Фарморубицин РД сухой субстанция 50 мг, пропускная способность

Zusammensetzung

Wirkstoff: Epirubicini hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Farmorubicin RD:

Stechampulle mit Lyophilisat: Methylparabenum (E218) 2 mg bzw. 10 mg, Lactosum monohydricum pro vitro.

Ampulle mit Lösungsmittel (nur für Farmorubicin RD 10 mg): Natrii chloridi solutio 0.9%.

Farmorubicin Solution:

Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Farmorubicin RD (Rapid Dissolution): Präparat zur Injektion/Instillation

Stechampullen zu 10 mg bzw. 50 mg Epirubicinhydrochlorid (praeparatio cryodesiccata).

Ampullen mit Lösungsmittel zu 5 ml (nur für Farmorubicin RD 10 mg).

Roter Pulverkuchen/Pulver.

Die rekonstituierte Lösung enthält 2 mg/ml Epirubicinhydrochlorid (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Farmorubicin Solution: Lösung zur Injektion/Instillation

Cytosafe Stechampullen zu 10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml bzw. 200 mg/100 ml Epirubicinhydrochlorid.

Klare, rote sterile Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

• Adjuvante Behandlung des frühen Mammakarzinoms.
• Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms.
• Behandlung bei malignem Lymphom, Weichteilsarkom, Magenkarzinom, Bronchialkarzinom, Ovarialkarzinom.
• Intravesikale Instillation zur Behandlung sowie zur Rezidivprophylaxe von oberflächlichen papillomatösen Harnblasenkarzinomen nach transurethraler Resektion.

Dosierung/Anwendung

Das Präparat darf in jedem Fall nur unter der Leitung eines erfahrenen Spezialisten angewendet werden.

Farmorubicin RD und Farmorubicin Solution werden als intravenöse Injektion oder intravesikale Instillation verabreicht. Zubereitung der Lösungen und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Für die intravenöse Verabreichung wird die Dosierung auf Basis der Körperoberfläche berechnet. Die gesamte Dosis pro Zyklus kann über 2 Tage verteilt werden.

Der Dosierungsplan sollte die Knochenmarktoxizität (Leukopenie) berücksichtigen. Insbesondere die dosisintensivierte Behandlung erfordert eine engmaschige Überwachung der Patienten wegen möglicher Komplikationen aufgrund der starken Myelosuppression. Die Blutwerte normalisieren sich in der Regel innerhalb von 21 Tagen nach der Verabreichung. Normalisiert sich das Blutbild innerhalb dieser Periode nicht, muss gegebenenfalls die Dosis reduziert oder das Dosierungsintervall verlängert werden.

Wenn Epirubicinhydrochlorid in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen mit überlappender Toxizität verabreicht wird, sollte die empfohlene Dosis pro Zyklus entsprechend reduziert werden. Eine niedrigere Dosis wird besonders bei Patienten empfohlen, deren Knochenmarksfunktion durch eine vorangegangene Chemotherapie oder Strahlentherapie beeinträchtigt wurde, sowie bei älteren Patienten (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Adjuvante Therapie des frühen Mammakarzinoms mit Lymphknotenbefall

In Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika beträgt die Dosierung von Epirubicinhydrochlorid 100-120 mg/m² Körperoberfläche i.v. alle 3-4 Wochen.

Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms

Im Allgemeinen beträgt die empfohlene Dosierung von Epirubicinhydrochlorid für Erwachsene 75-120 mg/m² Körperoberfläche i.v. alle 3 Wochen in Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika. Falls eine Kombinationstherapie nicht in Frage kommt, wird eine Monotherapie mit einer Epirubicinhydrochlorid-Dosis von 135 mg/m² Körperoberfläche i.v. alle 3 Wochen empfohlen.

Sonstige Indikationsgebiete

Im Allgemeinen beträgt die empfohlene Dosierung von Epirubicinhydrochlorid 75-90 mg/m² Körperoberfläche i.v. Diese Dosis kann in 21-Tage-Intervallen wiederholt werden. Nähere Angaben siehe Dosierungsschemata der Kombinationstherapien.

Blaseninstillation beim papillomatösen Blasenkarzinom

Rezidivprophylaxe nach transurethraler Resektion:

Instillation von 50 mg Epirubicinhydrochlorid in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung zunächst 1× wöchentlich über 4 Wochen, dann 1× monatlich über 11 Monate.

Therapie bei oberflächlichem Blasenkarzinom:

Instillation von 50 mg Epirubicinhydrochlorid in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung 1× wöchentlich während 8 Wochen.

Bei lokaler Unverträglichkeit ist die Dosis auf 30 mg Epirubicinhydrochlorid in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung zu reduzieren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten, vorbehandelte Patienten, Knochenmarksbefall

Bei älteren Patienten sowie Patienten mit dosisintensivierter Vorbehandlung und bei Knochenmarksbefall wird üblicherweise eine Epirubicinhydrochlorid-Dosis von 60-75 mg/m² (als hohe Dosis 100-120 mg/m²) i.v. empfohlen.

Pädiatrie

Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.

Eingeschränkte Leberfunktion

Weil der Wirkstoff hauptsächlich hepatobiliär ausgeschieden wird, muss die i.v. Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion reduziert werden (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei folgenden Leberwerten ist eine Dosisreduktion empfohlen:

• Bilirubin 21-51 µmol/l oder AST 2-4× höher als der obere Normalwert: Dosisreduktion um ca. 50%
• Bilirubin >51 µmol/l oder AST >4× höher als der obere Normalwert: Dosisreduktion um ca. 75%

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollen kein Epirubicinhydrochlorid erhalten (siehe «Kontraindikationen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Das Serumkreatinin sollte vor und während der Behandlung kontrolliert werden. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung (Serumkreatininwert >5 mg/dl) sollte die Dosis angepasst werden (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kontraindikationen

Bei i.v. Applikation

• Schwangerschaft und Stillzeit.
• Hämaturie.
• Ausgeprägte Knochenmarksdepression infolge einer vorangegangenen Chemotherapie oder Strahlentherapie.
• Aktuelle oder vorbestehende bekannte akute Herzerkrankung.
• Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Epirubicin und/oder anderen Anthrazyklinen bzw. Anthracendionen.
• Generalisierte Infektionen.
• Schwere Leberfunktionsstörung.
• Überempfindlichkeit gegenüber Epirubicin, anderen Anthrazyklinen, Anthracendionen oder einem der Hilfsstoffe.

Bei Blaseninstillation

Es gelten grundsätzlich die gleichen Kontraindikationen wie für die i.v. Applikation, obwohl die systemisch resorbierte Menge nur einer Fraktion der instillierten Dosis entspricht (siehe «Pharmakokinetik»).

Weitere Kontraindikationen sind: Harnwegsinfektionen, Entzündungen der Harnblase und Katheterisierungsprobleme.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung mit Epirubicin sollte in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik und nur unter der Aufsicht von entsprechend qualifizierten Ärzten erfolgen. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen.

Vor Beginn einer Behandlung mit Epirubicin sollten die Nebenwirkungen einer vorhergegangenen Behandlung wie Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen abgeklungen sein. Im Besonderen sollte bei Therapie mit hohen Dosen auf klinische Komplikationen infolge starker Myelosuppression geachtet werden.

Hämatologie

Nach der i.v. Applikation sollten hämatologische Kontrollen regelmässig durchgeführt werden, um die Möglichkeit einer Knochenmarksdepression abzuklären. Eine dosisabhängige, reversible Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) sind die vorherrschenden Manifestationen der Epirubicin-Toxizität und der häufigste Grund für eine Dosisbegrenzung. Leukopenie und Neutropenie können insbesondere bei hohen Dosen schwerwiegend sein. Der Nadir wird in den meisten Fällen zwischen dem 10. und 14. Tag nach der Gabe erreicht. In den meisten Fällen erholen sich die Leukozytenwerte und die Neutrophilenzahlen bis zum 21. Tag nach Injektion. Thrombozytopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. Klinische Folgen einer schweren Myelosuppression sind Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischer Schock, Hämorrhagien, Gewebshypoxie oder Tod.

Sekundärleukämie

Über das Auftreten einer sekundären akuten myeloischen Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase wurde vereinzelt berichtet bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxorubicin oder Epirubicin in Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen behandelt wurden. Dieses Risiko mag möglicherweise ansteigen, wenn gleichzeitig auch hämatopoetische Wachstumsfaktoren eingesetzt werden oder wenn eine Kombination mit Radiotherapie erfolgt. Diese Fälle können eine kurze Latenzperiode haben (1-3 Jahre).

Tumorlyse-Syndrom/Hyperurikämie

Epirubicin kann gelegentlich eine Hyperurikämie als Folge des Purinabbaus induzieren, ausgelöst durch den raschen Zerfall der neoplastischen Zellen. Daher sollten die Harnsäurespiegel unter Epirubicin überwacht und bei Erhöhung eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.

Herzfunktion

Spezielle Vorsicht ist geboten betreffend der mit Epirubicin assoziierten Kardiotoxizität, welche sich als Soforttyp oder Spättyp manifestieren kann.

Soforttyp:

Die frühe Form der Kardiotoxizität tritt akut während der Behandlung auf (meist 24-48 Stunden nach Einleitung der Therapie) und manifestiert sich hauptsächlich als Sinustachykardien und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde über Tachyarrhythmien einschliesslich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie wie über AV- und Linksschenkelblock berichtet. Diese sind selten von klinischer Bedeutung und führen nicht generell zum Abbruch der Epirubicinbehandlung.

Spättyp:

Die verzögerte Form der Kardiotoxizität kann im späteren Verlauf einer Therapie oder 2-3 Monate beziehungsweise sogar erst mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie in Form einer Kardiomyopathie auftreten. Diese manifestiert sich durch eine Reduktion der LVEF (left ventricular ejection fraction), Niedervoltage und QT-Verlängerung, und/oder als dekompensierte Herzinsuffizienz mit Symptomen wie Dyspnoe, Lungenödem, Stauungsödeme, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Ascites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Subakute Effekte wie Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beobachtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.

Überwachung der Herzfunktion:

Die Herzfunktion sollte vor Beginn der Behandlung erfasst und während der gesamten Behandlungsdauer überwacht werden, um das Risiko einer schweren Herzschädigung zu verringern. Die Überwachung der Herzfunktion muss besonders strikt bei Patienten durchgeführt werden, die hohe kumulative Dosen erhalten oder bei denen Risikofaktoren vorhanden sind. Jedoch kann die Kardiotoxizität auch bei niedrigen Dosierungen auftreten und unabhängig von dem Vorhandensein von Risikofaktoren.

