Депакин сухое вещество 400 мг с растворителем флакон 4 мл

состав

Действующее вещество: натрий вальпроат.

Вспомогательные вещества:

Раствор для инъекций: Растворители: вода для инъекций 4 мл.

Сироп: сорбит, сахар, сахар, ароматическая, цвет.: E 124, консерв.: E 216, E 218, эксципиент и раствор на 5 мл.

Раствор: аромат: бергамота эфирное мало, сахарин натрий и др., консерв. спирт бензиловый, эксципиент и раствор в 1 мл.

Лекарственная форма и количество активного ингредиента на единицу

Продукт для инъекций: натрий вальпроат 400 мг на пробирку.

Сироп: натрий вальпроат 300 мг / 5 мл (или 300 мг на мерную ложку).

Раствор: натрий вальпроат 300 мг / 1 мл.

Показания / возможные применения

Депакин в первую очередь и предпочтительно указывается в качестве монотерапии при генерализованных формах первичной эпилепсии: мелкомозговое отсутствие / отсутствие, массивный двусторонний миоклонус, сильное поражение с или без миоклонуса, светочувствительная эпилепсия.

Депакин отдельно или в сочетании с другими противоэпилептическими средствами также эффективен при следующих показаниях:

• Вторичная генерализованная эпилепсия, особенно при синдроме Веста и Леннокса-Гасто.
• Частичная эпилепсия с простыми или сложными симптомами (психосенсорные и психомоторные формы).
• Эпилепсия со вторичным генерализацией.
• Смешанные формы (обобщенные и частичные).

Раствор Депакина для инъекций также можно использовать в планах терапии для взрослых:

• В качестве второго выбора в статусе генерализованных судорожных припадков (грандиозный статус), если начальное лечение бензодиазепинами (терапия первого выбора) не привело к прекращению судорожной активности.
• В качестве первого выбора в статусе генерализованных неконвульсивных судорог (статус отсутствия) в качестве альтернативы возможному лечению бензодиазепинами.
• Как агент второго выбора в статусе судорожных и не судорожных простых и комплексно-очаговых судорог, если начальная активность с бензодиазепинами (терапия первого выбора) не привела к прекращению судорожной активности.

Дозировка / применение

Молодые женщины, женщины детородного потенциала и беременные женщины

Лечение вальпроатом должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт ухода за пациентами с эпилепсией. Молодые женщины и женщины с детородным потенциалом не должны лечиться вальпроатом. Существует исключение, если все лекарственные альтернативы не работают или все лекарственные альтернативы являются непереносимыми. Вальпроат назначается и предоставляется в соответствии с программой профилактики беременности для вальпроата (см. Главы «Противопоказания», «Предупреждения и меры предосторожности» и «Нежелательные эффекты»). Баланс пользы-риска лечения вальпроатом следует тщательно пересматривать для каждой проверки во время регулярного лечения.

В исключительных ситуациях, когда вальпроат является единственным вариантом лечения для беременных женщин, страдающих эпилепсией, вальпроат предпочтительно следует назначать в качестве монотерапии в самой низкой эффективной дозе и, если возможно, в качестве препарата с замедленным высвобождением, чтобы избежать пиковых концентраций в плазме. Суточную дозу препаратов без отсроченного высвобождения следует разделить как минимум на два приема (см. «Беременность / кормление грудью»).

Эстрогенные добавки

Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако эстрогенные добавки, особенно некоторые гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата. Это может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности вальпроата. Врач, назначающий лечение, должен контролировать клиническую реакцию (контроль судорог и контроль настроения) в начале терапии или, при необходимости, прерывать использование препаратов эстрогена. Следует рассмотреть мониторинг уровня вальпроата в крови (см. Главу «Взаимодействие»).

Обычная дозировка

Суточная доза определяется исходя из возраста и веса пациента; однако, индивидуально очень разные чувствительности к вальпроату должны быть приняты во внимание.

Оптимальная доза определяется на основании достигнутого клинического ответа; В дополнение к клиническому мониторингу, измерение уровня в плазме может быть выполнено, если судороги не контролируются удовлетворительным образом или имеются подозрения на нежелательные побочные эффекты.

Первичная оральная монотерапия

Среднесуточная доза, обычно равномерно разделенная на 2 дозы в день и лучше всего принимаемая в начале приема пищи, оказалась успешной: 25 мг / кг у новорожденных и у детей, 20-25 мг / кг у подростков, 20 мг / кг у взрослых и 15-20 мг / кг у пожилых людей.

Депакин вводится, если возможно, начиная с ежедневных доз 10-15 мг / кг, которые постепенно увеличиваются каждые 2-3 дня, так что оптимальная доза достигается в течение примерно недели. Фаза наблюдения может быть начата, когда в монотерапии были достигнуты следующие дозы: 15 мг / кг / день у пожилых пациентов, 20 мг / кг / день у взрослых и подростков и у младенцев или. Ребенок 25 мг / кг / сутки. Если клиническая эффективность оказывается удовлетворительной, достигнутая дозировка сохраняется.

Суточные дозы более 25 мг / кг для пожилых пациентов, более 30 мг / кг для взрослых и подростков, более 35 мг / кг для детей и младенцев крайне редки, особенно при монотерапии.

Если судороги невозможно контролировать с помощью этих доз, увеличение дозы может быть продолжено; в случае суточных доз выше 50 мг / кг распределение более 3 доз в день является предпочтительным, и следует обеспечить больше клинического и биологического контроля (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Лечение с помощью инъекции Депакина

Инъекцию депакина применяют у пациентов, для которых пероральная терапия вальпроатом Na временно невозможна.

У пациентов, которым ранее вводили пероральные формы депакина, такую ​​же дозировку вводят путем непрерывной или многократной инфузии (например, пациент, который хорошо отрегулирован на 25 мг / кг в день, получает инфузию депакина 1 мг / кг / час).

