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Obizur сухое вещество 500 EC Solv флакон

OBIZUR Trockensub 500 E c Solv

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  • Модель: 7753525
  • ATC-код B02BD14
  • EAN 7680658740041
Тип Trockensub
Доза, мг 500
Поколение B02BD14SPPN000000500TRSU
Происхождение BIOTECH

Описание

Wirkstoffe

Susoctocogum alfa

Hilfsstoffe

Polysorbatum 80, Natrii chloridum, Calcii chloridum dihydricus, Saccharum, Trometamolum , Trometamolum hydrochloridum, trinatrii citras dihydricus

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia

Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Das Lyophilisat enthält nominell 500 Einheiten (E) rekombinanten, antihämophilen Faktor VIII (ohne B Domäne), porcine Sequenz, susoctocog alfa, pro Durchstechflasche

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia 1 ml (in Fertigspritzen)

Nach Auflösen mit dem mitgelieferten 1 ml Lösungsmittel enthält OBIZUR ungefähr 500 E/ml susoctocog alfa.

Die Aktivität (E) wird durch den Einstufen-Gerinnungstest (One-Stage Clotting Assay,OSCA) bestimmt. Die spezifische Aktivität von OBIZUR beträgt ungefähr 14'000 E/mg Protein.

Behandlung von Blutungsepisoden bei erwachsenen Patienten mit erworbener Hämophilie, die durch Antikörper gegen den Faktor VIII verursacht wird.

OBIZUR ist für die Behandlung angeborener Hämophilie A nicht indiziert.

Die Behandlung muss unter der Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Behandlung der Hämophilie vertraut ist.

Patienten mit erworbener Hämophilie A verursacht durch Antikörper gegen Faktor VIII sollen mit umfassenden Massnahmen gemäss lokalen institutionellen Leitlinien behandelt werden.

Dosierung

Die Dosis, Häufigkeit und Dauer der Therapie mit OBIZUR richten sich nach dem Ort, Ausmass und Schweregrad der Blutungsepisode, nach den angestrebten Faktor VIII Spiegeln und dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Anzahl der verabreichten Faktor VIII-Einheiten werden in Einheiten (E) angegeben, welche von einem hausinternen Standard abgeleitet werden, der mit dem WHO-Standard für Faktor VIII Produkte kalibriert wurde.

Eine Einheit (E) der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge Faktor VIII in einem Milliliter normalem menschlichen Plasmas.

Die Faktor VIII-Aktivität, welche unter Verwendung des chromogenen Assays bestimmt wird, kann um 20 – 50% von derjenigen welche durch den Einstufen-Gerinnungstest bestimmt wurde, variieren.

Die empfohlene Initialdosis beträgt 200 E pro kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Injektion (siehe Hinweise für die Handhabung).

Die erforderliche OBIZUR-Anfangsdosis für einen Patienten wird mit folgender Formel berechnet:

Anfangsdosis (E/kg) ÷  Produktstärke (E/Durchstechflasche) ×

Körpergewicht (kg) = Anzahl der Durchstechflaschen

Beispielsweise errechnet sich die Anzahl der Durchstechflaschen für die Anfangsdosis für einen 70 kg schweren Patienten wie folgt:

200 E/kg ÷ 500 E/Durchstechflasche × 70 kg = 28 Durchstechflaschen

Die Faktor VIII-Aktivität und der klinische Zustand sind 30 Minuten nach der ersten Injektion und 3 Stunden nach der OBIZUR Verabreichung zu überwachen. Die Faktor VIII-Aktivität ist jeweils direkt vor und 30 Minuten nach der Verabreichung nachfolgender Dosen zu überwachen.

Der Einstufen-Gerinnungstest für Faktor VIII wird empfohlen, da er bei der Bestimmung der Aktivität und durchschnittlichen Wiederfindungsrate von OBIZUR verwendet wurde.

Die Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollten auf Bestimmungen der  Faktor VIII Aktivität in angemessenen Intervallen basieren, um die empfohlene Faktor VIII-Aktivität im Blut aufrechtzuerhalten.

Anfangsphase

Art der Blutung

Ziel-Faktor-VIII-Aktivität (Einheiten je dl oder % des Normalen)

Anfangsdosis (Einheiten je kg)

Nachfolgende Dosis

Häufigkeit und Dauer der nachfolgenden Dosierung

Leichte bis mässige

oberflächliche Muskelblutung / keine neurovaskuläre Beeinträchtigung bzw. Gelenkblutung

>50%

200

Titrieren Sie nachfolgende Dosen in Abhängigkeit von der klinischen Reaktion und zur Beibehaltung der Ziel-Faktor-VIII-
Aktivität

Dosis alle 4 bis 12 Stunden; die Häufigkeit kann je nach klinischer Reaktion und gemessener Faktor-VIII-
Aktivität angepasst werden

Grössere mässige bis schwere intramuskuläre, retroperitoneale, gastrointestinale, intrakranielle Blutung

>80%

Heilungsphase

Sobald die Blutung anspricht – normalerweise innerhalb der ersten 24 Stunden –, die OBIZUR-Behandlung mit einer Dosis fortsetzen, die die FVIII-Aktivität bei 30-40% hält, bis die Blutung kontrolliert ist. Die maximale Plasma-FVIII-Aktivität darf 200% nicht übersteigen.

Die Länge der Behandlung hängt von der klinischen Beurteilung ab.

Pädiatrie

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen [von 0 (Geburt) bis 18 Jahren] mit angeborener oder in den seltenen Fällen von erworbener Hämophilie A ist zurzeit nicht genehmigt.

Art der Anwendung

Intravenöse Verabreichung.

Das totale Volumen der rekonstituierten OBIZUR Lösung sollte mit einer Geschwindigkeit von 1 bis 2 ml pro Minute verabreicht werden.

Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt ''Hinweise für die Handhabung''.

Bekannte anaphylaktische Reaktionen gegen den Wirkstoff, gegen Hamsterproteine, sowie gegen einen der Hilfsstoffe.

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeitsreaktionen allergischer Art sind mit OBIZUR möglich. Das Präparat enthält Spuren von Hamsterproteinen.

Brechen Sie die Behandlung ab, wenn Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten sollten. Patienten sollen über die frühen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion einschliesslich Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Keuchatmung, Hypotonie und Anaphylaxie aufgeklärt werden.

Im Falle eines Schocks sollte die medizinische Standardschocktherapie durchgeführt werden.

Bildung von neutralisierenden Antikörpern

Neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen porcines Faktor VIII (gemessen mittels  Nijmengen-modifiziertem Bethesda Assay) wurden vor und nach der OBIZUR-Exposition festgestellt. Es wurden Inhibitorentiter von bis zu 29 Bethesda Einheiten bei Baseline erfasst, trotzdem zeigten die Patienten eine positive Antwort auf OBIZUR. Es wird empfohlen, die Behandlung auf der klinischen Beurteilung zu basieren und nicht auf der Bestimmung von inhibierenden Antikörpern mittels Bethesda Assay.

Anamnestische Reaktionen mit Anstieg der Inhibitoren gegen humanen Faktor VIII und/oder gegen die porcine Sequenz des rekombinanten Faktors VIII wurden berichtet bei mit OBIZUR behandelten Patienten. Diese anamnestischen Anstiege können zu mangelndem Ansprechen auf OBIZUR führen. Es gibt keine klinischen Daten zur Entwicklung hemmender Antikörper gegen OBIZUR bei wiederholter Gabe. Deshalb sollte OBIZUR nur verabreicht werden, wenn es als klinisch erforderlich angesehen wird. Grössere kutane Purpura erfordern normalerweise keine Behandlung.

OBIZUR wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Babyhamster-Nierenzellen hergestellt. Antikörper gegen Babyhamster-Nierenzellprotein wurde in Patienten weder vor noch nach Anwendung mit OBIZUR gemessen.

Eine hohe und anhaltende Faktor-VIII-Aktivität im Blut kann thromboembolische Ereignisse begünstigen. Ein besonderes Risiko besteht für Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Krankheiten und ältere Menschen.

Wenn ein Venenkatheter erforderlich ist, muss das Risiko katheterbedingter Komplikationen wie Thrombose an der Katheterstelle beachtet werden.