Die Therapie sollte bei ersten Anzeichen einer Funktionsstörung sofort abgesetzt werden, besonders bei kumulativen Dosen von >600 mg/m².

Eine angemessene quantitative Methode zur wiederholten LVEF-Bestimmung stellt die Multigate Radionuclid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (ECHO) dar.

Bei Kindern muss die Herzfunktion langfristig und in regelmässigen Abständen überprüft werden.

Kumulative Gesamtdosis:

Das Risiko für eine dekompensierte Herzinsuffizienz erhöht sich schnell mit steigender kumulativer Gesamtdosis von Epirubicin. Eine kumulative Dosis Epirubicin von 900 mg/m² sollte nur mit äusserster Vorsicht überschritten werden. Bei der Epirubicin-Dosis sollte eine frühere oder gleichzeitige Therapie mit anderen Anthrazyklinen wie Doxorubicin, Idarubicin, Daunorubicin oder Anthracen‑Derivaten berücksichtigt werden. Besonders Patienten, die bereits kumulative Dosen von 500 mg/m² Doxorubicin oder Daunorubicin erhalten haben, sind gefährdet, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln. Es ist anzunehmen, dass sich die Toxizität von Epirubicin und anderen Anthrazyklinen addiert.

Risikofaktoren:

Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität sind manifeste oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen, früher oder gleichzeitig erfolgte Bestrahlung der mediastinalen/pericardialen Region, vorausgegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen sowie gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die die Herzkontraktion herabsetzen können oder deren Anwendung mit einer Kardiotoxizität assoziiert wird (z.B. Trastuzumab).

Anthrazykline, einschliesslich Epirubicin, sollten nur bei gleichzeitiger engmaschiger Überwachung der Herzfunktion des Patienten mit anderen kardiotoxischen Substanzen verabreicht werden. Das Risiko für eine kardiotoxische Wirkung von Anthrazyklinen könnte auch nach dem Absetzen anderer kardiotoxischer Arzneimittel erhöht sein, insbesondere wenn diese eine lange Halbwertszeit aufweisen. Die Halbwertszeit von Trastuzumab variiert; die Substanz kann bis zu 7 Monate im Blut vorhanden sein. Wenn möglich, sollte daher nach Absetzen von Trastuzumab eine Therapie mit Anthrazyklinen bis zu 7 Monaten vermieden werden. Werden Anthrazykline bereits vor diesem Zeitpunkt eingesetzt, ist die Herzfunktion sorgfältig zu überwachen.

Durch die Glucuronidierung von Epirubicin und Epirubicinol ist die Kardiotoxizität begrenzt (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit Glucuronidierungsstörungen sollte daher die Herzfunktion besonders kontrolliert werden.

Leber- und Nierenfunktion

Vor Behandlungsbeginn und wenn möglich während der Behandlung müssen die Leberfunktionswerte bestimmt werden (AST, ALT, alkalische Phosphatase, γ-GT, Bilirubin). Das Serumkreatinin ist vor und während der Therapie zu messen.

Reaktionen an der Injektionsstelle, Extravasation

Farmorubicin RD/‑Solution darf nur intravasal appliziert werden. Paravenöse Fehlinjektion kann zu lokalen Schmerzen, schweren Gewebeläsionen (Vesikation, schwere Cellulitis), lokaler Nekrose und Thrombophlebitis führen. Wird das Präparat vorschriftsgemäss appliziert, ist das Risiko einer Thrombophlebitis an der Einstichstelle minimal.

Immunsupprimierender Effekt

Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Epirubicin) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Epirubicin vermieden werden. Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.

Sonstiges

Epirubicin kann Amenorrhoe oder eine vorzeitige Menopause bei prämenopausalen Frauen hervorrufen.

Intravesikale Verabreichung

Bei Blaseninstillationen gelten grundsätzlich die gleichen Vorsichtsmassnahmen, obwohl die systemisch resorbierte Menge nur einer Fraktion der instillierten Dosis entspricht.

Farmorubicin RD/-Solution sollte nicht zur Behandlung bei invasiven Tumoren, die die Blasenwand durchbrochen haben, verwendet werden (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).

Interaktionen

Epirubicin wird hauptsächlich in Kombination mit anderen Zytostatika verwendet. Die Toxizität kann additiv sein, besonders in Bezug auf Knochenmark/Hämatologie und gastrointestinale Effekte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Gabe von Epirubicin und anderen kardiotoxisch wirkenden Arzneimitteln (z.B. 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid) wie auch die gleichzeitige Gabe von herzaktiven Präparaten (z.B. Kalziumantagonisten) erfordern besondere Aufmerksamkeit gegenüber der Herzaktion während der gesamten Behandlung.

Cimetidin erhöht die AUC von Epirubicin um 50% und sollte während einer Epirubicin-Therapie nicht verabreicht werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Epirubicin mit Inhibitoren der Glucuronidierung sollte die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Studien bei Tieren haben eine Schädigung des Foetus gezeigt, bzw. es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Tieren, wobei die Risiken die möglichen positiven therapeutischen Effekte bei weitem übersteigen. Dieses Arzneimittel ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während einer Behandlung eine sichere Kontrazeption betreiben.

Wegen der genotoxischen, mutagenen Aktivität von Epirubicin, welche Chromosomenschäden bei Spermatozoen verursachen kann, muss auch während einer Behandlung beim Mann eine sichere Kontrazeption betrieben werden.

Stillzeit

Das Arzneimittel ist kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine gezielten Untersuchungen über einen Einfluss von Epirubicin auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen vor.

Unerwünschte Wirkungen

Nach parenteraler Gabe

Knochenmarksdepression und Kardiomyopathien sind die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen.

Das Profil der Nebenwirkungen bei hohen Dosen (>90 mg/m² alle 3-4 Wochen) von Epirubicin entspricht demjenigen bei tieferen Dosen (<90 mg/m² alle 3-4 Wochen), jedoch nimmt die Häufigkeit einer schweren Neutropenie und Stomatitis/Mukositis mit Erhöhung der Dosis zu.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle (Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

«Post-Marketing Erfahrung»: Die Daten aus der Post-Marketing Erfahrung beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Sie sind in nachfolgender Auflistung mit (*) gekennzeichnet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen* (26.1%), Konjunktivitis (14.8%).

Gelegentlich: Pneumonie*, Sepsis.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Akute myeloische Leukämie, akute lymphatische Leukämie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (99.3%), Leukopenie (97.2%), Thrombozytopenie (97.2%), Neutropenie (95.8%).

Häufig: Febrile Neutropenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion*.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Verminderter Appetit.

Gelegentlich: Dehydratation*, Hyperurikämie*.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Keratitis (14.8%).

Herzerkrankungen

Häufig: Verkleinerte Auswurffraktion, ventrikuläre Tachykardie, atrioventrikulärer Block, Linksschenkelblock, Bradykardie, dekompensierte Herzinsuffizienz.

Gelegentlich: Kardiomyopathie, EKG-Veränderungen, Sinustachykardie, Tachyarrhythmie, Galopprhythmus.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallung (38.9%), Phlebitis* (10.7%).

Häufig: Hämorrhagie, Hitzegefühl*.

Gelegentlich: Arterielle Embolie* (einschliesslich Lungenembolie*), Thrombophlebitis*, Schock*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea (92.4%), Erbrechen (92.4%), Stomatitis (58.6%), Mukositis (45%), Diarrhoe (24.8%).

Häufig: gastrointestinale Schmerzen*, gastrointestinale Erosion*, Gastrointestinalulkus*.

Gelegentlich: Gastrointestinale Blutung, Hyperpigmentierung der oralen Schleimhaut*.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: anomale Transaminasen (95.6%).

Häufig: Bilirubinerhöhung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (95.5%), Hauttoxizität (19.5%), .

Häufig: Rash/Pruritus, Hautüberpigmentation (Nagelbett, entlang der zur Infusion benutzten Vene oder generalisiert)*, Hautveränderungen (4.7%), Fotosensibilität*, Überempfindlichkeit des Bestrahlungsfeldes («radiation recall reaction»).

Gelegentlich: Urtikaria*, Erythem*.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Arzneimittelbedingte Rotfärbung des Urins in den ersten 1-2 Behandlungstagen*.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Amenorrhoe (71.8%; bei prämenopausalen Frauen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Unwohlsein (40.1%), Fieber* (26.1%).

Häufig: Schüttelfrost*.

Gelegentlich: Asthenie.

Einzelfälle von Extravasation mit Vesikation, schwerer Cellulitis und Nekrose.

Nach Blaseninstillation

Da in der Regel eine sehr geringe Menge der aktiven Substanz (Epirubicin) nach einer Blaseninstillation resorbiert wird (siehe «Pharmakokinetik»), kommt es kaum zu schweren systemisch bedingten unerwünschten Wirkungen.

Sehr häufig: chemische Zystitis* (32%).

Häufig: lokale Reaktionen wie Brennen und Pollakisurie.

Gelegentlich: bakterielle Zystitis.

Selten: allergische Erscheinungen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Sehr hohe Einzeldosen von Epirubicin können innert 24 Stunden zu Degenerationen des Myokards führen und innert 10 bis 14 Tagen zu schwerer Knochenmarksdepression. Die Behandlung sollte unterstützende Massnahmen umfassen wie Blut‑Transfusionen und keimfreie Räume. Herzinsuffizienz ist bis zu 6 Monate nach der Überdosierung mit Anthrazyklinderivaten festgestellt worden. Die Patienten müssen daher sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten einer Herzinsuffizienz sollte diese konventionell behandelt werden.

Überdosierung führt zu toxischen gastrointestinalen Effekten (hauptsächlich Mukositis).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01DB03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Epirubicin ist ein Anthrazyklin-Antibiotikum mit antineoplastischer Wirksamkeit.

Es dringt rasch in die Zelle ein, bindet sich an die DNS und hemmt die Nukleinsäuresynthese und Zellteilung über Hemmung der DNS-Topoisomerase II und der DNS-Helicase.

Pharmakokinetik

Absorption

Die systemische Resorption nach intravesikaler Gabe ist gering. Nach intravesikaler Verabreichung von 30 mg oder 50 mg Epirubicin in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung lagen die Epirubicin-Plasmakonzentrationen pro ml im Nanogrammbereich, nahe der Nachweisgrenze.

Distribution

Epirubicin wird umfassend in die Gewebe verteilt, das Verteilungsvolumen beträgt 32-46 l/kg. Es wird in die Erythrozyten und Leukozyten aufgenommen. Es passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 77%.