У пациентов, которых никогда не лечили депакином, терапия начинает набирать обороты, то есть вначале внутривенно медленно вводится доза (3-5 минут), которая составляет 400-800 мг (5-10 мг в зависимости от массы тела (кг)). / кг максимум). Непрерывная или повторная инфузия продолжает лечение до максимальной дозы 40 мг / кг в сутки.

Парентеральную терапию следует продолжать до тех пор, пока состояние пациента не позволит перейти к пероральной терапии депакином.

Дозировка для различных форм эпилептического статуса

Начальный болюс 15-20 мг / кг массы тела в течение 5-10 минут. После начальной дозы происходит постоянная инфузия в дозе 1-2 мг / кг массы тела / час. Дальнейшая коррекция дозы основана на уровне и клинической эффективности. Если пациент принимает ламотриджин или фелбамат, поддерживающая доза не должна превышать 1 мг / кг массы тела / час. Настой должен длиться не менее 24 часов.

Сочетание депакина с другими противоэпилептическими препаратами

В сочетании с другими противоэпилептическими средствами вальпроат натрия вводится так же, как и при первичной монотерапии. Средняя суточная доза, как правило, также находится на том же уровне, что и при монотерапии. В некоторых случаях, однако, может оказаться необходимым увеличить их на 5-10 мг / кг по сравнению с монотерапией.

Конечно, взаимодействия с другими противоэпилептическими средствами, которые используются одновременно, также должны быть приняты во внимание (см. Главу «Взаимодействия»).

Замена противоэпилептической предварительной обработки депакинами

С постепенным переходом от лечения другими противоэпилептическими препаратами к монотерапии депакином процедура такая же, как и в начале первичной монотерапии депакином. Доза некоторых других противоэпилептических препаратов, особенно барбитуратов, уменьшается с самого начала, затем происходит постепенное сужение, которое должно быть завершено через 2–8 недель.

Специальные инструкции по дозировке

Перорально

Раствор следует принимать с полстакана водопроводной воды, молока или другого безалкогольного напитка.

Дозировочный шприц, входящий в состав питьевого раствора, имеет градацию от 50 до 400 мг. Для доз ниже 50 мг (0,166 мл) необходимо использовать утвержденный шприц, который позволяет определять размеры небольших объемов и имеет подходящую градацию (например, шприцы с инсулином с градуировкой с шагом 0,1 мл).

Парентерально

Приготовление готового к применению инъекционного раствора:

Растворитель (4 мл) вводят в ампулу; после растворения лиофилизата желаемая доза удаляется, концентрация вальпроата Na составляет 95 мг / мл.

Препарат одноразового использования можно медленно вводить внутривенно или добавлять к 0,9% растворам NaCl, 5% декстрозы или NaCl декстрозы.

Ввиду замедленного высвобождения и вспомогательных веществ в композиции инертная матрица не растворяется в желудочно-кишечном тракте; он выделяется с калом после высвобождения активного вещества.

Противопоказания

Депакин противопоказан в следующих случаях:

• Депакин противопоказан беременным женщинам. Существует исключение, если альтернативная терапия невозможна и после того, как пациент был подробно проинформирован о рисках (см. Главу «Предупреждения и меры предосторожности» и «Беременность / лактация»).
• Депакин противопоказан молодым женщинам и женщинам с детородным потенциалом. Исключение составляют все условия программы контрацепции (см. Главы «Предупреждения и меры предосторожности» и «Беременность / лактация»).
• Острый гепатит.
• Хронический гепатит.
• Тяжелый гепатит, особенно лекарства, в личной или семейной истории.
• Известна повышенная чувствительность к вальпроату натрия или любому другому компоненту препарата.
• Печеночная порфирия.
• Пациенты с известными митохондриальными заболеваниями, вызванными мутациями в основном гене, кодирующем гамма-фермент-полимеразу митохондрий (POLG) (например, синдром Alpers-Huttenlocher), а также дети в возрасте до двух лет, которые подозреваются в связи с POLG Болезнь существует (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).
• Пациенты с известными нарушениями цикла мочевины (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Предупреждения и меры предосторожности

Врожденные аномалии и нарушения развития нервной системы после внутриматочного воздействия депакина (см. «Беременность / Лактация» и «Нежелательные эффекты»)

В зависимости от клинических данных, вальпроат несет повышенный риск врожденных пороков развития ( частота составляет 10,73% для детей, подвергшихся воздействию вальпроата матки).

Дети, которые подвергались воздействию вальпроата в утробе матери , также подвержены более высокому риску нарушений развития нервной системы (частота может составлять от 30 до 40%).

Пациенты с системной красной волчанкой

Хотя вальпроат натрия вызывает иммунологические проявления только в исключительных случаях, при назначении пациентам с системной красной волчанкой следует тщательно учитывать соотношение пользы и риска.

Нарушения функции печени

Перед началом лечения рекомендуется провести клинико-химическую проверку функций печени (см. Главу «Нежелательные эффекты / функциональные нарушения печени и желчи / гепатопатии: аномальные симптомы и доказательства») с последующим периодическим мониторингом в течение 6 месяцев, особенно у пациентов с высоким риском (см. главу «Нежелательные эффекты / функциональные нарушения печени и желчи / гепатопатии: условия появления»). Часто наблюдается изолированное временное увеличение трансаминаз без каких-либо клинических симптомов, особенно в начале лечения. В этом случае рекомендуется более подробный клинико-химический тест (в частности, протромбиновое время), возможно, новая проверка дозировки и повторение контролей в зависимости от хода параметров.

Панкреатит

Серьезный панкреатит, иногда смертельный, наблюдается в очень редких случаях. Риск риска особенно высок среди маленьких детей. Риск уменьшается с возрастом. Серьезные эпилептические припадки, неврологический дефицит или комбинированная терапия с противосудорожными препаратами могут быть фактором риска. Печеночная недостаточность в сочетании с острым панкреатитом увеличивает риск летального исхода.

Необходимо быстрое медицинское обследование пациентов с острой болью в животе. В случае панкреатита введение вальпроата должно быть прервано.