Die durch Chromogen-Test festgestellte Faktor-VIII-Aktivität ist im Allgemeinen niedriger als die durch Einstufen-Gerinnungstest festgestellte Faktor-VIII-Aktivität. Die Messung der Faktor-VIII-Aktivität sollte bei einem Patienten immer auf derselben Untersuchungsmethode basieren. Der Einstufen-Gerinnungstest wird empfohlen, da er bei der Bestimmung der Aktivität und durchschnittlichen Wiederfindungsrate von OBIZUR verwendet wurde.

Es wird empfohlen, bei jeder Verabreichung von OBIZUR an einen Patienten den Namen und die Chargennummer des Präparates zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.

Jede Durchstechflasche enthält nach der Rekonstitution 4.4 mg (198 mM) Natrium pro ml. Dies muss bei Patienten, die einer natriumkontrollierten Diät unterliegen, berücksichtigt werden.

Es wurde über keine Interaktionen von OBIZUR mit anderen Arzneimitteln berichtet.

Mit OBIZUR wurden keine Tierstudien zur Reproduktion durchgeführt. Es gibt keine Erfahrung bezüglich der Verabreichung von OBIZUR während der Schwangerschaft oder Stillzeit. Deshalb sollte OBIZUR während der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

OBIZUR hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In der klinischen Studie mit OBIZUR in der erworbenen Hämophilie A waren 29 erwachsene Patienten auswertbar in Bezug auf die Sicherheit.

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wurde ermittelt unter Verwendung der folgenden Kriterien: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% bis <10%), gelegentlich (≥0.1% bis<1%), selten (≥0.01% bis <0.1%), sehr selten (<0.01%), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Untersuchungen

Häufig: Positiver Test für neutralisierende Antikörper gegen porcines Faktor VIII (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)

Überempfindlichkeit und allergische Reaktionen (welche Angiooedem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerz, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Giemen einschliessen können) sind möglich und können zu schwerer Anaphylaxie (einschliesslich Schock) fortschreiten (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: anamnestische Reaktionen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Die Wirkungen von Dosierungen von OBIZUR, die über den empfohlenen Dosierungen liegen, wurden nicht beschrieben.

ATC-Code

B02BD14

Wirkungsmechanismus

OBIZUR ist ein rekombinanter Faktor VIII (ohne B-Domäne), porciner Sequenz (susoctocog alfa). Es ist ein Glykoprotein, mit 1448 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von etwa 175 kDa. Es wird durch rekombinante DNA-Technologie (rDNA) in Babyhamster-Nierenzellen (BHK) hergestellt.

Unmittelbar nach der Aufnahme in den Kreislauf des Patienten, bindet sich der Faktor VIII  an den von Willebrand-Faktor (vWF). Der Faktor VIII / von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von Willebrand Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Co-faktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei, und die Gerinnselbildung kann erfolgen.

Die erworbene Hämophilie A ist eine seltene Gerinnungsstörung des Blutes, bei der Patienten mit normalen Faktor VIII-Genen Autoantikörper bilden, die gegen den Faktor VIII gerichtet sind. Diese Autoantikörper neutralisieren den zirkulierenden humanen Faktor VIII,  so dass ein Mangel an vorhandenem Faktor VIII entsteht.

OBIZUR ersetzt temporär den inhibierten endogenen Faktor VIII, welcher für eine wirksame Hämostase gebraucht wird.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OBIZUR zur Behandlung von schwerwiegenden Blutungsereignissen in Patienten mit erworbener Hämophilie mit autoimmunen Inhibitorenantikörpern gegen humanen Faktor VIII wurde in einer prospektiven, nicht-randomisierten, offenen Studie mit 28 Patienten untersucht (18 Kaukasier, 6 Schwarze und 4 Asiaten).  Die Patienten wiesen eine lebensbedrohliche Blutung und/oder eine bedrohliche Blutung einer Extremität auf, welche eine Hospitalisierung erforderte.

Nach der Beurteilung des Hauptprüfarztes zeigten 24 Stunden nach der Initialdosierung alle initialen Blutungsepisoden eine positive Reaktion auf die Behandlung. Eine positive Reaktion war eine bei welcher die Blutung gestoppt oder vermindert wurde, mit einer klinischen Verbesserung oder mit einer Faktor VIII-Aktivität über den vorbestimmten Zielwerten. 29/29 Patienten (100%) erhielten während der Behandlung mit Obizur immunsupprimierende Medikamente.

Eine positive Antwort wurde in 95% (19/20) Patienten nach 8 Stunden und in 100% (18/18) nach 16 Stunden beobachtet. Zusätzlich zur Antwort auf die Behandlung, wurde der gesamte Behandlungserfolg durch den Prüfarzt, basierend auf seiner Fähigkeit die Dosis und/oder Dosierungshäufigkeit von OBIZUR abzubrechen oder zu reduzieren, bestimmt. Insgesamt hatten 24/28 (86%) eine erfolgreiche Kontrolle (Resolution) der Initialblutungsepisode. Von diesen mit OBIZUR als First-Line Therapie behandelten Patienten, definiert als kein unmittelbar vor der OBIZUR Behandlung vorausgegangener Gebrauch eines anti-hämorrhagischen Wirkstoffes, wurde bei 16/17 (94%)  ein eventueller Behandlungserfolg berichtet. 11 Patienten erhielten ein Antihämorrhagikum (z.B. rFVIIa, aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat, Tranexamsäure) vor der Behandlung mit OBIZUR. Von diesen 11 Patienten, hatten 8 (73%) einen eventuellen Behandlungserfolg.

Die mittlere Dosis pro Injektion um die Erstblutung erfolgreich zu behandeln betrug 133 E/kg und die mittlere Gesamtdosis 1523 E/kg für einen Median von 6 Tagen. Die mittlere Anzahl der täglichen Infusionen pro Patient betrug 1.76 (Bandbreite 0.2 bis 5.6). Während der initialen Periode von 24 Stunden, wurde in den klinischen Studien eine mittlere Gesamtdosis von 493 E/kg angewendet mit einem Median von 3 Infusionen. Wenn eine Behandlung über 24 Stunden hinaus benötigt wurde, wurde eine mittlere Gesamtdosis von 1050 E/kg angewendet mit einem Median von 10.5 Infusionen (mittlere Dosis 100 E/kg) um die Blutungsepisode zu kontrollieren.

Pharmakokinetische Daten von 5 Patienten mit erworbener Hämophilie A während einem Nicht-Blutungsstatus sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Individuelle pharmakokinetische Daten für die Faktor-VIII-Aktivität nach der Verabreichung der letzten Dosis OBIZUR von 5 Patienten mit erworbener Hämophilie. Die Patienten waren in einem Nicht-Blutungsstatus.  Die Faktor-VIII-Aktivität wurde mittels eines Einstufen-Gerinnungstests gemessen.

Studien-teilneh-mer

Dosis (E)

Dosis (E/kg)

Ausgangsaktivität des humanen FVIII (%)

t1/2 (h)

Tmax (h)

Amax (%)

AUC0-t (%t)

AUC0-∞ (%t)

1

5000

76,7

89

17

0,42

213

3124

4988

2

2934

30,0

18

4,6

0,42

100

694

712

3

7540

144,2

3

5,3

0,45

74

473

492

4

9720

206,8

0

1,8

0,50

53

122

135

5

10000

133,3

N/V

4,2

0,75

178

1583

1686

Amax = maximale beobachtete % Aktivität; AUC0-t = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Zeitpunkt 0 bis zur letzten messbaren Konzentration; AUC0-∞ = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von der Zeit 0 extrapoliert bis unendlich; t1/2 = terminale Halbwertszeit; Tmax = Zeit der maximalen beobachteten % Aktivität;

Die mittlere Recovery nach der Initialdosis von 200 E/kg, gemessen mit OSCA,  betrug 1.06 ± 0.75 E/ml (Bandbreite 0.10 – 2.61).