Metabolismus

Epirubicin wird vorwiegend in der Leber metabolisiert. Als Hauptmetaboliten wurden das aktive (10-mal geringer als die Muttersubstanz) Epirubicinol (13-OH-Epirubicin), Aglycone und Glucuronide von Epirubicin und Epirubicinol identifiziert. Die Plasmaspiegel des 13-OH-Derivates liegen tiefer als jene von Epirubicin, der Kurvenverlauf ist jedoch analog.

Die 4'-O-Glucuronidierung unterscheidet Epirubicin von Doxorubicin und kann die schnellere Elimination von Epirubicin und seine reduzierte Toxizität erklären.

Elimination

Epirubicin wird hauptsächlich in Form von Metaboliten über das biliäre System eliminiert. Ca. 40% der applizierten Dosis werden in der 72-h-Galle nachgewiesen, etwa 9-10% werden im Verlauf von 48 Stunden renal ausgeschieden. Die Plasmaspiegel von Epirubicin zeigen einen triphasischen Verlauf. Die Plasma‑Clearance beträgt 0.9 l/Min, die terminale Halbwertszeit etwa 40 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit Lebermetastasen wurden erhöhte Plasmaspiegel von Epirubicin beobachtet. Bei Patienten mit Grad 2-Erhöhung der Transaminasen und des Bilirubins ist die mediane Plasmaclearance von Epirubicin um ca. 50% erniedrigt. Patienten mit Leberfunktionsstörungen nach Child Pugh wurden nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit Serumkreatinin <5 mg/dl wurden keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Epirubicin oder des Hauptmetaboliten Epirubicinol beobachtet. Bei 4 Patienten mit einem Serumkreatinin ≥5 mg/dl wurde eine 50%-ige Reduktion der Plasmaclearance beobachtet. Für Patienten unter Dialyse gibt es keine Daten.

Ältere und pädiatrische Patienten

Daten zur Pharmakokinetik bei älteren und pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Die LD₅₀ für Epirubicin bei Mäusen und Ratten betrug 29.3 und 14.2 mg/kg und ungefähr 2.0 mg/kg für Hunde. Studien zur Kardiotoxizität (Ratten und Hunde) zeigten bei Epirubicin eine geringere kardiale Toxizität als bei Doxorubicin.

Epirubicin erwies sich bei Ratten als karzinogen. Die Substanz zeigte in den meisten in vitro und in vivo Prüfungen mutagene und genotoxische Eigenschaften.

Bei Ratten ergaben sich toxische Effekte auf die Reproduktionsorgane und Embryotoxizität; obschon keine foetalen Missbildungen beobachtet wurden, muss Epirubicin (wie andere Anthracycline) als potentiell teratogen angesehen werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Farmorubicin RD/-Solution darf nicht mit Heparin gemischt werden, da dieses mit Epirubicin chemisch inkompatibel ist und die Gefahr einer Ausfällung besteht. Farmorubicin RD/-Solution darf mit keinen anderen Lösungen gemischt werden, da bei längerem Kontakt mit Lösungen mit einem alkalischen pH der Wirkstoff hydrolysieren kann.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Farmorubicin RD

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Nach Rekonstitution (siehe «Hinweise für die Handhabung») ist die Lösung während 30 Tagen bei 2-8 °C chemisch und physikalisch stabil, wenn sie vor Licht geschützt wird. Aus mikrobiologischen Gründen sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.

Farmorubicin Solution

Im Kühlschrank (2-8 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Die Lösung darf nicht länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt werden. Die Lagerung von Farmorubicin Solution im Kühlschrank kann zur Ausbildung eines gelartigen Produkts führen. Dieses bildet sich bei Raumtemperatur (15-25 °C) über zwei bis maximal vier Stunden wieder in eine leicht visköse bis komplett mobile Lösung zurück.

Farmorubicin Solution enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der (Cytosafe) Stechampullen ist die Lösung sofort zu verwenden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.

Die verdünnte Lösung für die Blaseninstillation (siehe «Hinweise für die Handhabung») sollte aus mikrobiologischen Gründen sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Farmorubicin RD

Für die Rekonstitution von Farmorubicin RD müssen die Stechampullen mit Lyophilisat zu 10 mg mit 5 ml und jene zu 50 mg mit 25 ml physiologischer Kochsalzlösung für Injektionszwecke aufgelöst werden. Für Farmorubicin RD 10 mg ist das Lösungsmittel in den Packungen enthalten. Zur Rekonstitution des Lyophilisates kann unter Umständen auch Wasser für Injektionszwecke verwendet werden. Das Lösungsmittel wird der Stechampulle mit Lyophilisat (rot) zugefügt. Da letztere unter Unterdruck steht, ist beim Einstechen der Nadel besondere Vorsicht geboten. Nach Zusatz des Lösungsmittels muss kurz umgeschüttelt werden, damit das Lyophilisat vollständig aufgelöst und die Lösung klar wird. Falls bei der Aufbereitung eine gallertige Masse entsteht, lässt sich diese durch Umschütteln leicht in Lösung bringen.

Farmorubicin Solution

Farmorubicin Solution kann direkt weiterverwendet werden. Vor Anwendung muss sie jedoch auf Raumtemperatur gebracht werden.

Intravenöse Injektion

Die aufbereitete bzw. gebrauchsfertige Injektionslösung wird in den Schlauch einer frei fliessenden intravenösen Infusion von physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung während 3-20 Min. abhängig von der Dosis und dem Volumen der Infusionslösung injiziert. Im Anschluss daran wird die physiologische Kochsalzlösung bzw. die 5%ige Glucoselösung für 10-15 Min. intravenös infundiert.

Diese Technik minimalisiert das Risiko einer Thrombose oder perivenösen Extravasation, die zu schwerster Cellulitis und Nekrose führen kann. Das Präparat soll deshalb nicht in kleine Venen infundiert werden. Venensklerose kann entstehen, wenn wiederholte Injektionen in dieselbe Vene gemacht werden.

Blaseninstillation

Zur intravesikalen Instillation wird 50 mg Epirubicin in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung verabreicht. Zu einer Ampulle Farmorubicin RD Lyophilisat 50 mg müssen somit 50 ml physiologische Kochsalzlösung beigefügt werden. Zu Farmorubicin Solution 50 mg müssen noch 25 ml physiologische Kochsalzlösung beigefügt werden. Die instillierte Lösung muss während mindestens 1 Stunde in der Blase bleiben. Während der Instillation sollte der Patient gelegentlich gedreht werden. Die Blase muss am Ende der Instillation geleert werden. Der Patient soll in den 12 Stunden vor der Behandlung keine Flüssigkeit mehr zu sich nehmen.

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung, Zubereitung der Farmorubicin-Lösungen und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

50359, 51579 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich

Stand der Information

Mai 2019.

LLD V016

Composizione

Principio attivo: epirubicini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Farmorubicin RD:

Flaconcino con liofilizzato: Methylparabenum (E218) 2 mg o 10 mg, Lactosum monohydricum pro vitro.

Fiala con solvente (solo per Farmorubicin RD 10 mg): Natrii chloridi solutio 0.9%.

Farmorubicin Solution:

Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Farmorubicin RD (Rapid Dissolution): preparazione iniettabile/per instillazione

Flaconcini da 10 mg o 50 mg di epirubicina cloridrato (praeparatio cryodesiccata).

Fiale con solvente da 5 ml (solo per Farmorubicin RD 10 mg).

Tavoletta liofilizzata/polvere di colore rosso.

La soluzione ricostituita contiene 2 mg/ml di epirubicina cloridrato (vedere «Indicazioni per la manipolazione»).

Farmorubicin Solution: soluzione iniettabile/per instillazione

Flaconcini Cytosafe da 10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml o 200 mg/100 ml di epirubicina cloridrato.

Soluzione sterile limpida di colore rosso.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

• Trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase iniziale.
• Trattamento del carcinoma mammario in stadio avanzato.
• Trattamento del linfoma maligno, sarcoma dei tessuti molli, cancro dello stomaco, carcinoma bronchiale, cancro dell'ovaio.
• Instillazione endovescicale per il trattamento e la profilassi delle recidive dei carcinomi della vescica urinaria papillomatosi superficiali dopo resezione transuretrale.

Posologia/Impiego

Il preparato può essere impiegato in ogni caso solo sotto la guida di uno specialista esperto.

Farmorubicin RD e Farmorubicin Solution vengono somministrate mediante iniezione endovenosa o instillazione endovescicale. Per informazioni sulla preparazione e la somministrazione delle soluzioni vedere «Altre indicazioni/indicazioni per la manipolazione».

Per la somministrazione endovenosa, il dosaggio viene calcolato in base alla superficie corporea. La dose totale per ciclo può essere frazionata in 2 giorni.

Lo schema posologico deve tener conto della tossicità midollare (leucopenia). Specialmente il trattamento a dosi elevate richiede un attento monitoraggio dei pazienti per le possibili complicanze dovute alla forte mielosoppressione. Le conte ematiche solitamente si normalizzano entro 21 giorni dalla somministrazione. Se l'emocromo non si normalizza entro questo periodo di tempo, occorre eventualmente ridurre la dose o allungare l'intervallo di somministrazione.

Quando l'epirubicina cloridrato viene somministrata in associazione ad altre sostanze citotossiche con tossicità cumulativa, la dose consigliata per ciclo deve essere opportunamente ridotta. Dosi inferiori sono raccomandate nei pazienti con funzionalità midollare compromessa da precedenti trattamenti chemio- o radioterapici, nonché nei pazienti anziani (vedere «Indicazioni posologiche speciali»).

Trattamento adiuvante del carcinoma mammario in stadio iniziale con linfonodi positivi

In terapia di combinazione con altri citostatici il dosaggio di epirubicina cloridrato è di 100-120 mg/m² di superficie corporea somministrati e.v. ogni 3-4 settimane.

Trattamento del carcinoma mammario in stadio avanzato

In generale, il dosaggio raccomandato di epirubicina cloridrato per gli adulti è di 75-120 mg/m² di superficie corporea somministrati e.v. ogni 3 settimane in terapia di combinazione con altri citostatici. Qualora la terapia di combinazione non possa essere presa in considerazione, si raccomanda la somministrazione in monoterapia con una dose di epirubicina cloridrato di 135 mg/m² di superficie corporea per via e.v. ogni 3 settimane.

Altre indicazioni

In generale, il dosaggio raccomandato di epirubicina cloridrato è di 75-90 mg/m² di superficie corporea somministrati e.v. Questa dose può essere ripetuta ad intervalli di 21 giorni. Per informazioni più dettagliate vedere gli schemi posologici delle terapie di combinazione.