Дети

У детей в возрасте до 3 лет рекомендуется использовать Депакин в монотерапии только после того, как у пациентов этой возрастной группы была рассмотрена связь между терапевтической пользой и риском развития гепатопатии или панкреатита.

В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного введения производных салициловой кислоты у всех пациентов из-за риска гепатотоксичности.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенную концентрацию свободной вальпроевой кислоты в сыворотке и соответственно уменьшать дозу.

Гематологическое обследование

Гематологическое обследование рекомендуется перед началом лечения, перед операцией и при гематомах или самопроизвольном кровотечении (анализ крови, включая тромбоциты, время кровотечения и баланс коагуляции) (см. «Нежелательные эффекты: нарушения крови и лимфатической системы»)

Нарушения цикла мочевины

Если есть подозрение на дефицит фермента, который влияет на цикл мочевины, метаболические исследования должны проводиться до начала лечения, так как существует риск гипераммонемии с вальпроатом (см. «Противопоказания»).

Пациент должен быть проинформирован о риске увеличения веса в начале лечения и должны быть приняты соответствующие меры для снижения избыточного веса (см. «Нежелательные эффекты / нарушения обмена веществ и питания»).

Отсутствие карнитина пальмитоилтрансферазы II типа

Пациенты, страдающие от дефицита карнитина пальмитоилтрансферазы II (CPTII), должны быть проинформированы о высоком риске рабдомиолиза при приеме депакина.

Эстрогенные добавки

Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако эстрогенные добавки, особенно некоторые гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата. Это может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности вальпроата. Врач, назначающий лечение, должен контролировать клиническую реакцию (контроль судорог и контроль настроения) в начале терапии или, при необходимости, прерывать использование препаратов эстрогена. Следует рассмотреть мониторинг уровня вальпроата в крови (см. Главу «Взаимодействие»).

Суицидальные мысли и поведение

Мысли о суицидальных мыслях и поведении были зарегистрированы по различным показаниям у пациентов, получающих противоэпилептическое лечение. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с антиэпилептическими препаратами также показал небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого явления неизвестен.

В результате следует отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения и рассматривать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, осуществляющим уход) следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если они испытывают суицидальные мысли или поведение.

Влияние длительного лечения на метаболизм кости

Пациенты, которые в течение длительного времени принимали вальпроевую кислоту, имеют случаи снижения плотности костей, которые указывают на остеопению или остеопороз и могут даже привести к патологическим переломам. Однако механизм действия вальпроевой кислоты на костный метаболизм неизвестен (см. «Нежелательные эффекты»).

Карбапенемы

Одновременное использование карбапенемов и депакинов не рекомендуется (см. «Взаимодействия»).

Пациенты с известным митохондриальным заболеванием или с подозрением на митохондриальное заболевание

Вальпроат может вызывать или усугублять клинические признаки основных митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями в митохондриальной ДНК или гене ядра, кодирующем фермент митохондриальную полимеразу гамма (POLG). Пациенты с врожденными нейрометаболическими заболеваниями, вызванными мутациями в гене митохондриальной фермент-полимеразной гамма (POLG) (например, синдром Alpers-Huttenlocher), сообщают о более высокой частоте случаев острой печеночной недостаточности и связанных с печенью смертей, вызванных вальпроатом. , Болезни, связанные с POLG, следует подозревать у пациентов с соответствующим стрессом в семье или симптомами, которые указывают на болезнь, связанную с POLG, включая неразрешенную энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (очаговая, myoclonic), эпилептический статус в момент проявления, задержка развития, психомоторная регрессия, аксональная сенсомоторная невропатия, миопатия, мозжечковая атаксия, офтальмоплегия или осложненная мигрень с затылочной аурой. Обследование на наличие мутаций ПОЛГ должно проводиться в соответствии с современной клинической практикой для диагностической оценки таких заболеваний (см. Главу «Противопоказания»).

Обострение судорог

Как и в случае других противоэпилептических препаратов, лечение вальпроатом может обратимо ухудшать частоту и тяжесть их судорог (включая эпилептический статус), а не улучшать их, иначе могут возникнуть новые формы судорог. Пациентов следует проинформировать о том, что в случае обострения судорог следует немедленно обратиться к врачу (см. Главу «Нежелательные эффекты»).

Алкоголь

Избегайте употребления алкоголя во время лечения Депакином.

Взаимодействия

Влияние вальпроата на другие лекарственные средства

Вальпроевая кислота является ингибитором изоферментов цитохрома P450 CYP2C9 и CYP3A. Ожидаемые метаболические эффекты можно увидеть на соответствующих диаграммах.

Следующие взаимодействия имеют особое значение:

• Нейролептики, MAOIs, антидепрессанты и бензодиазепины: Депакин может усиливать действие других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, MAOIs, антидепрессанты и бензодиазепины, так что требуется клинический мониторинг и возможная корректировка дозы.
• Литий : Депакин не влияет на уровень лития в сыворотке.
• Фенобарбитал: из-за ингибирования метаболизма печени, Депакин увеличивает концентрации фенобарбитала в плазме, что приводит к седации, особенно у детей. Поэтому клинический мониторинг рекомендуется в течение первых 15 дней комбинированной терапии. Если происходит седативный эффект, дозировка фенобарбитала должна быть немедленно уменьшена и, при необходимости, определены значения фенобарбитала в плазме.
• Примидон : Депакин повышает уровень Примидона в плазме, что увеличивает побочные эффекты (седативный эффект). Это взаимодействие прекращается после длительного использования. Клинический мониторинг и возможная корректировка дозы Примидона особенно рекомендуются в начале комбинированной терапии.
• Фенитоин: Депакин снижает общий уровень фенитоина в плазме. Прежде всего, увеличивается несвязанная фракция фенитоина, так что могут возникнуть симптомы передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из его сайтов связывания с белками плазмы и замедляет его печеночный катаболизм). Клинический мониторинг рекомендуется. При определении концентрации фенитоина в плазме необходимо учитывать несвязанную часть.
• Карбамазепин. Сообщалось о клинической токсичности комбинации вальпроата натрия / вальпроевой кислоты и карбамазепина, поскольку вальпроат натрия / вальпроевой кислоты может усиливать токсичность карбамазепина. Поэтому особенно рекомендуется клинический мониторинг в начале комбинированного лечения, возможно, необходимо скорректировать дозу.
• Ламотриджин: Депакин замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает его средний период полувыведения примерно в два раза. Это взаимодействие может усилить токсическое действие ламотриджина, особенно при сильной сыпи. Сообщалось о некоторых серьезных кожных реакциях, которые возникали в первые шесть недель комбинированной терапии и проходили после прекращения лечения или, в некоторых случаях, после соответствующего лечения. Поэтому рекомендуется клинический мониторинг; дозы Ламотриджин может потребоваться уменьшить.
• Зидовудин: Вальпроат натрия / вальпроевая кислота могут увеличивать концентрацию зидовудина в плазме, увеличивая его риск токсичности.
• Фелбамат : Депакин может снизить средний клиренс Фелбамата до 16%.
• Оланзапин : Вальпроевая кислота может снизить концентрацию оланзапина в плазме.
• Руфинамид : Вальпроевая кислота может увеличить концентрацию Руфинамида в плазме. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты. Осторожность рекомендуется детям, так как этот эффект более выражен в этой популяции.
• Кветиапин : комбинация вальпроата натрия / вальпроевой кислоты и кветиапина может увеличить риск нейтропении / лейкопении.
• Пропофол : вальпроевая кислота может увеличить уровень пропофола в плазме. Уменьшение дозы пропофола следует учитывать при одновременном назначении с вальпроатом.
• Нимодипин . Комбинация нимодипина с вальпроевой кислотой может увеличить плазменную концентрацию нимодипина на 50%.

Влияние других лекарств на вальпроевую кислоту

• Противоэпилептические средства: энзим-индуцирующие противоэпилептические средства (а именно фенитоин, фенобарбитал, примидон, карбамазепин) снижают концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке. В сочетании лечение должно быть скорректировано в зависимости от клинического ответа и концентрации в крови.
  Сочетание фелбамата и вальпроевой кислоты может снизить клиренс вальпроевой кислоты на 22–50% и, таким образом, привести к дозозависимому увеличению концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке. Требуется мониторинг уровня в плазме.
  Концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке может быть увеличена при введении с фенитоином или фенобарбиталом. В результате, пациенты, получающие эти два лекарства, должны активно контролироваться на наличие признаков и симптомов гипераммонемии.
• Мефлохин: Мефлохин увеличивает метаболизм вальпроевой кислоты, а также оказывает судорожный эффект; следовательно, при сочетании существует риск возникновения эпилептических припадков.
• Вещества с высоким связыванием белка. Одновременное введение депакинов и веществ с высоким связыванием белка (например, ацетилсалициловой кислоты) может привести к увеличению концентрации свободной вальпроевой кислоты в сыворотке.
• Циметидин или эритромицин: одновременный прием циметидина или эритромицина может повысить уровень вальпроевой кислоты в сыворотке (снижение ее метаболизма в печени).
• Карбапенемы. Карбапенемы (например, Панипенем, Меропенем, Имипенем) при одновременном применении снижают уровень вальпроевой кислоты в крови на 60-100% в течение двух дней, иногда сопровождаясь судорогами.
  В связи с быстрым началом и резким снижением концентрации вальпроевой кислоты можно предположить, что последствия возможного взаимодействия между вальпроевой кислотой и карбапенемами у пациентов, состояние здоровья которых было стабильным при вальпроевой кислоте, неконтролируемы. Поэтому следует избегать одновременного введения карбапенемов пациентам, стабилизированным вальпроевой кислотой (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).
  Если лечение этими антибиотиками неизбежно, следует повысить контроль за уровнем вальпроевой кислоты в плазме.
• Рифампицин: Рифампицин может снижать концентрацию вальпроевой кислоты в крови и может не иметь терапевтического эффекта. Совместное управление рифампицином может потребовать коррекции дозы вальпроата.
• Ингибиторы протеаз: ингибиторы протеаз, такие как лопинавир и ритонавир, снижают концентрацию вальпроата в плазме при одновременном назначении.
• Холестирамин: Холестирамин может уменьшить плазменную концентрацию вальпроата при одновременном назначении.
• Добавки эстрогена: Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов, поскольку активный ингредиент не оказывает стимулирующего влияния на ферменты. Однако эстрогены и препараты эстрогена индуцировали активность фермента UGT in vitro и in vivo. Ферменты UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7 вносят 40% в биотрансформацию вальпроевой кислоты. Фармакокинетические исследования и литературные публикации, а также постмаркетинговые исследования показали, что добавки эстрогена, особенно некоторые гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата. Это может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциально к снижению эффективности вальпроата (см. Главы «Дозировка / применение», «Предупреждения и меры предосторожности» и «Беременность / лактация»).

Другие взаимодействия

Потенциально гепатотоксичные препараты и алкоголь могут увеличить токсичность вальпроевой кислоты для печени (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Из-за обычно недостаточной индукции фермента вальпроевая кислота не снижает общую концентрацию эстрогенов и прогестагенов в плазме у женщин, получающих гормональные контрацептивы. По той же причине он не снижает общий уровень антагонистов витамина К в плазме.

С другой стороны, депакин может увеличивать свободные фракции варфарина в плазме, поскольку варфарин конкурентно вытесняется из связывания альбумина. Поэтому при лечении антагонистами витамина К необходим особенно тщательный мониторинг уровня протромбина.

Совместное введение вальпроата и топирамата или ацетазоламида ассоциировалось с энцефалопатией и / или гипераммонемией. Пациенты, получающие эти два лекарства, должны тщательно контролироваться на предмет появления и симптомов энцефалопатии, связанной с гипераммонемией.

Беременность / кормление грудью

Тератогенность и влияние на развитие

Было показано, что вальпроат проникает через плацентарный барьер у различных видов животных, а также у людей (см. «Фармакокинетика»).