Neutralisierende Antikörper gegen OBIZUR wurden unter Verwendung des Bethesda Assays in der Nijmegen Modifikation gemessen. 3 der in der PK Studie eingeschlossenen Patienten wiesen nachweisbare anti-porcine Faktor VIII Inhibitorentiter bei Baseline auf (≥0.6 Bethesda Einheiten (BE)/ml), welche als kreuzreaktive anti-humane Faktor VIII Inhibitoren betrachtet werden können. 3 der 4 Patienten wiesen keine nachweisbaren anti-porcinen Faktor VIII Titer nach der Behandlung auf (<0.6 BE/ml basierend auf dem letzten gemessenen Wert), ein Patient wies nachweisbare anti-porcine Faktor VIII Titer auf (≥0.6 BE/ml).

Basierend auf konventionelle sicherheitspharmakologische Studien oder Mehrfach-Dosis-Toxizitätsstudien zeigten präklinische Daten kein spezielles Risiko für Menschen auf.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe stiegen jedoch Häufigkeit und Schwere von Glomerulopathien bei Affen, denen OBIZUR mit Dosen von 75, 225 und 750 E/kg/Tag intravenös verabreicht wurde, mit der Zeit an.

Konventionelle Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxikologie wurden mit OBIZUR nicht durchgeführt.

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das rekonstituierte Produkt muss sofort verwendet werden, aber auf keinen Fall später als 3 Stunden nach der Rekonstitution. Nicht verwendete rekonstituierte Lösungen sind zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2 – 8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Die Behälter im Umkarton aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos, frei von Partikeln und hat einen pH von 6.8 bis 7.2. Die Osmolalität des Formulierungpuffers liegt zwischen 295 und 325 mOsm/L.

Das rekonstituierte Produkt ist vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung zu untersuchen. Lösungen mit Partikeln oder Verfärbungen dürfen nicht verabreicht werden.

Restmengen sind sachgemäss zu entsorgen.

Vorbereitung

Vor der Rekonstitution, brauchen Sie folgendes:

•Berechnete Anzahl Durchstechflaschen mit OBIZUR

•Gleiche Anzahl 1 ml Fertigspritzen mit sterilem Wasser für Injektionszwecke und sterile Durchstechflaschen-Adapter

•Alkoholtupfer

•Grosse sterile Spritze die das gesamte Volumen des rekonstituierten Präparates aufnehmen kann

Führen Sie die Rekonstitution, die Verabreichung des Produktes und die Handhabung des Verabreichungssets und der Nadeln mit Vorsicht aus.

Die unten beschriebene Vorgehensweise stellt nur eine generelle Richtlinie für die Vorbereitung und Rekonstitution von OBIZUR dar. Wiederholen Sie die folgenden Anweisungen zur Rekonstitution für jede zu verabreichende Durchstechflasche von OBIZUR.

Rekonstitution

Wenden Sie während des Rekonstitutionsprozesses eine aseptische Arbeitsweise an.

1.Die OBIZUR Durchstechflasche und die Fertigspritze mit Lösungsmittel auf Raumtemperatur bringen.

2.Die Plastikschutzkappe von der OBIZUR Durchstechflasche entfernen (Fig. A)

3.Den Gummistopfen mit Alkoholtupfer (nicht mitgeliefert) abwischen und vor Gebrauch trocknen lassen.

4.Die Schutzfolie der Packung der Durchstechflaschen-Adapter zurückziehen (Fig B). Den Luer-Lock  (Spitze) in der Mitte des Durchstechflaschen-Adapters nicht berühren. Den Durchstechflaschen-Adapter nicht aus der Verpackung nehmen.

5.Stellen Sie die Packung mit dem Durchstechflaschen-Adapter auf eine saubere Oberfläche so dass der Luer-Lock nach oben zeigt.

6.Schrauben Sie die fälschungssichere Kappe von der Fertigspritze (Fig. C)

7.Während Sie die Packung mit dem Durchflaschen-Adapter festhalten, schliessen Sie die Fertigspritze auf den Durchstechflasche-Adapter an, indem Sie die Fertigspritze in den Luer-Lock in der Mitte des Durchstechflaschen-Adapters drücken und schrauben Sie diesen im Uhrzeigersinn an, bis die Fertigspritze gesichert ist. Ziehen Sie diese nicht zu stark an (Fig. D).

8.Entfernen Sie die Plastikverpackung (Fig. E).

9.Stellen Sie die OBIZUR Durchstechflasche auf eine saubere, flache, harte Oberfläche. Stellen Sie den Durchstechflaschen-Adapter über die OBIZUR Durchstechflasche und drücken Sie den Filterdorn des Durchstechflaschen-Adapters fest durch die Mitte des Gummikreises der OBIZUR Durchstechflasche bis die farblose Plastikkappe auf die Durchstechflasche einrastet (Fig. F).

10.Drücken Sie den Spritzenkolben nach unten, um das Lösungsmittel von der Spritze langsam in die Durchstechflasche zu spritzen.

11.Leicht die OBIZUR Durchstechflasche schwenken (in einer Kreisbewegung) ohne die Fertigspritze zu entfernen bis das gesamte Pulver vollständig gelöst/rekonstituiert ist (Fig. G). Die rekonstituierte Lösung ist vor der Verabreichung visuell auf Partikel zu untersuchen. Lösungen mit Partikeln oder Verfärbungen dürfen nicht verabreicht werden.

12.Halten Sie mit einer Hand die Durchstechflasche und den Durchstechflaschen-Adapter und mit der anderen Hand fassen Sie fest den Zylinder der Fertigspritze an und schrauben Sie im Gegenuhrzeigersinn die Spritze von dem Durchstechflaschen-Adapter ab (Fig. H).

13.Verwenden Sie OBIZUR innerhalb 3 Stunden nach der Rekonstitution wenn bei Raumtemperatur gelagert

Abb. A

Abb. B

Abb. C

Abb. D

Abb. E

Abb. F

Abb. G

Abb. H

Verabreichung

Nur zur intravenösen Injektion!

•Vor der Verabreichung die rekonstituierte OBIZUR Lösung immer auf Schwebeteilchen oder Verfärbung  überprüfen. Die Lösung sollte klar und farblos sein. Nicht verabreichen, falls die Lösung Schwebeteilchen oder eine Verfärbung aufweist.

•OBIZUR nicht im gleichen Schlauchmaterial oder im gleichen Behälter mit anderen Arzneimittel zur Injektion verabreichen

Bei aseptischer Arbeitsweise, erfolgt die Verabreichung gemäss nachfolgender Prozedere:

1.Sobald alle Durchstechflaschen rekonstituiert sind, eine grosse Spritze mit dem Durchstechflaschen-Adapter verbinden indem die Spritzenspitze in den Luer-Lock in der Mitte des Durchstechflaschen-Adapters leicht gedrückt und durch Drehen im Uhrzeigersinn angeschraubt wird bis die Spritze gesichert ist

2.Die Durchstechflasche umdrehen; die Luft in der Spritze in die Durchstechflasche drücken und  das rekonstituierte OBIZUR in die Spritze aufziehen (Fig. I).

Abb. I

3.Die grosse Spritze im Gegenuhrzeigersinn vom Durchstechflaschen-Adapter abschrauben und diesen Vorgang für alle rekonstituierten OBIZUR Durchstechflaschen wiederholen, bis das gesamte Volumen, das verabreicht werden soll,  erreicht wird.

4.Das rekonstituierte OBIZUR intravenös mit einer Infusionsrate von 1-2 ml/min verabreichen.

65874 (Swissmedic)

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

April 2020

Principi attivi

Susoctocogum alfa.

Sostanze ausiliarie

Polysorbatum 80, Natrii chloridum, Calcii chloridum dihydricum, Saccharum, Trometamolum, Trometamolum hydrochloridum, trinatrii citras dihydricus

Solvente: Aqua ad iniectabilia.

Liofilizzato e solvente per soluzione iniettabile.

Il liofilizzato contiene nominalmente 500 unità (U) di fattore VIII ricombinante antiemofilico (privo di dominio B), con sequenza porcina, susoctocog alfa, per flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabilia 1 ml (in siringhe preriempite)

Dopo la ricostituzione con 1 ml del solvente incluso nella confezione, OBIZUR contiene circa 500 U/ml di susoctocog alfa.

L'attività (E) viene determinata utilizzando il saggio di coagulazione a uno stadio (One-Stage Clotting Assay, OSCA). L'attività specifica di OBIZUR è pari a circa 14'000 U/mg di proteina.

Trattamento di episodi emorragici in pazienti adulti con emofilia acquisita causata da anticorpi verso il fattore VIII.