Instillazione endovescicale nel carcinoma della vescica

Profilassi delle recidive dopo resezione transuretrale:

Instillazione di 50 mg di epirubicina cloridrato in 50 ml di soluzione fisiologica salina, inizialmente 1 volta alla settimana per 4 settimane, successivamente 1 volta al mese per 11 mesi.

Trattamento del carcinoma della vescica superficiale:

Instillazione di 50 mg di epirubicina cloridrato in 50 ml di soluzione fisiologica salina 1 volta alla settimana per 8 settimane.

In caso di intolleranza locale, la dose deve essere ridotta a 30 mg di epirubicina cloridrato in 50 ml di soluzione fisiologica salina.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani, pazienti precedentemente trattati, coinvolgimento del midollo osseo

Nei pazienti anziani, nei pazienti trattati precedentemente con alte dosi e in caso di coinvolgimento del midollo osseo, normalmente si raccomanda una dose di epirubicina cloridrato di 60-75 mg/m² (per alte dosi 100-120 mg/m²) somministrati e.v.

Pediatria

Non sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza nei pazienti pediatrici.

Compromissione della funzionalità epatica

Poiché la più importante via di eliminazione del principio attivo è rappresentata dal sistema epatobiliare, nei pazienti che presentano una compromissione della funzionalità epatica occorre ridurre il dosaggio e.v. (vedere «Farmacocinetica/cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Si raccomanda una riduzione della dose in presenza dei seguenti valori epatici:

• bilirubina 21-51 µmol/l o AST 2-4 volte il limite superiore di normalità: riduzione della dose di ca. il 50%
• bilirubina >51 µmol/l o AST >4 volte il limite superiore di normalità: riduzione della dose di ca. il 75%

I pazienti che presentano una grave disfunzione epatica non devono ricevere epirubicina cloridrato (vedere «Controindicazioni»).

Compromissione della funzionalità renale

I livelli di creatinina sierica devono essere controllati prima e durante il trattamento. In caso di grave disfunzione renale (valore di creatinina sierica >5 mg/dl), occorre aggiustare la dose (vedere «Farmacocinetica/cinetica di gruppi di pazienti speciali».

Controindicazioni

Somministrazione e.v.

• Gravidanza e allattamento.
• Ematuria.
• Marcata depressione midollare a seguito di un precedente trattamento chemio- o radioterapico.
• Nota patologia cardiaca acuta in atto o preesistente.
• Trattamento con le massime dosi cumulative di epirubicina e/o di altre antracicline o antracenedioni.
• Infezioni generalizzate.
• Grave disfunzione epatica.
• Ipersensibilità a epirubicina, altre antracicline o antracenedioni o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Instillazione endovescicale

In linea di massima valgono le stesse controindicazioni della somministrazione e.v., anche se la quantità assorbita a livello sistemico corrisponde solo a una frazione della dose instillata (vedere «Farmacocinetica»).

Altre controindicazioni: infezioni delle vie urinarie, infiammazioni della vescica e problemi di cateterismo.

Avvertenze e misure precauzionali

Il trattamento con epirubicina deve avvenire in una clinica oppure in cooperazione con una clinica e solo sotto la supervisione di medici adeguatamente qualificati. Per l'utilizzo occorre attenersi scrupolosamente alle istruzioni per l'uso.

Prima dell'avvio della terapia con epirubicina dovranno essere scomparsi gli effetti collaterali di un precedente trattamento quali stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate. In particolare, in caso di terapia ad alte dosi occorre prestare attenzione a eventuali complicanze cliniche dovute alla forte mielosoppressione.

Ematologia

In seguito alla somministrazione e.v. devono essere eseguiti controlli ematologici regolari per valutare il rischio di depressione midollare. La tossicità dell'epirubicina si manifesta prevalentemente con leucopenia e/o granulocitopenia (neutropenia) reversibili e dose-dipendenti, sintomi che costituiscono la motivazione principale per una limitazione della dose. Specialmente con trattamenti a dosi elevate, la leucopenia e la neutropenia possono essere gravi. Il nadir viene raggiunto nella maggior parte dei casi tra il 10° ed il 14° giorno dopo la somministrazione del medicamento. Nella maggior parte dei casi, le conte leucocitarie e neutrofile ritornano a livelli normali entro il 21° giorno dall'iniezione. Si possono manifestare anche trombocitopenia ed anemia. Le conseguenze cliniche di una grave mielosoppressione sono: febbre, infezioni, sepsi/setticemia, shock settico, emorragia, ipossia tissutale o decesso.

Leucemia secondaria

Sono stati riportati casi di leucemia mieloide acuta secondaria, con o senza fase preleucemica, nei pazienti trattati contemporaneamente con doxorubicina o epirubicina in associazione ad agenti antineoplastici che danneggiano il DNA. Questo rischio può eventualmente aumentare, quando vengono somministrati contemporaneamente anche fattori di crescita ematopoietici oppure quando il trattamento viene associato a radioterapia. Questi casi possono avere un periodo di latenza breve (1-3 anni).

Sindrome da lisi tumorale/iperuricemia

L'epirubicina può occasionalmente indurre iperuricemia come conseguenza del catabolismo delle purine provocato dalla rapida lisi delle cellule tumorali. Pertanto, occorre monitorare i livelli ematici di acido urico durante il trattamento con epirubicina e, in caso di aumento, istituire un'adeguata terapia.

Funzionalità cardiaca

Occorre prestare particolare attenzione alla cardiotossicità associata all'epirubicina che può manifestarsi in forma acuta o ritardata.

Tossicità acuta:

La cardiotossicità immediata dell'epirubicina cloridrato insorge in forma acuta durante il trattamento (solitamente 24-48 ore dall'inizio della terapia) e si manifesta principalmente sotto forma di tachicardia sinusale e/o alterazioni dell'ECG come le alterazioni non specifiche del tratto ST. Sono stati inoltre segnalati tachiaritmia (incluse contrazioni ventricolari premature), tachicardia ventricolare e bradicardia, nonché blocco AV e blocco di branca sinistra. Tali effetti hanno raramente una rilevanza clinica e generalmente non determinano l'interruzione del trattamento a base di epirubicina.

Tossicità ritardata:

La cardiotossicità ritardata solitamente si manifesta in una fase avanzata della terapia oppure 2-3 mesi o addirittura diversi mesi o anni dopo la conclusione del trattamento sotto forma di cardiomiopatia. Quest'ultima si manifesta con una riduzione della LVEF (left ventricular ejection fraction), basso voltaggio e prolungamento QT, e/o sotto forma di insufficienza cardiaca scompensata con sintomi quali dispnea, edema polmonare, edemi da stasi, cardiomegalia ed epatomegalia, oliguria, ascite, versamento pleurico e ritmo di galoppo. Sono stati osservati anche effetti subacuti come pericardite/miocardite. L'insufficienza cardiaca potenzialmente fatale è la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline e rappresenta la tossicità cumulativa dose-limitante del medicamento.

Monitoraggio cardiaco:

La funzionalità cardiaca deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e deve essere monitorata per tutta la durata della terapia per minimizzare il rischio di danno cardiaco grave. Il monitoraggio cardiaco deve essere particolarmente attento nei pazienti trattati con alte dosi cumulative o che presentano fattori di rischio. Tuttavia, è possibile che la cardiotossicità si manifesti anche a bassi dosaggi e indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio.

La terapia deve essere sospesa ai primi segni di disfunzione, specialmente con dosi cumulative >600 mg/m².

Metodi quantitativi indicati per la valutazione ripetuta della LVEF sono l'angiografia con radionuclidi a gate multipli (MUGA) o l'ecocardiografia (ECO).

Nei bambini, la funzionalità cardiaca deve essere monitorata nel lungo termine e ad intervalli regolari.

Dose cumulativa totale:

Il rischio di insufficienza cardiaca scompensata aumenta rapidamente con l'aumentare della dose cumulativa totale. La dose cumulativa di epirubicina da 900 mg/m² deve essere superata solo con estrema cautela. Con tale dose di epirubicina occorre tenere conto di terapie precedenti o concomitanti con antracicline quali doxorubicina, idarubicina, daunorubicina o derivati dell'antracene. Specialmente i pazienti già trattati con dosi cumulative di 500 mg/m²di doxorubicina o daunorubicina sono a rischio di sviluppare un'insufficienza cardiaca. È probabile che la tossicità dell'epirubicina e di altre antracicline sia additiva.

Fattori di rischio:

I fattori di rischio per la cardiotossicità comprendono le malattie cardiovascolari in atto o latenti, radioterapia precedente o concomitante sull'area mediastinica/pericardica, un precedente trattamento con altre antracicline o antracenedioni nonché la somministrazione concomitante di medicamenti che sopprimono la contrattilità cardiaca o medicamenti il cui uso è associato a cardiotossicità (per es. trastuzumab).

Le antracicline, compresa l'epirubicina, devono essere somministrate in combinazione con altri medicamenti cardiotossici solo sotto attento monitoraggio cardiaco del paziente. Il rischio di cardiotossicità delle antracicline potrebbe essere aumentato anche dopo la sospensione di altri medicamenti cardiotossici, specialmente se questi hanno una lunga emivita. L'emivita di trastuzumab è variabile; la sostanza può permanere nel sangue fino a 7 mesi. Se possibile, dopo la sospensione di trastuzumab occorre quindi evitare una terapia con antracicline per un periodo fino a 7 mesi. Qualora vengano somministrate antracicline prima che sia trascorso tale periodo, si dovrà monitorare attentamente la funzionalità cardiaca.

Grazie alla glucuronidazione dell'epirubicina e dell'epirubicinolo la cardiotossicità è limitata (vedere «Farmacocinetica»). Nei pazienti con disturbi della glucuronidazione, la funzionalità cardiaca deve quindi essere controllata con particolare attenzione.

Funzionalità epatica e renale

I parametri di funzionalità epatici (AST, ALT, fosfatasi alcalina, γ-GT, bilirubina) devono essere valutati prima dell'inizio della terapia e, possibilmente, durante il trattamento. La creatinina sierica deve essere misurata prima e durante il trattamento.

Reazioni in sede di iniezione, stravaso

Farmorubicin RD/‑Solution può essere somministrata solo per via endovenosa. L'iniezione paravenosa accidentale può causare dolore locale, lesioni tissutali gravi (vescicazione, cellulite grave) necrosi locale, e tromboflebite. Il rischio di tromboflebiti al sito di iniezione può essere minimizzato se il preparato viene somministrato correttamente.

Effetto immunosoppressore

La somministrazione di vaccini vivi o attenuati in pazienti immunodepressi a causa di una chemioterapia (inclusa l'epirubicina), può causare infezioni gravi o fatali. Nei pazienti in trattamento con epirubicina deve essere evitata l'immunizzazione con vaccini vivi. Qualora vengano utilizzati vaccini uccisi o inattivati, occorre tenere presente che l'immunità può essere ridotta.