Риск воздействия вальпроата во время беременности

Вальпроат часто ассоциируется с ненормальной беременностью как при монотерапии, так и при политерапии, которая включает другие противоэпилептические препараты. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что противоэпилептическая вальпроатная политерапия приводит к более высокому тератогенному риску, чем вальпроатная монотерапия.

Эксперименты на животных показывают тератогенный эффект на мышах, крысах, кроликах и обезьянах (см. «Доклинические данные»).  

Врожденные аномалии

Данные метаанализа показывают, что частота врожденных пороков развития составляет 10,73% (95% ДИ: 8,16–13,29) у детей пациентов с эпилепсией, которые подвергались монотерапии вальпроатом во время беременности. Риск значительных пороков развития выше, чем у всего населения, для которого риск составляет от 2 до 3%. Это дозозависимый риск. Однако не было пороговой дозы, ниже которой не было риска.

Имеющиеся данные показывают увеличение числа незначительных или серьезных врожденных дефектов. Наиболее распространенные типы деформаций включают аномалии закрытия нервной трубки, деформации лица, расщелины губы и / или неба, краниальный стеноз, деформации сердца, почек и мочеполовой системы, деформации конечностей (включая аплазию двустороннего радиуса) и множественные аномалии с участием различных систем Организм вовлечен. Воздействие вальпроата в утробе матери может также привести к потере слуха или потере слуха из-за пороков развития ушей и / или носа (побочный эффект) и / или прямого токсического воздействия на функцию слуха. Описаны случаи односторонней или двусторонней глухоты или нарушений слуха. Дальнейший курс не был зарегистрирован во всех случаях. В тех случаях, когда о курсе было сообщено, находка была еще доступна. Рекомендуется обратить внимание на признаки и симптомы ототоксичности.

Нарушение развития после внутриматочного воздействия депакинов (см. «Предупреждения и меры предосторожности» и «Нежелательные эффекты»)

Данные показывают, что воздействие вальпроата в утробе матери может привести к значительным нежелательным последствиям для умственного и физического развития детей, подвергшихся воздействию. Риск, по-видимому, зависит от дозы, но по имеющимся данным невозможно определить порог дозы, ниже которого риск отсутствует. Точная стадия беременности, в которой существует риск этих эффектов, является неопределенной, и нельзя исключать, что риск может сохраняться на протяжении всей беременности.

Исследования с дошкольниками, подвергавшимися воздействию вальпроата в утробе матери, показывают, что от 30 до 40% из них испытывали задержки на ранних стадиях развития, такие как изучение языка и / или задержка ходьбы, ограниченные интеллектуальные и языковые способности (говорение и понимание) ) и проблемы с памятью.

В исследовании у детей в возрасте до 6 лет , что вальпроат внутриутробно облученных, то коэффициент интеллекта (IQ) составляет в среднем от 7 до 10 пунктов ниже , чем у детей в утробе матери Exposed других противоэпилептических препаратов.

Данные о долгосрочных эффектах ограничены.

Имеющиеся данные из Датского реестра исследования показывают , что дети в утробе матери подвергаются вальпроат, повышенный риск развития расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза увеличилось) и детским аутизмом (примерно в 5 раз увеличился) по сравнению с незащищенной исследуемой популяцией.

Данные, полученные во втором датском исследовании реестра, показывают, что у детей, которые подвергались воздействию вальпроата внутриутробно, были (примерно в 1,5 раза) более вероятные симптомы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, чем у не подвергавшейся воздействию группы населения Есть СДВГ).

Эстрогенные добавки

Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако эстрогенные добавки, особенно некоторые гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата. Это может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности вальпроата. Врач, назначающий лечение, должен контролировать клиническую реакцию (контроль судорог и контроль настроения) в начале терапии или, при необходимости, прерывать использование препаратов эстрогена. Следует рассмотреть мониторинг уровня вальпроата в крови (см. Главу «Взаимодействие»).

В случае планируемой беременности

В случае указанной эпилепсии у женщин, планирующих забеременеть, специалист с опытом ухода за эпилепсией должен пересмотреть лечение вальпроатом и рассмотреть все альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия, чтобы перейти на подходящее альтернативное лечение до зачатия, а именно до прекращения контрацепции (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). Если невозможно изменить лечение, пациент должен получить дополнительную консультацию о рисках вальпроата для неродившегося ребенка, чтобы помочь им принять осознанное решение о планировании семьи.

Беременные женщины

Вальпроат противопоказан при беременности. Депакин может применяться только у беременных женщин для лечения эпилепсии в исключительных случаях, и только в случае крайней необходимости, если альтернативная терапия не подходит, и после того, как пациент был подробно проинформирован о рисках (см. Главу «Противопоказания»). и «Предупреждения и меры предосторожности»).

Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее следует немедленно направить к специалисту, чтобы вместе рассмотреть альтернативные варианты лечения. Во время беременности тонико-клонические судороги и эпилептический статус с гипоксией у матери могут иметь серьезные и даже фатальные последствия для матери и для будущего ребенка.

Если, несмотря на известные риски, связанные с приемом вальпроата во время беременности и после тщательного рассмотрения альтернативных методов лечения, вальпроат по-прежнему следует назначать в исключительной ситуации для контроля эпилепсии у беременной женщины, рекомендуется принимать самую низкую эффективную дозу и распределите дневную дозу на несколько меньших доз в течение дня. Использование препарата с замедленным высвобождением может быть предпочтительным по сравнению с другими препаратами, чтобы избежать пиковых концентраций в плазме (см. «Дозировка / Применение»).

Все пациенты, которые подвергались воздействию вальпроата во время беременности, а также их партнеры, должны быть направлены к специалисту по тератологии или к врачу, имеющему опыт в области тератологии, чтобы он / она мог забеременеть с помощью этого лекарства оценивать и консультировать по этому поводу. Для отслеживания возможных аномалий в области нервной трубки или других пороков развития необходимо начать специальный пренатальный мониторинг. Добавление фолиевой кислоты до беременности может снизить риск нарушений в области нервной трубки, которые существуют при каждой беременности. Однако имеющиеся данные не свидетельствуют о профилактическом эффекте фолиевой кислоты против пороков развития в связи с вальпроатом.