OBIZUR non è indicato per il trattamento dell'emofilia A congenita.

Il trattamento deve avvenire sotto il controllo di un medico che abbia familiarità con la terapia dell'emofilia.

I pazienti affetti da emofilia A acquisita causata da anticorpi verso il fattore VIII devono essere trattati adottando misure complete ai sensi delle linee guida locali dell'istituto.

Posologia

La dose, la frequenza e la durata della terapia con OBIZUR dipendono dalla sede, dall'entità dell'emorragia e dalla severità dell'episodio emorragico, dall'attività desiderata del fattore VIII e dalla condizione clinica del paziente.

Il numero delle unità di fattore VIII somministrate è espresso in unità (U) che sono derivate da uno standard interno calibrato con l'attuale standard dell'OMS per i prodotti a base di fattore VIII.

Una unità (U) di attività di fattore VIII equivale alla quantità di fattore VIII in un ml di plasma umano normale.

L'attività del fattore VIII determinata con saggio cromogenico di solito può variare del 20–50% rispetto a quella determinata con il saggio di coagulazione a uno stadio.

La dose iniziale raccomandata è di 200 U per kg di peso corporeo, somministrata per iniezione endovenosa (vedere la rubrica Indicazioni per la manipolazione).

La dose iniziale di OBIZUR necessaria per un determinato paziente è calcolata con la seguente formula:

Dose iniziale (U/kg) ÷ concentrazione del medicamento (U/flaconcino) ×

peso corporeo (kg) = numero di flaconcini

Esempio di calcolo del numero di flaconcini per la dose iniziale per un paziente che pesa 70 kg:

200 U/kg ÷ 500 U/flaconcino × 70 kg = 28 flaconcini

L'attività del fattore VIII e le condizioni cliniche vanno monitorate 30 minuti dopo la prima iniezione e 3 ore dopo la somministrazione di OBIZUR. L'attività del fattore VIII va monitorata immediatamente prima e 30 minuti dopo le somministrazioni successive.

Si raccomanda di utilizzare il saggio di coagulazione a uno stadio per il fattore VIII, in quanto è stato impiegato nella determinazione dell'attività e del tasso medio di recupero di OBIZUR.

La dose e la frequenza di somministrazione devono basarsi su rilevamenti dell'attività del fattore VIII in opportuni intervalli, al fine di preservare l'attività raccomandata del fattore VIII nel sangue.

Fase iniziale

Tipo di emorragia

Attività del fattore VIII desiderata (unità per dl o % del valore normale)

Dose iniziale (unità per kg)

Dose successiva

Frequenza e durata della somministra-zione successiva

Sanguinamento da lieve a moderato dai muscoli superficiali/assenza di compromissione neurovascolare e di emorragia articolare

> 50%

200

Titolare le dosi successive sulla base della risposta clinica e in modo da mantenere l'attività desiderata del fattore VIII

Somministrare ogni 4–12 ore; è possibile adattare la frequenza in base alla risposta clinica e all'attività misurata del fattore VIII

Emorragia intramuscolare, retroperitoneale, gastrointestinale, intracranica, da moderata importante a severa

> 80%

Fase di guarigione

Una volta ottenuta la risposta dell'emorragia, di solito nelle prime 24 ore, proseguire con una dose di OBIZUR tale da mantenere l'attività del fattore VIII entro il 30–40%, fino al controllo dell'emorragia. L'attività massima plasmatica del fattore VIII non deve superare il 200%.

La durata del trattamento dipende dal giudizio clinico.

Pazienti pediatrici

La somministrazione in bambini e adolescenti [da 0 (nascita) a 18 anni] con emofilia congenita o in rari casi di emofilia A acquisita non è al momento autorizzata.

Modo di somministrazione

Somministrazione endovenosa.

Il volume totale della soluzione ricostituita di OBIZUR deve essere somministrato a una velocità di 1–2 ml al minuto.

Per istruzioni sulla ricostituzione del medicamento prima della somministrazione, vedere la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Reazioni anafilattiche note nei confronti del principio attivo, delle proteine di criceto e di una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Ipersensibilità

Con OBIZUR sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Il preparato contiene tracce di proteine di criceto.

Interrompere immediatamente il trattamento in caso di insorgenza di sintomi di ipersensibilità. I pazienti devono essere informati dei segni iniziali di una reazione di ipersensibilità, che comprendono rash, orticaria generalizzata, costrizione toracica, sibilo, ipotensione e anafilassi.

In caso di shock deve essere effettuato il trattamento medico standard per lo shock.

Formazione di anticorpi neutralizzanti

Anticorpi neutralizzanti (inibitori) nei confronti del fattore VIII porcino (misurati utilizzando una modifica della variazione di Nijmegen del saggio Bethesda) sono stati rilevati prima e dopo l'esposizione a OBIZUR. Titoli di inibitori fino a 29 unità Bethesda sono stati registrati al basale in pazienti che comunque hanno risposto positivamente a OBIZUR. Si raccomanda di basare il trattamento sul giudizio clinico e non sulla rilevazione di anticorpi inibitori con il saggio Bethesda.

In pazienti trattati con OBIZUR sono state inoltre riportate reazioni anamnestiche con aumento degli inibitori del fattore VIII umano e/o della sequenza porcina del fattore VIII ricombinante. Questi aumenti anamnestici possono determinare la mancanza di risposta a OBIZUR. Non sono disponibili dati clinici sullo sviluppo di anticorpi inibitori anti-OBIZUR dopo somministrazioni ripetute. OBIZUR deve pertanto essere somministrato solamente quando lo si ritenga clinicamente necessario. Normalmente, la porpora cutanea estesa non richiede alcun trattamento.

OBIZUR viene prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante da cellule renali di criceti neonati. Nei pazienti non sono stati rilevati anticorpi verso la proteina delle cellule renali di criceti neonati né prima né dopo la somministrazione di OBIZUR.

Livelli di attività del fattore VIII nel sangue persistentemente elevati possono predisporre a eventi tromboembolici. Particolarmente a rischio sono i pazienti con malattia cardiovascolare preesistente e gli anziani.

Qualora sia necessario eseguire un cateterismo venoso, si deve considerare il rischio di complicanze legate al catetere, come trombosi nella sede del catetere.

L'attività del fattore VIII determinata con saggio cromogenico di solito è inferiore all'attività del fattore VIII determinata con il saggio di coagulazione a uno stadio. La misurazione dell'attività del fattore VIII deve basarsi sempre sulla stessa metodologia in ogni singolo paziente. Si raccomanda di utilizzare il saggio di coagulazione a uno stadio, in quanto è stato impiegato nella determinazione dell'attività e del tasso medio di recupero di OBIZUR.

Si raccomanda di documentare il nome e il numero di lotto del preparato a ogni somministrazione di OBIZUR, per poter creare una correlazione tra paziente e lotto del prodotto.

Dopo la ricostituzione, ogni flaconcino contiene 4,4 mg (198 mM) di sodio per ml. Occorre tenerne conto nei pazienti che seguono una dieta a ridotto contenuto di sodio.

Non sono state segnalate interazioni di OBIZUR con altri medicamenti.

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con OBIZUR. Non vi sono esperienze riguardanti la somministrazione di OBIZUR in gravidanza o durante l'allattamento. OBIZUR deve pertanto essere usato in gravidanza e durante l'allattamento solo se chiaramente indicato.

OBIZUR non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Nello studio clinico condotto con OBIZUR nell'emofilia A acquisita, 29 pazienti adulti sono risultati valutabili in relazione alla sicurezza.

La frequenza degli effetti indesiderati è stata determinata applicando i seguenti criteri: molto comune (≥10%), comune (≥1%, <10%), non comune (≥0,1%,<1%), raro (≥0,01%, <0,1%), molto raro (<0,01%), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Esami diagnostici

Comune: Test positivo per anticorpi neutralizzanti anti-fattore VIII porcino (vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)

Ipersensibilità e reazioni allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e dolore pungente in sede di iniezione, brividi, sensazione di calore, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, stridore) sono possibili e possono progredire verso un'anafilassi severa (compreso shock anafilattico) (vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni anamnestiche

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Gli effetti di dosi di OBIZUR superiori a quelle raccomandate non sono stati descritti.

