan, Fesoterodin, Fosaprepitant, Ibrutinib, Idelalisib, Ivabradin, Ivacaftor, Ixabepilon, Macitentan, Mifepriston, Olaparib, Palbociclib, Piperaquin, Rivaroxaban, Rolapitant, Rucaparib, Silodosin, Ticagrelor, Tivozanib, Tofacitinib, Tolvaptan, Trabectedin, Vismodegib) innerhalb weniger Tage beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und CYP3A4-Induktoren soll vermieden werden; geeignete therapeutische Alternativen sind vorzuziehen. Wird dennoch gleichzeitig behandelt, sollen die Patienten sorgfältig auf eine verminderte Wirksamkeit hin beobachtet und die Dosierung des betroffenen CYP3A4-Substrats ggf. erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dapoxetin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der oxidative Metabolismus von Dapoxetin wird hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6 vermittelt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmstoffen dieser Isoenzyme werden daher erhöhte Plasmakonzentrationen von Dapoxetin und seinem aktiven Metaboliten Desmethyldapoxetin erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Dapoxetin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann möglicherweise - vor allem bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 - die Wirkungen von Dapoxetin nach wenigen Tagen verstärken (vor allem Serotonin-vermittelte unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, gastrointestinale Störungen (z. B. Übelkeit/Erbrechen), Tachykardie, Tremor, Agitation und Schwindel).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Inhibitoren von CYP3A4 soll die maximale Einzeldosis von Dapoxetin 30 mg betragen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lomitapid - Enzyminhibitoren, schwache (CYP3A4)
Lomitapid ist ein CYP3A4-Substrat. Schwache CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid vermutlich etwa um das Vierfache.
Verstärkte Wirkungen von Lomitapid nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren kann innerhalb einiger Tage die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Mehrfaches erhöhen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem schwachen CYP3A4-Inhibitor ist ein zeitlicher Abstand von 12 Stunden zwischen der Applikation des CYP3A4-Inhibitors und der Einnahme von Lomitapid einzuhalten. Des Weiteren kann die Lomitapid-Dosierung gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bosutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässige
CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bosutinib. 400 mg Ketoconazol erhöhten die Bioverfügbarkeit von Bosutinib im Schnitt 8,6-fach.
Verstärkte Wirkungen von Bosutinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken bzw. mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Idelalisib, Imatinib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Bosutinib verstärken. Häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen von Bosutinib sind u.a. gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge, Blutbildschäden und Leberfunktionsstörungen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosutinib und den genannten CYP3A4-Hemmern ist möglichst zu vermeiden. Nach Möglichkeit soll auf ein Alternativarzneimittel ohne oder mit nur minimalem CYP3A4-Hemmpotenzial ausgewichen werden. Muss dennoch ein starker bzw. mässiger CYP3A4-Inhibitor gegeben werden, ist eine Unterbrechung der Bosutinib-Behandlung oder eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tolvaptan - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Tolvaptan wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Ketoconazol bewirkte einen ca. 440%igen Anstieg der Bioverfügbarkeit und einen ca. 248%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Tolvaptan. Fluconazol bewirkte einen ca. 200%igen Anstieg der Bioverfügbarkeit und einen ca. 80%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Tolvaptan.
Verstärkte Wirkungen von Tolvaptan
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Tolvaptan verstärken (Polyurie, Durst und Dehydratation/Hypovolämie, Anstieg der Natriumkonzentration im Serum).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor soll die Tolvaptan-Dosierung verringert werden. Die genauen Dosisanpassungen gibt der Hersteller von Tolvaptan in der Fachinformation an.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ibrutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der oxidative Metabolismus von Ibrutinib wird überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Mässige CYP3A4-Hemmer können daher den Metabolismus von Ibrutinib hemmen und die Plasmakonzentrationen erhöhen. Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Anwendung mit Erythromycin die Plasmakonzentration von Ibrutinib um ca. das 3,4-fache und die AUC um ca. das 3-fache.