Altro

L'epirubicina può causare amenorrea o menopausa precoce nelle donne in premenopausa.

Somministrazione endovescicale

Per l'instillazione endovescicale valgono sostanzialmente le stesse misure precauzionali, nonostante la quantità di medicamento assorbita a livello sistemico sia solo una frazione della dose instillata.

Farmorubicin RD/-Solution non deve essere utilizzata per il trattamento di tumori invasivi che si sono infiltrati nella parete vescicale (vedere «Indicazioni/possibilità d'impiego»).

Interazioni

L'epirubicina viene principalmente utilizzata in associazione ad altri citostatici. La tossicità può essere additiva, specialmente per quanto riguarda gli effetti midollari/ematologici e gastrointestinali (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione concomitante di epirubicina e altri medicamenti con effetti cardiotossici (per es. il 5-fluorouracile e/o ciclofosfamide), così come la somministrazione concomitante di medicamenti cardioattivi (per es. calcioantagonisti), richiedono un particolare controllo dell'attività cardiaca per tutta la durata del trattamento.

La cimetidina aumenta l'AUC dell'epirubicina del 50% e non deve essere somministrata durante il trattamento con epirubicina.

In caso di somministrazione concomitante di epirubicina e inibitori della glucuronidazione occorre monitorare attentamente la funzionalità cardiaca (vedere «Farmacocinetica»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Studi sugli animali hanno dimostrato danni al feto, oppure sono emerse evidenze di rischi per il feto sulla base di esperienze fatte sugli animali, dove i rischi superano di gran lunga i potenziali benefici terapeutici. Questo medicamento è controindicato in gravidanza. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

A causa dell'attività genotossica e mutagena dell'epirubicina, che può causare danni cromosomiali agli spermatozoi, anche gli uomini in trattamento devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Allattamento

Il medicamento è controindicato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono disponibili studi mirati sull'effetto dell'epirubicina sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Dopo somministrazione parenterale

Gli effetti indesiderati più gravi sono la depressione midollare e le cardiomiopatie.

Il profilo degli effetti collaterali ad alte dosi (>90 mg/m² ogni 3-4 settimane) di epirubicina è analogo a quello delle basse dosi (<90 mg/m² ogni 3-4 settimane); tuttavia, la frequenza di una grave neutropenia e/o di stomatite/mucosite aumenta con l'aumentare della dose.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la Classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza discendente in base alle seguenti definizioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), singoli casi (la frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili).

«Esperienza post-marketing»: I dati provenienti dall'esperienza post-marketing descrivono gli effetti indesiderati spontaneamente segnalati, quelli descritti in letteratura e quelli segnalati dalle autorità. Tali effetti sono contrassegnati con (*) nell'elenco seguente.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni* (26.1%), congiuntivite (14.8%).

Non comune: polmonite*, sepsi.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune: leucemia mieloide acuta, leucemia linfocitica acuta.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemie (99.3%), leucopenia (97.2%), trombocitopenia (97.2%), neutropenia (95.8%).

Comune: neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazione anafilattica*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito ridotto.

Non comune: disidratazione*, iperuricemia*.

Patologie dell'occhio

Molto comune: cheratite (14.8%).

Patologie cardiache

Comune: ridotta frazione di eiezione, tachicardia ventricolare, blocco atrioventricolare, blocco di branca sinistra, bradicardia, insufficienza cardiaca scompensata.

Non comune: cardiomiopatia, alterazioni dell'ECG, tachicardia sinusale, tachiaritmia, ritmo di galoppo.

Patologie vascolari

Molto comune: vampate di calore (38.9%), flebite* (10.7%).

Comune: emorragia, sensazione di calore*.

Non comune: embolia arteriosa* (inclusa embolia polmonare*), tromboflebite*, shock*.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (92.4%), vomito (92.4%), stomatite (58.6%), mucosite (45%), diarrea (24.8%).

Comune: dolore gastrointestinale*, erosione gastrointestinale*, ulcera gastrointestinale*.

Non comune: emorragia gastrointestinale, iperpigmentazione della mucosa orale*.

Patologie epatobiliari

Molto comune: transaminasi anormali (95.6%).

Comune: aumento della bilirubina.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (95.5%), tossicità cutanea (19.5%).

Comune: eruzione cutanea/prurito, iperpigmentazione della cute (letto ungueale, lungo la vena utilizzata per l'infusione o generalizzata)*, variazioni cutanee (4.7%), fotosensibilità*, ipersensibilità della cute irradiata («radiation recall reaction»).

Non comune: orticaria*, eritema*.

Patologie renali e urinarie

Comune: colorazione rossa delle urine nei primi 1-2 giorni di trattamento*.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: amenorrea (71.8% nelle donne in premenopausa, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: malessere (40.1%), febbre* (26.1%).

Comune: brividi*.

Non comune: astenia.

Singoli casi di stravaso con vescicazione, grave cellulite e necrosi.

Dopo instillazione endovescicale

Gli effetti indesiderati sistemici gravi sono rari, poiché generalmente solo una piccola percentuale del principio attivo (epirubicina) viene riassorbita dopo instillazione endovescicale (vedere «Farmacocinetica»).

Molto comune: cistite chimica* (32%).

Comune: reazioni locali come bruciore e pollachiuria.

Non comune: cistite batterica.

Raro: manifestazioni allergiche.

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Dosi singole molto elevate di epirubicina possono causare degenerazioni del miocardio nell'arco di 24 ore e grave depressione midollare nell'arco di 10-14 giorni. Il trattamento deve prevedere misure di supporto quali trasfusioni di sangue e stanze asettiche. L'insufficienza cardiaca è stata riscontrata fino a 6 mesi dopo il sovradosaggio con derivati delle antracicline. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati. Se si manifesta un'insufficienza cardiaca, i pazienti devono essere trattati secondo le linee guida convenzionali.

Il sovradosaggio provoca effetti tossici gastrointestinali (principalmente mucosite).

Proprietà/Effetti

Codice ATC: L01DB03

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

L'epirubicina è un antibiotico appartenente al gruppo delle antracicline con efficacia antitumorale.

Penetra rapidamente nella cellula, si lega al DNA inibendo la sintesi degli acidi nucleici e la mitosi mediante inibizione della DNA topoisomerasi II e della DNA elicasi.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'assorbimento sistemico dopo somministrazione endovescicale è scarso. Dopo la somministrazione endovescicale di 30 mg o 50 mg di epirubicina in 50 ml di soluzione fisiologica salina, le concentrazioni plasmatiche dell'epirubicina per ml erano nell'ordine del nanogrammo, vicino al limite di rivelabilità.

Distribuzione

L'epirubicina viene ampiamente distribuita nei tessuti; il volume di distribuzione è di 32-46 l/kg. Viene assorbita dagli eritrociti e dai leucociti. Il medicamento non attraversa la barriera emato-encefalica. Il legame alle proteine plasmatiche è di ca. il 77%.

Metabolismo

L'epirubicina viene metabolizzata principalmente nel fegato. I principali metaboliti identificati sono l'epirubicinolo (13-OH epirubicina) attivo (concentrazione 10 volte più bassa rispetto a quella del farmaco progenitore), gli agliconi e i glucuronidi dell'epirubicina e dell'epirubicinolo. I livelli plasmatici dei 13-OH-derivati sono più bassi di quelli dell'epirubicina; tuttavia, l'andamento della curva risulta analogo.

La 4'-O-glucuronidazione distingue l'epirubicina dalla doxorubicina e può spiegare la più rapida eliminazione dell'epirubicina e la sua ridotta tossicità.

Eliminazione

L'epirubicina viene eliminata principalmente attraverso il sistema biliare sotto forma di metaboliti. Circa il 40% della dose somministrata viene rilevata nella bile dopo 72 ore, circa il 9-10% viene eliminata per via renale nell'arco di 48 ore. I livelli plasmatici dell'epirubicina mostrano un andamento trifasico. La clearance plasmatica è di 0.9 l/min, l'emivita terminale è di circa 40 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti con funzione epatica compromessa

Nei pazienti con metastasi epatiche sono stati riscontrati livelli plasmatici di epirubicina elevati. Nei pazienti con un aumento di grado 2 delle transaminasi e della bilirubina, la clearance plasmatica mediana dell'epirubicina è più bassa di circa il 50%. I pazienti con disfunzioni epatiche secondo la classificazione di Child Pugh non sono stati esaminati.

Pazienti con funzione renale compromessa

Nei pazienti con creatinina sierica <5 mg/dl non sono state osservate alterazioni significative nella farmacocinetica dell'epirubicina o del principale metabolita epirubicinolo. In 4 pazienti con creatinina sierica ≥5 mg/dl è stata riscontrata una riduzione della clearance plasmatica del 50%. Non vi sono dati relativi ai pazienti dializzati.

Pazienti anziani e pediatrici

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti anziani e pediatrici.

Dati preclinici

La DL₅₀ dell'epirubicina nei topi e nei ratti è stata rispettivamente di 29.3 e 14.2 mg/kg e di circa 2.0 mg/kg nei cani. Gli studi di cardiotossicità (ratti e cani) hanno evidenziato una tossicità cardiaca inferiore per l'epirubicina rispetto alla doxorubicina.

L'epirubicina si è dimostrata cancerogena nei ratti. Il medicamento ha mostrato proprietà mutagene e genotossiche nella maggior parte degli esami in vitro e in vivo.

Nei ratti sono emersi effetti tossici sugli organi riproduttivi ed embriotossicità; nonostante non siano state osservate malformazioni fetali, l'epirubicina (al pari di altre antracicline) va considerata potenzialmente teratogena.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Farmorubicin RD/-Solution non deve essere somministrata in combinazione con l'eparina, in quanto quest'ultima è chimicamente incompatibile con l'epirubicina e sussiste il rischio di precipitazione. Farmorubicin RD/-Solution non deve essere somministrata in combinazione con nessun'altra soluzione a pH alcalino, poiché con il contatto prolungato con altre soluzioni provocherebbe l'idrolisi del principio attivo.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Farmorubicin RD

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Dopo la ricostituzione (vedere «Indicazioni per la manipolazione»), la stabilità chimico-fisico della soluzione è stata dimostrata per 30 giorni a una temperatura di 2-8 °C, se protetta dalla luce. Per ragioni microbiologiche, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se necessario, può essere conservata al massimo per 24 ore in frigorifero (2-8 °C) e al riparo dalla luce.