Codice ATC

B02BD14

Meccanismo d'azione

OBIZUR è un fattore VIII ricombinante (privo di dominio B), con sequenza porcina (susoctocog alfa). È una glicoproteina contenente 1448 aminoacidi e con peso molecolare di circa 175 kDa. Viene prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante (rDNA) da cellule renali di criceti neonati (BHK, baby hamster kidney).

Immediatamente dopo essere stato rilasciato nella circolazione del paziente, il fattore VIII si lega al fattore di von Willebrand (FvW). Il complesso fattore VIII/fattore di von Willebrand è costituito da due molecole (fattore VIII e fattore di von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X in fattore X attivato, il quale converte quindi la protrombina in trombina. La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina dando luogo alla formazione di un coagulo.

L'emofilia A acquisita è un raro disturbo della coagulazione del sangue nel quale pazienti con geni per il fattore VIII normali sviluppano autoanticorpi nei confronti del fattore VIII. Questi autoanticorpi neutralizzano il fattore VIII umano circolante creando quindi un deficit di fattore VIII disponibile.

OBIZUR sostituisce temporaneamente il fattore VIII endogeno inibito necessario per un'efficace emostasi.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di OBIZUR nel trattamento di episodi emorragici gravi in pazienti con emofilia acquisita con anticorpi inibitori autoimmuni anti-fattore VIII umano sono state esaminate in uno studio prospettico, non randomizzato, in aperto, condotto su 28 pazienti (18 caucasici, 6 neri e 4 asiatici). I pazienti presentavano emorragia potenzialmente fatale e/o tale da poter mettere a repentaglio la conservazione dell'arto, che richiedeva il ricovero ospedaliero.

In base alla valutazione dello sperimentatore principale, tutti gli episodi emorragici iniziali hanno risposto positivamente al trattamento entro 24 ore dalla somministrazione iniziale. La risposta positiva consisteva nel blocco o nella riduzione dell'emorragia, con miglioramento clinico o con un'attività del fattore VIII superiore a un livello specificato a priori. Durante il trattamento con OBIZUR, 29 pazienti su 29 (100%) avevano ricevuto medicamenti immunosoppressivi.

Una risposta positiva è stata osservata nel 95% (19/20) dei pazienti valutati dopo 8 ore e nel 100% (18/18) dei pazienti valutati dopo 16 ore. Oltre alla risposta al trattamento, il successo complessivo del trattamento è stato determinato dallo sperimentatore in base alla possibilità di interrompere o ridurre la dose e/o la frequenza di somministrazione di OBIZUR. Complessivamente, in 24 dei 28 pazienti (86%) è stato ottenuto il controllo (risoluzione) dell'episodio emorragico iniziale. Tra i pazienti trattati con OBIZUR come terapia di prima linea, definita come nessun utilizzo di agenti antiemorragici subito prima del primo trattamento con OBIZUR, 16/17 (94%) hanno riportato il successo conclusivo del trattamento. A 11 pazienti è stato somministrato un antiemorragico (p.es. rFVIIa, concentrato di complesso protrombinico attivato, acido tranexamico) prima del trattamento con OBIZUR. Di questi 11 pazienti, 8 (73%) hanno ottenuto il successo conclusivo del trattamento.

La dose media per iniezione necessaria per l'esito positivo del trattamento dell'emorragia primaria è stata di 133 U/kg e la dose media totale di 1523 U/kg su un periodo mediano di 6 giorni. Il numero medio di infusioni giornaliere per paziente è stato di 1,76 (range: 0,2–5,6). Nell'arco delle prime 24 ore, la dose totale media utilizzata nello studio clinico è stata di 493 U/kg, con una mediana di 3 infusioni. Quando è stato necessario prolungare il trattamento oltre le 24 ore, per controllare l'episodio emorragico è stata utilizzata una dose totale media di 1050 U/kg con una mediana di 10,5 infusioni (dose media di 100 U/kg).

Nella tabella 1 sono riportati i dati di farmacocinetica relativi a 5 pazienti con emofilia A acquisita non in stato emorragico.

Tabella 1: Dati di farmacocinetica individuali per l'attività del fattore VIII dopo la somministrazione della dose finale di OBIZUR a 5 pazienti con emofilia acquisita. I pazienti non erano in stato emorragico. L'attività del fattore VIII è stata misurata mediante saggio di coagulazione a uno stadio.

Partecipanti allo studio

Dose (U)

Dose (U/kg)

Attività del FVIII umano al basale (%)

t1/2 (h)

Tmax (h)

Amax (%)

AUC0t (%t)

AUC0 (%t)

1

5000

76,7

89

17

0,42

213

3124

4988

2

2934

30,0

18

4,6

0,42

100

694

712

3

7540

144,2

3

5,3

0,45

74

473

492

4

9720

206,8

0

1,8

0,50

53

122

135

5

10000

133,3

ND

4,2

0,75

178

1583

1686

Amax = attività % massima osservata; AUC0-t = area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo 0 all'ultima concentrazione misurabile; AUC0-∞ = area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo 0 estrapolata all'infinito; t1/2 = emivita terminale; Tmax = tempo all'attività % massima osservata.

Il recupero medio dopo la dose iniziale di 200 U/kg è stato di 1,06 ± 0,75 U/ml (range 0,10–2,61), misurato con il saggio di coagulazione a uno stadio (OSCA).

Gli anticorpi neutralizzanti verso OBIZUR sono stati misurati utilizzando una modifica della variazione di Nijmegen del saggio Bethesda. 3 pazienti inclusi nello studio di farmacocinetica presentavano titoli rilevabili di inibitori anti-fattore VIII porcino al basale (≥0,6 unità Bethesda (UB)/ml), che possono essere considerati inibitori anti-fattore VIII umano a reattività crociata. 3 dei 4 pazienti non presentavano titoli anti-fattore VIII porcino rilevabili dopo il trattamento (<0,6 UB/ml sulla base dell'ultimo valore misurato), un paziente presentava un titolo anti-fattore VIII porcino rilevabile (≥0,6 UB/ml).

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza o tossicità per somministrazione ripetuta non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tuttavia, negli studi di tossicità per somministrazioni ripetute, l'incidenza e la severità della glomerulopatia osservata nelle scimmie, alle quali OBIZUR era stato somministrato alle dosi di 75, 225 e 750 U/kg/die, sono aumentate nel tempo.

Non sono stati condotti studi tossicologici convenzionali per la riproduzione e lo sviluppo con OBIZUR.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Il prodotto ricostituito deve essere utilizzato immediatamente, in ogni caso non oltre 3 ore dopo la ricostituzione. La soluzione ricostituita non utilizzata deve essere gettata.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2–8°C). Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Dopo la ricostituzione, la soluzione è limpida, incolore, priva di particelle e ha un pH compreso tra 6,8 e 7,2. L'osmolalità del tampone della formulazione è compreso tra 295 e 325 mOsm/l.

Ispezionare visivamente il prodotto ricostituito prima della somministrazione per escludere la presenza di particelle e alterazione del colore. Le soluzioni contenenti particelle o con alterazioni del colore non devono essere somministrate.

Smaltire gli eventuali residui in modo corretto.

Preparazione

Prima di iniziare la ricostituzione è necessario disporre di quanto segue:

  • Numero calcolato di flaconcini di OBIZUR
  • Stesso numero di siringhe preriempite con 1 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili e di adattatori per flaconcini sterili
  • Tampone imbevuto d'alcol
  • Capiente siringa sterile in grado di contenere il volume finale del preparato ricostituito

Procedere con cautela nelle operazioni di ricostituzione, somministrazione del prodotto e manipolazione del set di infusione e degli aghi.

Le procedure riportate qui di seguito rappresentano soltanto linee guida generali per la preparazione e la ricostituzione di OBIZUR. Ripetere le seguenti istruzioni per la ricostituzione per ogni flaconcino di OBIZUR da somministrare.

Ricostituzione

Durante la procedura di ricostituzione utilizzare una tecnica asettica.