Риски у новорожденного

В некоторых исключительных случаях геморрагический синдром зарегистрирован у новорожденных матерей, получавших вальпроат натрия / вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и / или снижением других факторов свертывания. Изредка сообщалось о смертельных случаях афибриногенемии. Однако этот синдром следует отличать от синдрома, связанного с уменьшением витамин К-зависимых факторов, который вызывается фенобарбиталом и индукторами ферментов.

Следовательно, у новорожденного должны проводиться анализ количества тромбоцитов, определение уровня фибриногена в плазме и коагуляция с определением факторов свертывания.

Симптомы абстиненции (особенно беспокойство, раздражительность, повышенная возбудимость, гиперкинез, нарушения тонуса, тремор, судороги и нарушения питания) наблюдались у новорожденных детей, матери которых принимали лекарства, содержащие вальпроевую кислоту, в течение последнего триместра беременности.

Случаи гипогликемии наблюдались у новорожденных, чьи матери лечились вальпроатом в третьем триместре беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери лечились вальпроатом во время беременности.

Фертильность

Сообщалось о случаях аменореи, поликистозных яичников и повышении уровня тестостерона у женщин, использующих вальпроат (см. раздел «Нежелательные эффекты»). Введение вальпроата также может ухудшить фертильность у мужчин (см. Главу «Нежелательные эффекты»). Сообщения о случаях указывают на то, что нарушения фертильности обратимы после прекращения лечения.

Лактация

Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком на 1-10% от уровня материнской сыворотки.

Лекарство может оказывать фармакологическое воздействие на ребенка. Отлучение от груди рекомендуется.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины

Депакин может повлиять на вашу способность управлять и использовать инструменты или машины из-за возможных побочных эффектов.

Пациент также должен быть проинформирован о риске сонливости, особенно при назначении противосудорожных препаратов в политерапии или в сочетании с бензодиазепинами (см. «Взаимодействие»).

Неблагоприятные эффекты

Нежелательные эффекты перечислены в порядке частоты, разделены на следующие категории: очень распространенные (≥1 / 10), общие (≥1 / 100, <1/10), необычные (≥1 / 1000, <1 / 100), редкие (≥1 / 10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000) и отдельные случаи (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Расстройства крови и лимфатической системы

Общие: анемия, тромбоцитопения.

Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редкие: апластическая анемия, в том числе эритробластопения, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.

В литературе сообщалось о нарушении коагуляции при терапии вальпроатом натрия, соответствующей болезни Виллебранда I типа. Следовательно, гематологическое исследование (анализ крови с тромбоцитами, время кровотечения и баланс коагуляции с определением фактора VIII) рекомендуется до начала лечения и до операции, а также в случае гематом или спонтанного кровотечения.

Врожденные, семейные и генетические заболевания

Врожденные аномалии [пороки развития], нарушения развития нервной системы (см. Главы «Беременность / Лактация» и «Предупреждения и меры предосторожности»).

Расстройства уха и лабиринта

Общее: онемение (иногда необратимое).

Индивидуальные случаи: шум в ушах.

Эндокринные расстройства

Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH), гиперандрогенизм (гирсутизм, вирилизм, угри, андогенетическая алопеция и / или повышение уровня андрогенов).

Редко: гипотиреоз.

Желудочно-кишечные расстройства

панкреатит

Нечасто : панкреатит, иногда со смертельным исходом (см. Главу «Предупреждения и меры предосторожности»).

Всем пациентам, которые испытывают острую боль в животе при введении вальпроата натрия / вальпроевой кислоты, следует немедленно пройти медицинское обследование (измерение ферментов поджелудочной железы, другие соответствующие обследования).

Тошнота / желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: тошнота.

Распространенные: рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит. Боль в верхней части живота, диарея, которая обычно проходит через несколько дней без перерыва в лечении. Частота этих побочных эффектов может быть резко снижена при сильной ползучести и приеме пищи в начале приема пищи. В этих случаях назначается симптоматическое лечение.

Общие расстройства и условия администрации сайта

Нечасто: безвредный периферический отек, переохлаждение.

Заболевания печени и желчного пузыря

hepatopathies

Условия высвобождения: среди пациентов, получавших депакины, среди прочего, наблюдались случаи серьезного повреждения печени, иногда смертельного.

Младенцы и дети младше 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно связанной с повреждением головного мозга, задержкой развития психики и / или метаболическим или дегенеративным заболеванием генетического происхождения, больше всего подвержены этому риску. В течение 3 лет частота симптомов значительно снижается с возрастом (Dreifuss FE, Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).

В большинстве зарегистрированных случаев повреждение печени наблюдалось в течение первых 6 месяцев лечения, чаще всего между 2-й и 12-й неделей, и в целом при одновременном применении других противоэпилептических средств.

Заметные симптомы и доказательства: ранняя диагностика основана главным образом на клинической картине. В частности, особенно у пациентов с высоким риском, следует учитывать два типа симптомов, которые могут предшествовать желтухе (см. Главу «Условия возникновения»):

• с одной стороны, общие неспецифические симптомы, которые обычно появляются внезапно, такие как астения, анорексия, депрессия, сонливость, иногда сопровождающиеся многократной рвотой или болью в животе,
• с другой стороны, рецидив эпилептических припадков.

Рекомендуется информировать пациента - или, если ребенок - ребенок, семью - таким образом, чтобы к врачу немедленно обращались в случае появления этой клинической картины. В дополнение к клиническому обследованию он или она проведет немедленную клинико-химическую проверку функции печени.