Verstärkte Wirkungen von Ibrutinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Amiodaron, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Imatinib, Indinavir, Tipranavir, Verapamil) werden verstärkte Wirkungen von Ibrutinib erwartet. Blutungskomplikationen, Blutbildschäden und Herzrhythmusstörungen stehen bei Ibrutinib im Vordergrund.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ibrutinib und mässigen CYP3A4-Hemmern soll vermieden werden. Wenn der Nutzen der gleichzeitigen Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer das Risiko überwiegt, ist die Dosis von Ibrutinib auf 280 mg (zwei Kapseln) zu reduzieren. Die Patienten sollen sorgfältig auf toxische Symptome überwacht werden; bei Bedarf sind die Empfehlungen zur Dosismodifikation in der aktuellen Fachinformation zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Domperidon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässige
Der oxidative Metabolismus von Domperidon wird überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Inhibitoren von CYP3A4 können daher den Metabolismus von Domperidon hemmen und erhöhte Plasmakonzentrationen hervorrufen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurde eine mehrfach erhöhte Bioverfügbarkeit von Domperidon gefunden.
Erhöhtes Risiko von unerwünschten Wirkungen von Domperidon
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder starken Inhibitoren von CYP3A4 kann die Wirkungen von Domperidon verstärken und eventvell Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, auslösen.
Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Domperidon und mässigen oder starken Inhibitoren von CYP3A4 soll auf UAWs von Domperidon insbesondere auf die proarrhythmogenen Nebenwirkungen geachtet werden (EKG-Kontrollen).
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Eliglustat - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Eliglustat wird primär über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A metabolisiert.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren und Eliglustat (2mal täglich 84 mg) bei nicht langsamen Metabolisierern wird eine bis zu 3-fache Erhöhung der Eliglustat-Plasmakonzetrationen erwartet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren und Eliglustat (einmal täglich 84 mg) bei langsamen Metabolisierern wird eine um bis zu 2,4-fache bzw. 3,0-fache Erhöhung der Cmax und der AUC0–24 von Eliglustat erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Eliglustat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren kann die Wirkungen von Eliglustat verstärken. Als Überdosierungssymptome von Eliglustat sind Schwindel, Hypotonie, Bradykardie, Übelkeit und Erbrechen beschrieben.
Bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern wird bei gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren Vorsicht geboten.
Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern wird die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren nicht empfohlen.
Kontraindikation
Gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A-Inhibitor zusamment mit einem starken oder mässigen CYP2D6-Inhibitor bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - Remdesivir
In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen. Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.
Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.
Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Entrectinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Entrectinib wird haupsächlich durch CYP3A metabolisiert, mässige Inhibitoren von CYP3A können daher die systemische Exposition von Entrectinib erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Entrectinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren werden vermehrt UAW von Entrectinib befürchtet (z.B. periphere Ödeme, kognitive Störungen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Myalgie, Muskelschwäche, Schwindel, Verschwommensehen, Hypotonie).
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und mässigen CYP3A-Inhibitoren wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls soll die Tagesdosis von Entrectinib bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einer Körperoberfläche >=1,5 m² auf 200 mg reduziert werden.
Bei Jugendlichen mit einer Körperoberfläche <1,5 m² soll die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und mässigen CYP3A-Inhibitoren vermieden werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Benzodiazepine - Neurokinin-Antagonisten
Die Neurokinin-Antagonisten sind CYP3A4-Inhibitoren und können so den Metabolismus von Midazolam und einigen weiteren Benzodiazepinen hemmen. Am stärksten scheint hierdurch der First-pass-Metabolismus von Midazolam betroffen zu sein, denn bei parenteraler Gabe war die Interaktion deutlich geringer ausgeprägt.
Aprepitant (125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 bis 5) vergrösserte die Bioverfügbarkeit von Midazolam (orale Einzeldosen von je 2 mg an Tag 1 und 5) im Schnitt auf das 2,3-Fache an Tag 1 und das 3,3-Fache an Tag 5. Bei parenteraler Gabe von Midazolam erhöhte Aprepitant dessen Bioverfügbarkeit nur um ca. 20 %, was als klinisch nicht relevant angesehen wird. Die Bioverfügbarkeit von Midazolam (Applikationsweg nicht genannt) wurde durch Netupitant auf etwa das 2,4-Fache erhöht, was nicht als klinisch bedeutsam erachtet wird.