  1. Portare il flaconcino di OBIZUR e la siringa preriempita con il solvente a temperatura ambiente.
  2. Rimuovere il cappuccio in plastica dal flaconcino di OBIZUR (Fig. A).
  3. Pulire il tappo in gomma con un tampone imbevuto d'alcol (non fornito) e lasciarlo asciugare prima dell'uso.
  4. Staccare la pellicola protettiva della confezione dell'adattatore del flaconcino (Fig. B). Non toccare l'attacco Luer-Lock (l'estremità) al centro dell'adattatore del flaconcino. Non prelevare dalla confezione l'adattatore del flaconcino.
  5. Porre la confezione contenente l'adattatore del flaconcino su una superficie pulita con l'attacco Luer-Lock rivolto verso l'alto.
  6. Svitare il cappuccio antimanomissione della siringa preriempita (Fig. C).
  7. Tenendo saldamente la confezione dell'adattatore del flaconcino, collegare la siringa preriempita all'adattatore spingendo l'estremità della siringa verso il basso nell'attacco Luer-Lock al centro dell'adattatore e ruotando la siringa in senso orario fino a fissarla completamente. Non stringere eccessivamente (Fig. D).
  8. Rimuovere la confezione di plastica (Fig. E).
  9. Porre il flaconcino di OBIZUR su una superficie pulita, piatta e rigida. Porre l'adattatore del flaconcino sopra il flaconcino di OBIZUR e spingere con forza il perforatore del filtro dell'adattatore attraverso il centro del cerchietto di gomma del flaconcino di OBIZUR, fino a quando il cappuccio in plastica trasparente si aggancia al flaconcino (Fig. F).
  10. Spingere lo stantuffo della siringa verso il basso per iniettare lentamente nel flaconcino il diluente contenuto nella siringa.
  11. Agitare delicatamente (con un movimento circolare) il flaconcino di OBIZUR senza estrarre la siringa preriempita, fino al completo dissolvimento/ricostituzione della polvere (Fig. G). Prima della somministrazione la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per l'eventuale presenza di particelle. Le soluzioni contenenti particelle o con alterazioni del colore non devono essere somministrate.
  12. Con una mano tenere il flaconcino con l'adattatore, con l'altra afferrare saldamente il cilindro della siringa preriempita e, ruotando in senso antiorario, svitare la siringa dall'adattatore del flaconcino (Fig. H).
  13. Utilizzare OBIZUR entro 3 ore dalla ricostituzione, se conservato a temperatura ambiente

Fig. A

Fig. B

Fig. C

Fig. D

Fig. E

Fig. F

Fig. G

Fig. H

Somministrazione

Solo per iniezione endovenosa!

  • Prima della somministrazione ispezionare la soluzione ricostituita di OBIZUR per l'eventuale presenza di particolato e di alterazione del colore. La soluzione deve apparire limpida e incolore. Non somministrare in presenza di particolato o di alterazione del colore.
  • Non somministrare OBIZUR nella stessa linea o nello stesso contenitore assieme ad altri medicamenti iniettabili.

Con tecnica asettica, procedere alla somministrazione nel modo seguente:

  1. Subito dopo avere ricostituito tutti i flaconcini, collegare una siringa capiente all'adattatore del flaconcino, spingendo delicatamente l'estremità della siringa verso il basso sull'attacco Luer-Lock al centro dell'adattatore e ruotando la siringa in senso orario fino a fissarla completamente.
  2. Capovolgere il flaconcino; insufflare l'aria dalla siringa nel flaconcino e aspirare nella siringa l'OBIZUR ricostituito (Fig. I).

    Fig. I

  1. Svitare in senso antiorario la siringa capiente dall'adattatore del flaconcino e ripetere il procedimento per tutti i flaconcini di OBIZUR ricostituiti, fino a raggiungere il volume totale da somministrare.
  2. Somministrare OBIZUR ricostituito per via endovenosa a una velocità di infusione di 1–2 ml/min.

65874 (Swissmedic)

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Aprile 2020

Principes actifs

Susoctocogum alfa

Excipients

Polysorbatum 80, Natrii chloridum, Calcii chloridum dihydricus, Saccharum, Trometamolum, Trometamolum hydrochloridum, Trinatrii citras dihydricus

Solvant: Aqua ad iniectabilia

Lyophilisat et solvant pour solution injectable.

Le lyophilisat contient une quantité nominale de 500 unités (U) de facteur VIII antihémophilique recombinant (dépourvu du domaine B)  de séquence porcine, susoctocog alfa par flacon.

Solvant: Aqua ad iniectabilia 1 ml (dans seringues préremplies)

OBIZUR contient après reconstitution avec 1 ml de solvant livré environ 500 U/ml susoctocog alfa.

L'activité (U) est déterminée par méthode chronométrique en un temps (One-Stage Clotting Assay, OSCA). L'activité spécifique d'OBIZUR est d'environ 14'000 U/mg de protéine.

Traitement des épisodes hémorragiques chez les patients adultes atteints d'hémophilie acquise due aux anticorps contre le facteur VIII.

OBIZUR n'est pas indiqué pour le traitement d'hémophilie A congénitale.

Le traitement doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hémophilie.

Patients atteints d'hémophilie A acquise due aux anticorps contre le facteur VIII doivent être traités avec mesures complètes selon les lignes institutionnelles locales.

Posologie

La posologie, la fréquence et la durée du traitement par OBIZUR sont dépendentes du site, de l'étendue et de la sévérité de l'épisode hémorragique, de l'activité cible du facteur VIII et de l'état clinique du patient.

Le nombre d'unités de facteur VIII à administrer est indiqué en unités (U), dérivées d'un standard interne qui a été calibré selon le standard de l'OMS pour les facteurs VIII.

Une unité (U) d'activité du facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII présente dans 1 ml de plasma humain normal.

L'activité du facteur VIII déterminée par dosage chromogénique peut varier de 20 – 50% de l'activité du facteur VIII déterminée par dosage chronométrique en un temps.

La dose initiale recommandée est de 200 U par kg de poids corporel, administrée par injection intraveineuse (voir Remarques concernant la manipulation).

La dose initiale requise d'OBIZUR pour un patient est calculée à l'aide de la formule suivante:

Dose initiale (U/kg) ÷ dosage du produit (U/flacon) × poids corporel (kg) = nombre de flacons

Par exemple, pour une personne de 70 kg, le nombre de flacons nécessaire pour une dose initiale sera calculé comme suit:

200 U/kg ÷ 500 U/flacon × 70 kg = 28 flacons

Il convient de surveiller l'activité du facteur VIII et l'état clinique du patient 30 minutes après la première injection et 3 heures après l'administration d'OBIZUR. Il faut également surveiller l'activité du facteur VIII juste avant chaque dose ultérieure et 30 minutes après.

L'épreuve de coagulation en une étape est celle recommandée pour le facteur VIII car elle a été utilisée pour déterminer l'activité et le taux de récupération moyen d'OBIZUR.

La posologie et la fréquence d'administration doivent se baser sur les résultats de l'activité du facteur VIII dans des intervalles convenables, afin de maintenir l'activité du facteur VIII recommandé dans le sang.

Phase initiale

Type d'hémorragie

Activité cible du

facteur VIII (unités par

dl ou % de l'activité

normale)

Dose

initiale

(unités par

kg)

Dose ultérieure

Fréquence et

durée de la

posologie

ultérieure

Hémorragie légère à

modérée du muscle superficiel/ pas

d'atteinte

neurovasculaire et

saignement des

articulations

>50%

200

Titrer les doses

ultérieures en

fonction de la

réponse clinique

et pour

conserver une

activité minimale cible

du facteur VIII

Dose toutes

les 4 à 12 heures,

la fréquence peut

être ajustée en

fonction de la

réponse clinique

et de l'activité mesurée du

facteur VIII

Hémorragie

intramusculaire,

rétropéritonéale,

gastro-intestinale,

intracrânienne

majeure modérée à

sévère

>80%

Phase de cicatrisation

Dès que l'hémorragie a répondu, généralement dans les premières 24 heures, poursuivre le traitement par OBIZUR à une dose qui permet de maintenir l'activité du FVIII à 30-40% jusqu'au contrôle de l'hémorragie. L'activité sanguine maximale du FVIII ne doit pas excéder 200%.

La durée du traitement dépend de l'évaluation clinique.