Из классических тестов наиболее полезными являются те, которые отражают синтез белка и, в частности, стандартизированное значение МНО. Подтверждение аномально низкого значения МНО, особенно если оно сопровождается другими биологическими аномалиями (значительное снижение фибриногена и факторов свертывания, увеличение билирубина, увеличение трансаминаз - см. Также: «Предупреждения и меры предосторожности»), должно привести к прекращению лечения депакином ,

исследования

Редко: уменьшение количества факторов свертывания, аномалии в тестах на свертывание (например, продление времени протромбина, частичного времени тромбопластина, времени тромбина или INR).

Введение Депакина может привести к снижению количества тромбоцитов на 10000-3000 / мм 3 . Обычно это зависит от дозы и является временным. Поэтому рекомендуется начать лечение депакином и 3 респ. Через 6 месяцев после и перед каждой хирургической процедурой необходимо подсчитать количество тромбоцитов, особенно если доза превышает 30 мг / кг / сутки.

Редкий: дефицит биотина / биотинидазы.

Нарушения обмена веществ и питания

Распространено: увеличение веса (в 5-10% случаев), особенно у подростков и молодых женщин.

Прибавка в весе может усугубить клинические симптомы синдрома поликистозных яичников и должна тщательно контролироваться.

Общее: гипонатриемия.

Редкие: гипераммонемия, ожирение.

Сообщалось о случаях изолированной и умеренной гипераммонемии, при которой обычные функциональные пробы печени значительно не изменились. Если клинические симптомы не появляются одновременно, они не заставляют прекратить лечение. Если, с другой стороны, гипераммонемия сопровождается неврологическими симптомами, требуются дополнительные обследования (см. Также «Предупреждения и меры предосторожности»).

Скелетно-мышечная дисфункция и системные заболевания

Нечасто: снижение плотности костей, остеопения, остеопороз, патологические переломы у пациентов, которые длительное время принимали вальпроевую кислоту, однако механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм кости неизвестен (см. Главу «Предупреждения и меры предосторожности»).

Редкие : системная красная волчанка, рабдомиолиз.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы)

Редкий: миелодиспластический синдром.

Расстройства нервной системы

Очень часто: тремор.

Распространенные: экстрапирамидные расстройства (иногда необратимые), ступор, сонливость, судороги, проблемы с памятью, головная боль, нистагм, сонливость (сонливость возникает через несколько минут после внутривенного введения и обычно проходит самопроизвольно через несколько минут).

Нечасто: кома, энцефалопатия, летаргия, обратимый синдром Паркинсона, атаксия, парестезия, обострение судорог (см. Главу «Предупреждения и меры предосторожности»).

Редкие: обратимая деменция с церебральной атрофией, когнитивные расстройства.

Некоторые случаи гиперактивности и раздражительности были отмечены в начале исследования, особенно у ребенка.

Центральные эффекты в виде сонливости (как правило, легко обратимые) наблюдались спорадически у пациентов, у которых вальпроат натрия сочетался с другими противоэпилептическими средствами, особенно с фенобарбиталом, без проникновения.

Ступор и летаргия, иногда вплоть до преходящей комы / энцефалопатии; они были либо изолированными, либо ассоциировались с рецидивами судорог, проходивших лечение, которые уменьшались после прекращения приема или после снижения дозы. Такие случаи чаще всего возникали при политерапии (особенно при применении фенобарбитала или топирамата) или после внезапного увеличения дозы вальпроата натрия.

Глазные болезни

Частота неизвестна: диплопия.

Беременность, послеродовые и перинатальные заболевания

Нарушение когнитивного развития после внутриутробного воздействия вальпроата (см. «Беременность / Лактация» и «Предупреждения и меры предосторожности»).

Психические расстройства

Общее: растерянность, агрессивность, беспокойство, дефицит внимания.

Нечасто: спутанность сознания, галлюцинации.

Редкие: ненормальное поведение, психомоторная гиперактивность, нарушения обучения.

Эти побочные эффекты преимущественно наблюдаются в педиатрической популяции.

Почечные и мочевые расстройства

Общие: недержание мочи.

Нечасто : почечная недостаточность.

Редкие: тубулоинтерстициальный нефрит, энурез, синдром Фанкони, хотя физиопатологический механизм еще не ясен.

Репродуктивная система и заболевания молочной железы

Общие: дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко: мужское бесплодие, поликистоз яичников.

Респираторные, грудной и средостения расстройства

Нечасто: плевральный выпот.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Распространенные: гиперчувствительность, преходящая и / или дозозависимая алопеция, изменения в ногтях и ногтевом ложу.

Нечасто: ангионевротический отек, сыпь.

Редкие: синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, синдром гиперчувствительности к лекарствам или DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами), нарушения роста волос (аномальная текстура, изменение цвета волос, аномальный рост волос).

Сосудистые заболевания

Общее: кровоизлияние.

Нечасто: васкулит.

Сообщение о предполагаемых побочных эффектах после одобрения имеет большое значение. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы и риска для препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых подозрениях в отношении нового или серьезного побочного эффекта через онлайн-портал ElViS (Electronic Vigilance System). Вы можете найти информацию об этом на www.swissmedic.ch.

передозировка

Клиническая картина массивного острого отравления обычно проявляется в более или менее глубокой коме со снижением мышечного напряжения, гипорефлексией, миозом и снижением вегетативного дыхания, метаболического ацидоза, гипотонии и коллапса / циркуляторного шока.

С массовой передозировкой, смертельные случаи произошли; прогноз на интоксикации, как правило, хороший.

Тем не менее, симптомы могут варьироваться, и эпилептические припадки были зарегистрированы при высоких уровнях в плазме.

Случаев внутричерепной гипертензии, связанных с отеком мозга, не наблюдалось.

Содержание натрия в депакине может привести к гипернатриемии при передозировке.

Следующие меры должны быть приняты в стационарном лечении: промывание желудка, полезно до 10-12 часов после приема пищи и мониторинг сердца / дыхания.

В нескольких единичных случаях налоксон успешно применяется.

При массированной передозировке гемодиализ и гемоперфузия оказались успешными.