Verstärkte Wirkungen der Benzodiazepine
Die Wirkungen einer peroralen Behandlung mit Midazolam, eventuell auch mit Alprazolam bzw. Triazolam, können durch Neurokinin-Antagonisten (Aprepitant, Fosaprepitant, Netupitant) verstärkt werden.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Neurokinin-Antagonisten und peroralem Midazolam oder Triazolam bzw. Alprazolam erforderlich ist, sollen die Patienten sorgfältig auf eventuell verstärkte Effekte dieser Benzodiazepine hin beobachtet werden. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Neurokinin-Antagonisten
Aprepitant ist ein Inhibitor des Isoenzyms CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen Stoffe zu wesentlichen Anteilen katalysiert. In pharmakokinetischen Studien hatte Aprepitant (125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von an Tag 1 oder Tag 8 intravenös gegebenem Vinorelbin. Da die Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik oral gegebener CYP3A4-Substrate aber grösser ist als bei intravenöser Gabe, kann eine Interaktion mit diesen Stoffen bei oraler Gabe nicht ausgeschlossen werden.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Stoffe
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Neurokinin-Antagonisten (Aprepitant, Fosaprepitant, Netupitant) können die Wirkungen von CYP3A4-Substraten ihrem pharmakologischen Profil entsprechend verstärkt werden (Chinidin, Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus, Dihydroergotamin, Ergotamin, Docetaxel, Irinotecan, Vincristin, Vinflunin, Vinorelbin).
Im Falle der gleichzeitigen Behandlung mit Neurokinin-Antagonisten sollen die Patienten besonders sorgfältig auf mögliche verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten beobachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Neurokinin-Antagonisten - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Die CYP3A4-Inhibitoren hemmen mit CYP3A4 ein Isoenzym, das grosse Anteile am oxidativen Metabolismus der Neurokinin-Antagonisten hat. Die Wechselwirkung beruht auf theoretischen Überlegungen und wurde nicht weiter untersucht.
Verstärkte Wirkungen der Neurokinin-Antagonisten möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (HIV-Protease-Hemmer, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin) werden erhöhte Plasmakonzentrationen der Neurokinin-Antagonisten (Aprepitant, Fosaprepitant, Netupitant) erwartet. Mögliche Überdosierungssymptome von Aprepitant sind Benommenheit und Kopfschmerzen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Neurokinin-Antagonisten und den genannten CYP3A4-Inhibitoren soll mit Vorsicht vorgenommen werden. Auf Symptome einer Überdosierung ist zu achten.
Vorsichtshalber überwachen
Stickstoff-Lost-Derivate - Neurokinin-Antagonisten
Vermutlich verändert Aprepitant den oxidativen Metabolismus von Ifosfamid bzw. Trofosfamid so, dass vermehrt neurotoxische Metaboliten entstehen. Aprepitant hemmt CYP3A4 und CYP2C9, kann aber CYP3A4 auch induzieren. Ifosfamid ist ein Prodrug, das durch CYP3A4 zum wirksamen Metaboliten 4-Hydroxy-Ifosfamid aktiviert wird.
Erhöhte Neurotoxizität der Stickstoff-Lost-Derivate
Einige Fallberichte deuten darauf hin, dass Aprepitant die Entwicklung von Enzephalopathien durch Ifosfamid bzw. Trofosfamid mit Schläfrigkeit bis Somnolenz und Koma, Schwäche, Konfusion sowie visuellen und auditiven Halluzinationen begünstigt. In den beschriebenen Fällen traten die Enzephalopathien wenige Stunden nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung auf.
Patienten, bei denen die gleichzeitige Behandlung mit (Fos)Aprepitant und Ifosfamid bzw. Trofosfamid nötig ist, sollen besonders sorgfältig auf die ersten Anzeichen einer Enzephalopathie hin beobachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Upadacitinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Upadacitinib ist ein CYP3A4-Substrat; starke CYP3A4-Inhibitoren können daher seine Exposition erhöhen.Ketoconazol (400 mg/Tag während 6 Tagen) erhöhte die Cmax von Upadacitinib auf das 1,70-Fache und seine AUC auf das 1,75-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Upadacitinib nicht auszuschliessen
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann eventuell zu verstärkten Wirkungen von Upadacitinib führen, z.B. Übelkeit, Husten, Neutropenie, Hypercholesterinämie und Anstieg der Kreatinphosphokinase.
Vorsicht wird bei gleichzeitiger Langzeitbehadlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren geboten. Alternative Arzneimittel anstatt CYP3A4-Inhibitoren sind zur Verwendung für die Langzeitbehandlung in Erwägung zu ziehen.
Vorsichtshalber überwachen