Population pédiatrique

L'utilisation chez les enfants et les adolescents [de 0 (naissance) jusqu'à 18 ans] atteint d'hémophilie congénitale, ou dans de rares cas d'hémophilie A acquise, n'est actuellement pas approuvée.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

Le volume total d'OBIZUR reconstitué doit être administré à une vitesse de 1 à 2 ml par minute.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir « Remarques concernant la manipulation ».

Réactions anaphylactiques connues à la substance active, aux protéines de hamster ou à l'un des excipients.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles avec OBIZUR. Le produit contient des traces de protéines de hamster.

En cas de symptômes d'hypersensibilité, le traitement doit être arrêté.  Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité tels que des éruptions urticariennes, de l'urticaire généralisée, une oppression thoracique, des sibilances, de l'hypotension et de l'anaphylaxie.

En cas de choc, un traitement médical classique du choc doit être mis en œuvre.

Développement d'anticorps neutralisants

Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII de séquence porcine (mesurés à l'aide de la modification de Nijmegen du test Bethesda) ont été détectés avant et après l'exposition à OBIZUR. Des titres d'inhibiteurs allant jusqu'à 29 unités Bethesda ont été enregistrés comme valeur initiale; cependant les sujets ont répondu positivement à OBIZUR. Il est recommandé d'établir le traitement en fonction du jugement clinique et non en fonction des anticorps inhibiteurs détectés par le test Bethesda.

Des réactions anamnestiques avec une augmentation des inhibiteurs contre le facteur VIII humain et/ou contre la séquence porcine du facteur VIII recombinant ont été rapportées chez des patients traités avec OBIZUR. Ces augmentations anamnestiques peuvent conduire à un manque de réponse à OBIZUR.

On ne dispose pas de données cliniques sur le développement d'anticorps inhibiteurs contre OBIZUR après administration répétée. Par conséquent, OBIZUR doit être administré uniquement lorsqu'il est considéré comme cliniquement nécessaire. Les purpuras cutanés extensifs ne requièrent pas nécessairement de traitement.

OBIZUR est produit par la technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules rénales de hamsters nouveau-nés. Aucun anticorps contre les protéines de cellules rénales de hamsters nouveau-nés n'a été détecté chez les sujets, ni avant, ni après l'exposition à OBIZUR.

Des taux élevés et constants de facteur VIII dans le sang peuvent prédisposer à des événements thromboemboliques. Les patients présentant une maladie cardiovasculaire préexistante et les personnes âgées sont particulièrement à risque.

Si un cathéter veineux est requis, le risque de complications liées au cathéter, telles qu'une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.

L'activité du facteur VIII déterminée par dosage chromogénique est généralement inférieure à l'activité du facteur VIII déterminée par dosage chronométrique en un temps. La mesure de l'activité du facteur VIII doit toujours être réalisée avec la même méthodologie de dosage pour un même patient. L'épreuve en une étape est recommandée car elle a été utilisée pour déterminer l'activité et le taux de récupération moyen d'OBIZUR.

Il est recommandé, à chaque administration d'OBIZUR à un patient, d'enregistrer le nom et le numéro de lot du médicament afin de maintenir un lien entre le patient et le lot de médicament.

Chaque flacon contient 4.4 mg (198 mM) de sodium par ml de solution reconstituée. Il convient d'en tenir compte chez les patients qui suivent un régime pauvre en sodium.

Aucune interaction d'OBIZUR avec d'autres médicaments n'a été signalée.

Aucune étude sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec OBIZUR. On ne dispose pas d'expérience sur l'utilisation d'OBIZUR pendant la grossesse ou l'allaitement. OBIZUR ne doit donc être utilisé durant la grossesse et l'allaitement qu'en cas d'indication absolue.

OBIZUR n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et sur l'utilisation de machines.

Résumé du profil de sécurité

Lors d'une étude clinique sur OBIZUR utilisé en cas d'hémophilie A acquise, la sécurité du produit a été évaluée chez 29 sujets adultes.

Les fréquences des effets indésirables ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquent (≥10%), fréquent (≥1% à <10%), occasionnel (≥0.1% à <1%), rare (≥0.01% à <0.1%), très rare (<0.01%), inconnus (fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Investigations

Fréquent: test positif pour les anticorps neutralisants contre le facteur VIII de séquence porcine (voir aussi « Mises en garde et précautions »)

Une hypersensibilité et des réactions allergiques (y compris angioedème, sensation de brûlure et picotements au site d'injection, frissons, bouffée congestive, urticaire généralisée, céphalée, éruptions urticariennes, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, sibilances) sont possibles et peuvent se transformer en anaphylaxie sévère (incluant un choc) (voir aussi « Mises en garde et précautions »).

Effets indésirables après commercialisation

Affections du système immunitaire

Inconnus: réactions anamnestiques

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Les effets de doses d'OBIZUR supérieures à celles recommandées n'ont pas été décrits.

Code ATC

B02BD14

Mécanisme d'action

OBIZUR est un facteur VIII recombinant, dépourvu du domaine B et de séquence porcine (susoctocog alfa). Il s'agit d'une glycoprotéine qui comprend 1448 acides aminés et dont la masse moléculaire est d'environ 175 kDa. Il est produit par la technologie de l'ADN recombinant (rDNA) à partir de des cellules rénales de hamsters nouveau-nés (BHK).

Dès qu'il est libéré dans le système circulatoire du patient, le facteur VIII se lie au facteur von

Willebrand (vWF). Le complexe facteur VIII/ von Willebrand consiste de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) dont les fonctions physiologiques sont différentes. Le facteur VIII activé agit comme un co-facteur pour le facteur IX activé, accélérant ainsi la conversion du facteur X en facteur X activé, qui finit par convertir la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d'un caillot.

L'hémophilie A acquise est un trouble rare de la coagulation dans lequel des patients possédant des gènes normaux du facteur VIII développent des auto-anticorps inhibiteurs dirigés contre ce facteur VIII. Ces auto-anticorps neutralisent le facteur VIII humain circulant, créant ainsi un déficit en facteur VIII disponible.

OBIZUR remplace temporairement le facteur VIII endogène inhibé nécessaire à une hémostase efficace.

Pharmacodynamique

Efficacité et sécurité clinique

La sécurité et l'efficacité d'OBIZUR dans le traitement d'épisodes hémorragiques graves chez des sujets atteints d'hémophilie acquise avec anticorps inhibiteurs auto-immuns contre le facteur VIII humain ont été étudiées lors d'une étude prospective, non randomisé et en ouvert sur 28 sujets (18 Caucasiens, 6 Noirs et 4 Asiatiques). L'essai incluait des sujets présentant une hémorragie mettant en jeu le pronostic vital et/ou une hémorragie d'un membre qui nécessitait une hospitalisation.

24 heures après la dose initiale, tous les premiers épisodes hémorragiques avaient répondu positivement au traitement, tel qu'évalué par l'investigateur principal. Par réponse positive, on entend un arrêt ou une diminution de l'hémorragie, avec amélioration clinique ou activité du facteur VIII supérieure à la cible pré-établie. Pendant le traitement avec OBIZUR, 29/29 (100%) des sujets ont obtenu des médicaments immunosuppresseurs.

Une réponse positive a été observée chez 95% des patients évalués (19/20) après 8 heures et chez 100% des patients (18/18) après 16 heures. Outre la réponse au traitement, la réussite totale du traitement a été déterminée par l'investigateur comme la possibilité d'arrêter ou de réduire la dose et/ou la fréquence d'administration d'OBIZUR. Au total, chez 86% des patients (24/28), il a été possible de contrôler (résolution) l'épisode hémorragique initial. Parmi les sujets traités par OBIZUR en traitement de première intention (c'est-à-dire qu'il n'y a pas eu recours à d'autres agents antihémorragiques avant le premier traitement par OBIZUR), 94% (16/17) ont signalé la réussite éventuelle finale du traitement. Onze sujets ont reçu des agents antihémorragiques (par exemple rFVIIa, concentré de complexe prothrombinique activé, acide tranexamique) avant le premier traitement par OBIZUR. Sur ces 11 sujets, huit ont connu une réussite éventuelle finale du traitement (73%).