Farmorubicin Solution

Conservare in frigorifero (2-8 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

La soluzione non deve essere conservata per più di 24 ore a temperatura ambiente (15-25 °C). La conservazione di Farmorubicin Solution in frigorifero può portare alla formazione di un prodotto gelatinoso. A temperatura ambiente (15-25 °C), la soluzione torna ad assumere una consistenza da leggermente viscosa a completamente mobile nell'arco di 2-4 ore al massimo.

Farmorubicin Solution non contiene conservanti. La soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo l'apertura dei flaconcini (Cytosafe). Se necessario, può essere conservata al massimo per 24 ore in frigorifero (2-8 °C).

Per ragioni microbiologiche, la soluzione diluita per l'instillazione endovescicale (vedere «Indicazioni per la manipolazione») deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se necessario, può essere conservata al massimo per 24 ore in frigorifero (2-8 °C).

Indicazioni per la manipolazione

Farmorubicin RD

Per la ricostituzione di Farmorubicin RD, i flaconcini con liofilizzato da 10 mg e quelli da 50 mg devono essere diluiti rispettivamente con 5 ml e 25 ml di soluzione fisiologica salina per preparazioni iniettabili. Per Farmorubicin RD 10 mg il solvente è incluso nelle confezioni. Per la ricostituzione del liofilizzato può essere utilizzata eventualmente anche acqua per preparazioni iniettabili. Il solvente viene aggiunto al flaconcino con liofilizzato (rosso). Poiché quest'ultimo è sottovuoto, si raccomanda di usare particolare cautela quando si inserisce l'ago. Dopo l'aggiunta del solvente, scuotere brevemente il flaconcino per far sciogliere completamente il liofilizzato e ottenere una soluzione limpida. Se si dovesse formare una massa gelatinosa durante la preparazione, basterà scuoterla leggermente per ottenere la soluzione.

Farmorubicin Solution

Farmorubicin Solution può essere utilizzata direttamente. Prima dell'utilizzo deve però essere portata a temperatura ambiente.

Iniezione endovenosa

La soluzione iniettabile preparata o pronta all'uso viene iniettata nel tubolare di una fleboclisi di soluzione fisiologica salina o di una soluzione di glucosio al 5% in corso per 3-20 min. a seconda della dose e del volume della soluzione iniettabile. Successivamente, la soluzione fisiologica salina o la soluzione di glucosio al 5% viene somministrata per via endovenosa per 10-15 min.

Questa tecnica minimizza il rischio di trombosi o di stravaso paravenoso che può causare grave cellulite e necrosi. Il preparato non deve quindi essere iniettato in vene di piccolo calibro. La sclerosi venosa può verificarsi quando le iniezioni vengono effettuate ripetutamente nella stessa vena.

Instillazione endovescicale

Per l'instillazione endovescicale vengono somministrati 50 mg di epirubicina in 50 ml di soluzione fisiologica salina. A un flaconcino di Farmorubicin RD liofilizzato da 50 mg devono quindi essere aggiunti 50 ml di soluzione fisiologica salina. A Farmorubicin Solution 50 mg devono essere aggiunti 25 ml di soluzione fisiologica salina. La soluzione instillata deve rimanere nella vescica per almeno 1 ora. Durante l'instillazione, il paziente dovrà essere girato di tanto in tanto. La vescica dovrà essere vuotata al termine dell'instillazione. Il paziente non dovrà più assumere liquidi nelle 12 ore precedenti al trattamento.

Manipolazione di citostatici

La manipolazione, la preparazione e lo smaltimento delle soluzioni di Farmorubicin devono avvenire nel rispetto delle linee guida per l'uso di citostatici.

Numero dell'omologazione

50359, 51579 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich

Stato dell'informazione

Maggio 2019.

LLD V016

Composition

Principe actif: Epirubicini hydrochloridum.

Excipients

Farmorubicin RD:

Ampoule perforable de lyophilisat: Methylparabenum (E218) 2 mg ou 10 mg, Lactosum monohydricum pro vitro.

Ampoule de solvant (seulement pour Farmorubicin RD 10 mg): Natrii chloridi solutio 0.9%.

Farmorubicin Solution:

Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Farmorubicin RD (Rapid Dissolution): préparation pour injection/instillation

Ampoules perforables de 10 mg ou 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine (praeparatio cryodesiccata).

Ampoules de solvant de 5 ml (seulement pour Farmorubicin RD 10 mg).

Poudre agglomérée/poudre rouge.

La solution reconstituée contient 2 mg/ml de chlorhydrate d'épirubicine (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Farmorubicin Solution: solution pour injection/instillation

Ampoules Cytosafe de 10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml ou 200 mg/100 ml de chlorhydrate d'épirubicine.

Solution stérile, claire, de couleur rouge.

Indications/Possibilités d’emploi

• Traitement adjuvant du carcinome mammaire au stade précoce.
• Traitement du carcinome mammaire au stade avancé.
• Traitement du/des lymphomes malins, sarcome des parties molles, carcinome de l'estomac, carcinome bronchique, carcinome de l'ovaire.
• Instillation intravésicale pour traiter et prévenir les récidives de papillomatoses carcinomateuses vésicales superficielles après résection transurétrale.

Posologie/Mode d’emploi

Dans tous les cas, la préparation doit être administrée uniquement sous la direction d'un spécialiste expérimenté.

Farmorubicin RD et Farmorubicin Solution sont administrés en injection intraveineuse ou en instillation intravésicale. Pour la préparation des solutions et leur administration, voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Pour l'administration intraveineuse, la posologie sera calculée en fonction de la surface corporelle. La dose totale par cycle peut être répartie sur 2 jours consécutifs.

Le schéma posologique doit tenir compte de la toxicité médullaire (leucopénie). En particulier, la thérapie à dose élevée requiert une surveillance étroite des patients en raison des complications cliniques possibles liées à la forte dépression médullaire. La formule sanguine se normalise habituellement en l'espace de 21 jours après le traitement. Si la formule sanguine ne revient pas à la normale dans ce laps de temps, une réduction de la dose ou un allongement de l'intervalle entre les doses s'imposent.

Si le chlorhydrate d'épirubicine est administré en association avec d'autres cytostatiques de toxicité similaire, la dose recommandée par cycle doit être réduite. Une dose plus faible est particulièrement recommandée chez les patients dont la fonction médullaire a été perturbée par une chimiothérapie ou une radiothérapie antérieure, ainsi que chez les patients âgés (voir «Instructions spéciales pour le dosage»).

Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce avec atteinte des ganglions lymphatiques

En association avec d'autres cytostatiques, la dose de chlorhydrate d'épirubicine est de 100-120 mg/m² de surface corporelle par voie i.v. toutes les 3-4 semaines.

Traitement du cancer du sein au stade avancé

En général, la dose recommandée de chlorhydrate d'épirubicine chez l'adulte est de 75-120 mg/m² de surface corporelle par voie i.v. toutes les 3 semaines, en association avec d'autres cytostatiques. Si un traitement combiné ne peut être envisagé, une monothérapie avec une dose de chlorhydrate d'épirubicine de 135 mg/m² de surface corporelle par voie i.v. toutes les 3 semaines est recommandée.

Autres domaines d'indication

En général, la dose recommandée de chlorhydrate d'épirubicine est de 75-90 mg/m² de surface corporelle par voie i.v., pouvant être répétée à 21 jours d'intervalle. Pour des données plus précises, voir les schémas de dosage des traitements combinés.

Instillation intravésicale lors de papillomatose vésicale

Prévention des récidives après résection transurétrale:

Instillation de 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine dans 50 ml de solution saline physiologique, 1× par semaine pendant 4 semaines, puis 1× par mois pendant 11 mois.

Traitement du cancer vésical superficiel:

Instillation de 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine dans 50 ml de solution saline physiologique, 1× par semaine pendant 8 semaines.

En cas d'intolérance locale, la dose doit être réduite à 30 mg de chlorhydrate d'épirubicine dans 50 ml de solution saline physiologique.

Instructions spéciales pour le dosage

Patients âgés, patients préalablement traités, atteinte de la moelle osseuse

Chez les patients âgés, les patients préalablement traités de manière intensive et ceux dont la moelle osseuse est atteinte, une dose de 60-75 mg/m² de chlorhydrate d'épirubicine (dose élevée: 100-120 mg/m²) i.v. est généralement recommandée.

Pédiatrie

On ne possède pas de données relatives à l'efficacité et à la sécurité chez les patients pédiatriques.

Insuffisance hépatique

L'élimination du principe actif étant essentiellement hépatobiliaire, la posologie doit être réduite chez les patients ayant une fonction hépatique réduite (voir «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»). Une réduction de la posologie est recommandée pour les valeurs hépatiques suivantes:

• Bilirubine 21-51 µmol/l ou ASAT 2-4× plus élevée que la valeur normale supérieure: réduction posologique d'env. 50%.
• Bilirubine >51 µmol/l ou ASAT >4× plus élevée que la valeur normale supérieure: réduction posologique d'env. 75%.

Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ne doivent pas recevoir de chlorhydrate d'épirubicine (voir «Contre-indications»).

Insuffisance rénale

La créatininémie doit être contrôlée avant et pendant le traitement. La dose doit être ajustée en cas de trouble sévère de la fonction rénale (créatininémie >5 mg/dl) (voir «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»).

Contre-indications

En cas d'administration i.v.

• Grossesse et allaitement.
• Hématurie.
• Dépression médullaire prononcée consécutive à une chimiothérapie ou une radiothérapie préalable.
• Cardiopathie aiguë documentée actuelle ou antécédent de cardiopathie aiguë.
• Traitement par des doses cumulatives maximales d'épirubicine et/ou d'autres anthracyclines ou anthracènediones.
• Infections généralisées.
• Trouble sévère de la fonction hépatique.
• Hypersensibilité à l'épirubicine, à d'autres anthracyclines ou anthracènediones ou à l'un des excipients.

En cas d'instillation vésicale

Les mêmes contre-indications que pour l'administration i.v. sont en principe valables, bien que la quantité absorbée par voie systémique ne corresponde qu'à une fraction de la dose instillée (voir «Pharmacocinétique»).

Les autres contre-indications sont: infections des voies urinaires, cystites et problèmes de cathétérisme.

Mises en garde et précautions

Le traitement par l'épirubicine devrait être administré dans un hôpital ou en coopération avec un hôpital, et sous le contrôle de médecins dûment qualifiés. Respecter strictement les directives d'utilisation.

Avant le début d'un traitement par l'épirubicine, les effets indésirables d'un traitement précédent (p.ex. stomatite, neutropénie, thrombopénie et maladies infectieuses généralisées) doivent avoir préalablement disparu. Dans les traitements à hautes doses, une surveillance particulière est de rigueur en raison des risques de complications cliniques pouvant résulter d'une forte myélosuppression.