La dose médiane par injection pour réussir le traitement de l'hémorragie principale était de 133 U/kg et la dose totale médiane était de 1523 U/kg pour une durée médiane de 6 jours. Le nombre médian de perfusions quotidiennes par sujet était de 1.76 (entre 0.2 et 5.6). Au cours des premières 24 heures, la dose totale médiane utilisée lors de l'étude clinique a été de 493 U/kg, avec une médiane de 3 perfusions. Lorsque le traitement devait être prolongé au-delà de 24 heures, une dose totale médiane de 1050 U/kg a été utilisée, avec une médiane de 10.5 perfusions (dose médiane de 100 U/kg) afin de contrôler un épisode hémorragique.

Les données pharmacocinétiques de 5 sujets atteints d'hémophilie A acquise en l'absence d'hémorragie sont présentées dans le Tableau 1.

Tableau 1: Données pharmacocinétiques individuelles concernant l'activité du facteur VIII après administration de la dose finale d'OBIZUR à 5 sujets atteints d'hémophilie acquise. Les sujets ne présentaient pas d'hémorragie. L'activité du facteur VIII a été mesurée par méthode chronométrique en un temps.

Sujet

Dose (U)

Dose

(U/kg)

Activité

initiale

du

hFVIII

(%)

t½ (h)

Tmax

(h)

Amax

(%)

ASC0-t

(%·t)

ASC0-∞

(%·t)

1

5000

76.7

89

17

0.42

213

3124

4988

2

2934

30.0

18

4.6

0.42

100

694

712

3

7540

144.2

3

5.3

0.45

74

473

492

4

9720

206.8

0

1.8

0.50

53

122

135

5

10000

133.3

ND

4.2

0.75

178

1583

1686

Amax = pourcentage d'activité maximale observée; ASC0-t = aire sous la courbe concentration/temps depuis le temps 0 jusqu'à la dernière concentration mesurable; ASC0-∞ = aire sous la courbe concentration/temps depuis le temps 0 extrapolé jusqu'à l'infini; t½ = demi-vie terminale; Tmax = temps observé pour atteindre le pourcentage d'activité maximal.

Le taux de récupération moyen après la dose initiale de 200 U/kg était de 1.06± 0.75 U/ml par U/kg (entre 0.10 et 2.61) mesuré par méthode chronométrique en un temps.

Des anticorps neutralisants contre OBIZUR ont été mesurés à l'aide d'une modification de la variation de Nimègue du test Bethesda. Chez trois sujets inclus dans l'analyse pharmacocinétique, un titre d'inhibiteur du facteur VIII anti-porcin a été détecté initialement (≥0.6 unité Bethesda (UB)/ml). Ces inhibiteurs peuvent être considérés comme des inhibiteurs antihumains avec réactivité croisée contre le facteur VIII. Chez trois des quatre sujets, les titres du facteur VIII anti-porcin n'ont plus été détectés après le traitement (<0.6 UB/ml sur base du dernier résultat rapporté), chez un sujet les titres du facteur VIII anti-porcin étaient détectables (≥0.6 UB/ml).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité ou de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Cependant, dans les études de toxicologie en administration répétée, l'incidence et la gravité de la glomérulopathie observée chez des singes qui avaient reçu OBIZUR à des doses de 75, 225 et 750 U/kg/jour tendaient à augmenter avec le temps.

Des études conventionnelles de toxicologie de reproduction et développement animale avec OBIZUR n'ont pas été conduites.

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement, au maximum 3 heures après la reconstitution. Les solutions reconstituées non utilisées doivent être éliminées.

Remarques particulières concernant le stockage

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver les récipients dans l'emballage en carton afin de protéger le contenu de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Après la reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et présente un pH de 6.8 à 7.2. L'osmolalité du tampon de formulation est comprise entre 295 et 325 mOsm/L.

Le médicament reconstitué doit être contrôlé visuellement afin de détecter d'éventuelles particules ou décolorations avant administration. Les solutions contenant des particules ou décolorées ne doivent pas être administrées.

Tout médicament non utilisé doit être éliminé adéquatement.

Préparation

Avant la reconstitution, vous avez besoin des éléments suivants:

•Nombre calculé de flacons de poudre avec OBIZUR

•Nombre identique de seringues préremplies de 1 ml de solvant et d'adaptateurs stériles pour flacon

•Tampons imbibés d'alcool

•Grande seringue stérile pour contenir le volume final du produit reconstitué

Exécutez la reconstitution, l'administration du produit et la manipulation du set d'administration et des aiguilles avec caution.

Les instructions ci-dessous servent de guide général pour la préparation et la reconstitution d'OBIZUR. Répéter les instructions de reconstitution pour chaque flacon d'OBIZUR à administrer.

Reconstitution

Des conditions aseptiques doivent être respectées pendant toute la procédure de reconstitution.

1.Amener le flacon d'OBIZUR et la seringue de solvant préremplie à température ambiante.

2.Retirer le capuchon en plastique du flacon d'OBIZUR (Figure A).

3.Frotter le bouchon en caoutchouc avec un tampon imbibé d'alcool (non fourni) et laisser sécher avant d'utiliser.

4.Enlever le couvercle de l'emballage de l'adaptateur de flacon (Figure B). Ne pas toucher le luer-lock (la pointe) au centre de l'adaptateur de flacon. Ne pas sortir l'adaptateur de flacon de l'emballage.

5.Placer l'emballage de l'adaptateur de flacon sur une surface propre, le luer-lock dirigé vers le haut.

6.Casser le capuchon de protection de la seringue de solvant préremplie (Figure C)

7.Tout en tenant fermement l'emballage de l'adaptateur de flacon, connecter la seringue de solvant préremplie à l'adaptateur de flacon en poussant la pointe de la seringue vers le bas sur le luer lock au centre de l'adaptateur de flacon et en la tournant dans le sens horaire jusqu'à ce que la seringue soit correctement fixée. Ne pas serrer de manière excessive (Figure D).

8.Enlever l'emballage en plastique (Figure E).

9.Placer le flacon d'OBIZUR sur une surface plane, dure et propre. Placer l'adaptateur de flacon sur le flacon d'OBIZUR et enfoncer fermement la pointe du filtre de l'adaptateur de flacon dans le centre du cercle en caoutchouc du flacon d'OBIZUR jusqu'à ce que le capuchon en plastique transparent s'enfonce dans le flacon (Figure F).

10.Pousser le piston vers le bas pour injecter lentement tout le diluant de la seringue dans le flacon d'OBIZUR.

11.Agiter doucement (en un mouvement circulaire) le flacon d'OBIZUR sans enlever la seringue jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute/reconstituée (Figure G). La solution reconstituée doit être inspectée visuellement avant l'administration afin de détecter la présence de particules. Ne pas utiliser en cas de décoloration ou de présence de particules.

12.D'une main, tenir le flacon et l'adaptateur de flacon, de l'autre tenir fermement le corps de la seringue de solvant préremplie et, en tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre, dévisser la seringue de l'adaptateur de flacon (Figure H).

13.Utiliser immédiatement OBIZUR et dans les 3 heures suivant la reconstitution lorsque le produit est laissé à température ambiante.

Administration

Pour injection par voie intraveineuse uniquement !

•Inspecter visuellement la solution OBIZUR reconstituée afin de vérifier l'absence de particules et de décoloration avant administration. La solution doit être limpide et incolore. Ne pas administrer en cas de présence de particules ou de décoloration.

•Ne pas administrer OBIZUR dans la même tubulure ou la même poche qu'un autre médicament injectable.

En respectant des conditions aseptiques, administrer le produit de la manière suivante:

1.Lorsque tous les flacons ont été reconstitués, connecter une grande seringue à l'adaptateur de flacon en poussant légèrement la pointe de la seringue vers le bas sur le luer lock au centre de l'adaptateur de flacon et en la tournant dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce que la seringue soit correctement fixée.

2.Retourner le flacon; pousser l'air contenu dans la seringue dans le flacon et aspirer OBIZUR reconstitué dans la seringue (Figure I).

3.Retirer la grande seringue de l'adaptateur de flacon en la tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre et répéter cette opération pour tous les flacons reconstitués d'OBIZUR jusqu'à ce que le volume total à administrer soit atteint.

4.Administrer OBIZUR reconstitué par voie intraveineuse à une vitesse de 1 à 2 ml par minute.

65874 (Swissmedic)

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Avril 2020

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