Hématologie

Après l'administration i.v., on procédera à des contrôles hématologiques réguliers afin de déceler à temps la survenue possible d'une dépression médullaire. Une leucopénie et/ou une granulopénie (neutropénie) dose-dépendantes et réversibles sont les manifestations dominantes de la toxicité de l'épirubicine et le motif le plus fréquent d'une limitation de la dose. La leucopénie et la neutropénie peuvent être sévères, surtout après des doses élevées. Le nadir est généralement atteint entre le 10^e et le 14^e jour de traitement. On observe la plupart du temps une remontée du nombre de leucocytes et de neutrophiles jusqu'au 21^e jour après l'injection. Une thrombopénie et une anémie sont d'autres manifestations possibles. Les conséquences cliniques d'une myélosuppression sévère sont: fièvre, infections, septicémie, choc septique, hémorragies, hypoxie tissulaire, mort.

Leucémie secondaire

La survenue d'une leucémie myéloïde aiguë secondaire, avec ou sans phase préleucémique, a été rapportée dans des cas isolés chez les patients traités simultanément par la doxorubicine ou l'épirubicine en association avec des substances antinéoplasiques altérant l'ADN. Ce risque pourrait éventuellement augmenter en cas d'utilisation concomitante de facteurs de croissance hématopoïétiques ou d'association avec une radiothérapie. Ces cas peuvent présenter une courte période de latence (1-3 ans).

Syndrome de lyse tumorale/Hyperuricémie

L'épirubicine peut occasionnellement induire une hyperuricémie suite à la dégradation des purines déclenchée par la destruction rapide des cellules néoplasiques. Il faut donc surveiller l'uricémie pendant le traitement par l'épirubicine et instaurer un traitement approprié si l'uricémie s'accroît.

Fonction cardiaque

Une prudence particulière est de rigueur en ce qui concerne la cardiotoxicité associée à l'épirubicine, laquelle peut se manifester sous forme immédiate ou tardive.

Toxicité immédiate:

La cardiotoxicité précoce survient de manière aiguë durant le traitement (le plus souvent 24 à 48 heures après l'instauration du traitement) et se manifeste essentiellement par des tachycardies sinusales et/ou des anomalies de l'ECG, telles que des modifications non spécifiques du segment ST. Des cas de tachyarythmies, y compris des contractions ventriculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi que des blocs AV ou des blocs de branche gauche ont été rapportés. Ceux-ci ne sont que rarement cliniquement pertinents et ne motivent généralement pas l'arrêt du traitement par l'épirubicine.

Toxicité tardive:

La cardiotoxicité différée peut survenir plus tard au cours du traitement ou 2 à 3 mois voire même plusieurs mois ou années après la fin du traitement, sous la forme d'une cardiomyopathie. Celle-ci se manifeste par une réduction de la FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche), un sous-voltage et un allongement du segment QT, et/ou une insuffisance cardiaque décompensée avec des symptômes tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème congestif, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop. Des effets subaigus tels que péricardite/myocardite ont également été observés. Une insuffisance cardiaque potentiellement fatale est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulée dose-limitante de la substance.

Surveillance de la fonction cardiaque:

La fonction cardiaque doit être déterminée avant le début du traitement, puis surveillée pendant toute la durée de celui-ci pour diminuer le risque d'atteinte cardiaque sévère. La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement stricte chez les patients recevant des doses cumulatives élevées ou présentant des facteurs de risque. Une cardiotoxicité peut néanmoins aussi apparaître avec de faibles doses et indépendamment de la présence ou non de facteurs de risque.

Le traitement doit être immédiatement arrêté dès les premiers signes d'un trouble de la fonction cardiaque, en particulier en cas de doses cumulées >600 mg/m².

Les méthodes quantitatives adéquates pour des déterminations répétées de la FEVG sont l'angiographie multiplane (multi-gated radionuclide angiography ou MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO).

Chez les enfants, la fonction cardiaque doit être surveillée à long terme et à intervalles réguliers.

Dose cumulée totale:

Le risque d'insuffisance cardiaque décompensée augmente rapidement avec la dose cumulée totale d'épirubicine. Une dose cumulée d'épirubicine de 900 mg/m² ne devra donc être dépassée qu'avec une extrême prudence. En calculant la dose d'épirubicine, il convient de tenir compte d'un éventuel traitement antérieur ou simultané par d'autres anthracyclines, telles que la doxorubicine, l'idarubicine, la daunorubicine ou des dérivés anthracéniques. Les patients ayant déjà reçu des doses cumulées de 500 mg/m² de doxorubicine ou de daunorubicine sont particulièrement exposés au développement d'une insuffisance cardiaque. Il y a tout lieu de penser que la toxicité de l'épirubicine s'additionne à celle d'autres anthracyclines.

Facteurs de risque:

Les facteurs de risque de cardiotoxicité sont les maladies cardiovasculaires manifestes ou latentes, une irradiation médiastinale/péricardique antérieure ou simultanée, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou anthracènes-diones, ainsi que l'administration simultanée de médicaments pouvant diminuer la contractilité cardiaque ou potentiellement cardiotoxiques (p.ex. trastuzumab).

Les anthracyclines, y compris l'épirubicine, ne doivent être administrées avec d'autres substances cardiotoxiques que sous surveillance simultanée étroite de la fonction cardiaque du patient. Le risque d'effet cardiotoxique des anthracyclines peut aussi être accru même après l'arrêt d'autres médicaments cardiotoxiques, en particulier lorsque ceux-ci présentent une longue demi-vie. La demi-vie du trastuzumab varie; la substance peut être présente dans le sang pendant une durée allant jusqu'à 7 mois. Dans la mesure du possible, il convient donc d'éviter d'administrer un traitement par des anthracyclines pendant 7 mois après l'arrêt du trastuzumab. En cas d'utilisation d'anthracyclines avant cette période, il faut surveiller étroitement la fonction cardiaque.

L'épirubicine et l'épirubicinol subissant une glucuronoconjugaison, la cardiotoxicité est limitée (voir «Pharmacocinétique»). La fonction cardiaque devra donc être étroitement surveillée chez les patients présentant des troubles de la glucuronoconjugaison.

Fonctions hépatique et rénale

Avant le début du traitement et si possible pendant le traitement, il faut évaluer la fonction hépatique (ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, γ-GT, bilirubine). La créatinine sérique doit être contrôlée avant et pendant le traitement.

Réactions au site d'injection, extravasation

L'administration de Farmorubicin RD/-Solution doit se faire par voie intraveineuse stricte. Une injection paraveineuse accidentelle peut provoquer des douleurs locales, des lésions tissulaires sévères (vésication, cellulite sévère), une nécrose locale et une thrombophlébite. Si le médicament est administré conformément aux prescriptions d'emploi, le risque d'une thrombophlébite au site d'injection est minime.

Effet immunosuppresseur

L'administration de vaccins vivants ou atténués chez les patients immunosupprimés par une chimiothérapie (épirubicine y compris) peut provoquer des infections sévères ou fatales. Une immunisation par des vaccins vivants doit être évitée chez les patients sous épirubicine.

Lors de l'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il faut tenir compte de l'éventualité d'une diminution de la protection vaccinale.

Autres

L'épirubicine peut provoquer une aménorrhée ou une ménopause précoce chez les femmes préménopausées.

Administration intravésicale

Les mêmes précautions sont en principe valables pour les instillations vésicales, bien que la quantité de substance absorbée par voie systémique ne corresponde qu'à une fraction de la dose instillée.

Farmorubicin RD/-Solution ne devrait pas être utilisée pour traiter des tumeurs invasives qui ont traversé la paroi vésicale (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).

Interactions

L'épirubicine est utilisée principalement en association à d'autres cytostatiques. La toxicité peut être additive, en particulier au niveau de la moelle osseuse, de l'hématologie et des effets gastro-intestinaux (voir «Mises en garde et précautions»).

En cas d'administration simultanée d'épirubicine et d'autres médicaments cardiotoxiques (p.ex. 5-fluorouracile et/ou cyclophosphamide) ainsi que lors de l'administration simultanée de médicaments agissant sur le cœur (p.ex. antagonistes du calcium), une surveillance particulière de la fonction cardiaque est nécessaire pendant tout le traitement.

La cimétidine augmente l'AUC de l'épirubicine de 50% et ne doit pas être associée à un traitement par l'épirubicine.

En cas d'administration simultanée d'épirubicine et d'inhibiteurs de la glucuronidation, la fonction cardiaque doit être étroitement surveillée (voir «Pharmacocinétique»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Des études chez l'animal ont montré des anomalies fœtales et les expérimentations animales ont révélé des risques fœtaux qui dépassent largement les bénéfices thérapeutiques possibles. Ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une contraception sûre pendant le traitement.

L'activité génotoxique et mutagène de l'épirubicine, qui peut causer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes, oblige aussi à recourir chez l'homme à une contraception sûre pendant le traitement.

Allaitement

Le médicament est contre-indiqué.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe pas d'études ciblées examinant l'effet de l'épirubicine sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Après administration parentérale

La dépression médullaire et les cardiomyopathies sont les effets indésirables les plus graves.

Le profil d'effets indésirables de l'épirubicine à haute dose (>90 mg/m² toutes les 3-4 semaines) correspond à celui de doses plus faibles (<90 mg/m² toutes les 3-4 semaines), mais la fréquence des neutropénies sévères et des stomatites/mucites augmente avec la dose administrée.

Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes d'organes et pondérés en fonction de leur degré de sévérité, en tenant compte des définitions suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), cas isolés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

«Expérience post-marketing»: les données issues de l'expérience post-marketing décrivent les effets secondaires notifiés spontanément, décrits dans la littérature et notifiés par les autorités à travers le monde. Ils sont marqués d'un (*) dans la liste suivante:

Infections et infestations

Très fréquents: infections* (26.1%), conjonctivite (14.8%).

Occasionnels: pneumonie*, septicémie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Occasionnels: leucémie myéloïde aiguë, leucémie lymphoblastique aiguë.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (99.3%), leucopénie (97.2%), thrombocytopénie (97.2%), neutropénie (95.8%).

Fréquents: neutropénie fébrile.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réaction anaphylactique*.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: appétit diminué.

Occasionnels: déshydratation*, hyperuricémie*.

Affections oculaires

Très fréquents: kératite (14.8%).

Affections cardiaques

Fréquents: fraction d'éjection diminuée, tachycardie ventriculaire, bloc auriculoventriculaire, bloc de branche gauche, bradycardie, insuffisance cardiaque décompensée.

Occasionnels: cardiomyopathie, modifications de l'ECG, tachycardie sinusale, tachyarythmie, rythme de galop.

Affections vasculaires

Très fréquents: bouffée de chaleur (38.9%), phlébite* (10.7%).

Fréquents: hémorragie, bouffée congestive*.

Occasionnels: embolie artérielle* (dont embolie pulmonaire*), thrombophlébite*, choc*.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (92.4%), vomissements (92.4%), stomatite (58.6%), mucite (45%), diarrhée (24.8%).

Fréquents: douleurs gastro-intestinales*, érosion gastro-intestinale*, ulcère gastro-intestinal*.

Occasionnels: saignement gastro-intestinal, hyperpigmentation de la muqueuse buccale*.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: transaminases anormales (95.6%).

Fréquents: élévation de la bilirubine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécie réversible (95.5%), toxicité cutanée (19.5%).

Fréquents: éruption cutanée/prurit, hyperpigmentation cutanée (lit unguéal, le long de la veine utilisée pour la perfusion ou hyperpigmentation généralisée)*, modifications cutanées (4.7%), photosensibilité*, hypersensibilité de la zone irradiée («radiation recall reaction»).

Occasionnels: urticaire*, érythème*.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: coloration rouge de l'urine, due au médicament, au cours des 1 à 2 premiers jours du traitement*.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquents: aménorrhée (71.8%; chez les femmes préménopausées, voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: malaise (40.1%), fièvre* (26.1%).

Fréquents: frissons*.

Occasionnels: asthénie.

Cas isolés d'extravasation avec vésication, cellulite sévère et nécrose.

Après instillation vésicale

Vu qu'en règle générale, seule une faible quantité de principe actif (épirubicine) est absorbée après instillation vésicale (voir «Pharmacocinétique»), on n'a guère à craindre d'effets indésirables systémiques graves.

Très fréquents: cystite chimique* (32%).

Fréquents: réactions locales telles que brûlures et pollakiurie.

Occasionnels: cystite bactérienne.

Rares: manifestations allergiques.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

De très fortes doses uniques d'épirubicine peuvent, en 24 heures, conduire à une dégénérescence myocardique, et en 10 à 14 jours, à une dépression médullaire sévère. Le traitement devrait comporter des mesures de soutien telles que transfusions sanguines et séjour dans des locaux stériles. On a constaté des insuffisances cardiaques jusqu'à 6 mois après le surdosage avec les dérivés des anthracyclines. Aussi faut-il surveiller de près ces patients. En cas d'apparition d'une insuffisance cardiaque, celle-ci doit être traitée de manière conventionnelle.

Un surdosage provoque des effets gastro-intestinaux toxiques, principalement des mucites.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01DB03

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

L'épirubicine est un antibiotique de type anthracycline possédant une activité antinéoplasique.

Elle pénètre rapidement dans la cellule, se lie à l'ADN et bloque la synthèse des acides nucléiques et la division cellulaire en inhibant l'ADN topoisomérase II et l'ADN hélicase.

Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption systémique après administration intravésicale est minime. Après administration intravésicale de 30 mg ou 50 mg d'épirubicine dans 50 ml de solution saline physiologique, les concentrations plasmatiques d'épirubicine étaient de l'ordre du nanogramme par ml (proches du seuil de détection).

Distribution

L'épirubicine est entièrement distribuée dans les tissus et le volume de distribution est de 32-46 l/kg. Elle est absorbée par les érythrocytes et les leucocytes. Elle ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Elle se lie à env. 77% aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

L'épirubicine est métabolisée principalement par le foie. Les principaux métabolites identifiés sont l'épirubicinol (13-OH-épirubicine, qui est active, mais 10 fois moins que la substance mère), des aglycones et des glucuronides de l'épirubicine et de l'épirubicinol. Les concentrations plasmatiques du dérivé 13-OH sont inférieures à celles de l'épirubicine en dépit de courbes de métabolisation analogues.

La 4'-O-glucuronidation, qui distingue l'épirubicine de la doxorubicine, pourrait expliquer l'élimination plus rapide et la toxicité réduite de l'épirubicine.

Elimination

L'épirubicine est éliminée principalement sous forme de métabolites par le système biliaire. Près de 40% de la dose administrée est retrouvée dans la bile après 72 heures, tandis qu'env. 9-10% de la dose est éliminée par les reins dans les 48 heures. Les taux plasmatiques d'épirubicine présentent une courbe triphasique. La clairance plasmatique est de 0.9 l/min et la demi-vie terminale est d'environ 40 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients insuffisants hépatiques

Des taux plasmatiques accrus d'épirubicine ont été observés chez des patients porteurs de métastases hépatiques. Chez les patients présentant une élévation des transaminases et de la bilirubine de degré 2, la clairance plasmatique médiane de l'épirubicine est diminuée d'environ 50%. Les patients présentant des troubles de la fonction hépatique selon Child Pugh n'ont pas été étudiés.

Patients insuffisants rénaux

Aucune modification significative de la pharmacocinétique de l'épirubicine et de son métabolite principal épirubicinol n'a été observée chez les patients présentant une créatininémie <5 mg/dl. Chez 4 patients présentant une créatininémie ≥5 mg/dl, une réduction de 50% de la clairance plasmatique a été observée. Il n'existe pas de données concernant les patients sous dialyse.

Patients âgés et pédiatriques

Il n'existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les patients âgés et pédiatriques.

Données précliniques

La DL₅₀ de l'épirubicine a été respectivement de 29.3 et 14.2 mg/kg chez la souris et le rat et d'environ 2.0 mg/kg chez le chien. Des études de cardiotoxicité (chez le rat et le chien) ont montré pour l'épirubicine une toxicité cardiaque inférieure à celle de la doxorubicine.

L'épirubicine s'est révélée carcinogène chez le rat. La substance a montré des propriétés mutagènes et génotoxiques dans la plupart des tests in vitro et in vivo.

Des effets toxiques sur les organes de reproduction et une embryotoxicité sont apparus chez le rat; bien que l'on n'ait pas observé de malformations fœtales, l'épirubicine (à l'instar d'autres anthracyclines) doit être considérée comme un tératogène potentiel.

Remarques particulières

Incompatibilités

Farmorubicin RD/-Solution ne doit pas être mélangé à de l'héparine, en raison de l'incompatibilité chimique de cette substance avec l'épirubicine et du risque de précipitation. Farmorubicin RD/-Solution ne doit pas être mélangé à d'autres solutions car en cas de contact prolongé avec des solutions à pH alcalin, il peut se produire une hydrolyse du principe actif.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Farmorubicin RD

Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.

Une fois reconstituée (voir «Remarques concernant la manipulation»), la solution est chimiquement et physiquement stable à 2-8 °C pendant 30 jours lorsqu'elle est tenue à l'abri de la lumière. Pour des raisons microbiologiques, il faut l'utiliser immédiatement après sa préparation. Si nécessaire, elle peut être conservée au réfrigérateur et à l'abri de la lumière pendant une durée maximale de 24 heures (2-8 °C).

Farmorubicin Solution

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C) et hors de la portée des enfants.

Ne pas conserver la solution plus de 24 heures à température ambiante (15-25 °C). Le stockage de Farmorubicin Solution au réfrigérateur peut entraîner la formation d'un produit de consistance gélatineuse. Toutefois, à température ambiante (15-25 °C), le produit se transforme à nouveau en une solution légèrement visqueuse voire complètement fluide après deux à quatre heures au maximum.

Farmorubicin Solution ne contient pas de conservateur. Après ouverture des ampoules (Cytosafe), utiliser immédiatement la solution. Si nécessaire, elle peut être conservée au réfrigérateur pendant une durée maximale de 24 heures (2-8 °C).

Pour des raisons microbiologiques, la solution diluée pour l'instillation vésicale (voir «Remarques concernant la manipulation») doit être utilisée immédiatement après la préparation. Si nécessaire, elle peut être conservée au réfrigérateur pendant une durée maximale de 24 heures (2-8 °C).

Remarques concernant la manipulation

Farmorubicin RD

Pour la reconstitution de Farmorubicin RD, les ampoules perforables de lyophilisat à 10 mg doivent être dissoutes dans 5 ml et celles de 50 mg dans 25 ml de solution saline physiologique pour préparations injectables. En ce qui concerne Farmorubicin RD 10 mg, le solvant est fourni dans l'emballage. Le cas échéant, on peut aussi avoir recours à de l'eau pour préparations injectables pour reconstituer le lyophilisat. Le solvant est ajouté à l'ampoule perforable de lyophilisat (rouge). En raison de la pression négative régnant dans l'ampoule, une prudence particulière est de mise lors de l'introduction de l'aiguille. Après avoir ajouté le solvant, agiter brièvement l'ampoule afin que la poudre lyophilisée se dissolve complètement et que la solution devienne limpide. S'il se forme une masse gélatineuse lors de la mise en solution, celle-ci peut être facilement dissoute en agitant l'ampoule.

Farmorubicin Solution

Farmorubicin Solution peut être utilisé directement. Avant de l'administrer au patient, il faut cependant la laisser se réchauffer à température ambiante.

Injection intraveineuse

La solution injectable reconstituée ou prête à l'emploi sera injectée dans la tubulure d'une perfusion de solution saline physiologique ou de solution de glucose à 5% déjà en cours pendant 3 à 20 minutes, selon la dose administrée et le volume de solution de perfusion. Cette administration sera suivie d'une perfusion intraveineuse de solution saline physiologique ou de solution de glucose à 5% pendant 10-15 min.

Cette technique minimise les risques de thrombose ou d'extravasation paraveineuse qui pourrait provoquer une cellulite et une nécrose grave. C'est la raison pour laquelle la préparation ne doit pas être perfusée dans des veines de petit calibre. Une sclérose veineuse peut survenir en cas d'injections répétées dans une même veine.

Instillation vésicale

Pour l'instillation vésicale, on dissout 50 mg d'épirubicine dans 50 ml de solution physiologique de NaCl. Par conséquent, il faut ajouter 50 ml de solution saline physiologique à une ampoule de lyophilisat Farmorubicin RD 50 mg. En ce qui concerne Farmorubicin Solution 50 mg, il convient d'ajouter encore 25 ml de solution saline physiologique. La solution instillée doit rester dans la vessie durant une heure au moins. Durant l'instillation, il faut tourner de temps en temps le patient. La vessie doit être vidée à la fin de l'instillation. Le patient ne doit plus boire de liquide pendant les 12 heures qui précèdent le traitement.

Manipulation de cytostatiques

Les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées lors de la manipulation, de la préparation et de l'élimination des solutions de Farmorubicin.

Numéro d’autorisation

50359, 51579 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich

Mise à jour de l’information

Mai 2019.

LLD V016