Свойства / эффекты

Код ATC: N03AG01

Механизм действия и фармакодинамика

Фармакологические тесты на животных для различных типов экспериментально сгенерированной эпилепсии (генерализованная и очаговая формы) показали противосудорожное действие депакинов во всех формах.

То же самое относится и к людям, у которых антиэпилептический эффект также может быть продемонстрирован при самых разных формах эпилепсии. Депакин, вероятно, работает путем увеличения ГАМКергической активности, которая предотвращает или, по крайней мере, ограничивает распространение выделений.

Хотя рандомизированных двойных слепых исследований не проводилось, опубликованные исследования показывают, что вальпроат натрия был эффективен при лечении эпилептического статуса у пациентов, которые не реагировали на традиционную терапию бензодиазепинами и фенитоином.

В отдельных исследованиях было показано стимулирующее действие вальпроата натрия на репликацию ВИЧ-1 in vitro. Однако этот эффект незначителен и не может быть воспроизведен во всем эксперименте. Клинические последствия этих наблюдений у ВИЧ-1-инфицированных пациентов неизвестны. Когда вальпроат натрия вводят пациентам, инфицированным ВИЧ-1, эти данные должны быть включены в оценку вирусной нагрузки, измеренной в каждом случае.

Фармакокинетика

Поглощение

Перорально: при пероральном приеме плазменная биодоступность депакина составляет почти 100%.

Депакин присутствует в плазме в форме вальпроевой кислоты. Самые высокие уровни вальпроевой кислоты в плазме (пиковые значения) достигаются после приема единичных доз сиропа или раствора в среднем через 1–1,5 часа.

Распределение

Объем распределения вальпроевой кислоты существенно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью с быстрым обменом.

Связывание с белками плазмы вальпроевой кислоты, которое по существу происходит с альбумином, является насыщаемым и поэтому зависит от дозы. При общем уровне в плазме от 40 до 100 мг / л 6-15% вальпроевой кислоты обычно находятся в свободной форме.

Уровень вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости почти такой же, как и у свободной фракции в плазме (около 10%).

Вальпроевая кислота может быть диализирована, хотя диализная фракция очень ограничена (приблизительно 10%) из-за связывания альбумина вещества.

Прохождение плаценты (см. «Беременность»)

Вальпроат проникает через плацентарный барьер у животных и человека:

• У животных вальпроат проникает через плаценту в той же степени, что и у человека.
• Концентрация вальпроата в пуповине новорожденных человека была исследована в нескольких опубликованных работах. Концентрация вальпроата в сыворотке крови в пуповине соответствует концентрации плода и была сопоставима или немного выше, чем у матери.

Если кормящие женщины принимают депакин, вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком (1-10% от общей сывороточной концентрации).

Когда начинается длительное лечение (пероральное введение) Депакина, для достижения так называемой «стабильной» сывороточной концентрации вальпроевой кислоты требуется от 3 до 4, а в некоторых случаях даже больше, дней; с помощью формы для инъекций она может быть достигнута в течение нескольких минут и получена путем внутривенного введения.

Уровни в плазме, которые считаются терапевтически эффективными, чаще всего составляют 40-100 мг / л (278-694 мкмоль / л) вальпроевой кислоты. Общие уровни вальпроевой кислоты в плазме, которые постоянно превышают 150 мг / л (1040 мкмоль / л), оправдывают снижение суточной дозы.

Метаболизм

Расщепление депакинов происходит в основном в печени: метаболические пути в основном связаны с конъюгацией глюкуроновой кислоты и β-окислением. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат натрия не ускоряет расщепление самих себя или других веществ, таких как эстроген-прогестагены. Это свойство указывает на отсутствие индукционного воздействия на ферменты системы цитохрома P450.

Выведение

При длительном лечении период полураспада вальпроевой кислоты в плазме у взрослых составляет в среднем 10,6 часа (но может варьироваться от 5 до 20 часов), что означает, что его можно принимать только два раза в сутки. У полностью развитого новорожденного период полувыведения составляет от 20 до 30 часов. Однако по мере развития от малыша к ребенку он все быстрее приближается к ценностям взрослого.

Вальпроевая кислота выделяется главным образом почками, при этом небольшая часть остается неизменной, большинство в форме метаболитов в моче.

Кинетика особых групп пациентов

При почечной недостаточности снижается связывание альбумина. Поэтому необходимо принять во внимание увеличение фракции вальпроевой кислоты в свободной плазме и соответственно уменьшить дозу.

Изменения фармакокинетических параметров наблюдались у пожилых пациентов , но они едва ли значительны; поэтому клинический ответ пациента имеет решающее значение для дозировки (контроль судорог).

Доклинические данные

Мутагенность

Исследования генотоксичности не показали генотоксических эффектов для вальпроата in vitro. Вальпроат не проявлял мутагенности в бактериях (тест Эймса) или в клетках лимфомы мыши L5178Y в локусе тимидинкиназы (тест лимфомы мыши) и не индуцировал активность восстановления ДНК в первичной культуре гепатоцитов крысы.

In vivo вальпроат не вызывал никаких хромосомных аберраций в костном мозге крыс и не имел доминирующих летальных эффектов у мышей после перорального введения. Однако в литературе сообщается об увеличении частоты повреждения ДНК и хромосом (разрывы нитей ДНК, хромосомные и микроядерные аберрации) у грызунов после внутрибрюшинного воздействия вальпроата. Однако важность этих результатов, полученных при внутрибрюшинном введении, неизвестна.

Статистически значимо более высокая частота обмена сестринскими хроматидами (SCE) наблюдалась у пациентов, подвергшихся воздействию вальпроата, чем у здоровых людей, не подвергавшихся воздействию вальпроата. Однако на эти данные могут повлиять смешанные факторы. Два опубликованных исследования по частоте SCE у пациентов с эпилепсией, использующих вальпроат по сравнению с нелеченными пациентами с эпилепсией, показали противоречивые результаты. Биологическое значение повышенного SCE неизвестно.

Канцерогенность:

Двухлетние исследования канцерогенности были проведены на мышах и крысах, которым вводили вальпроат перорально в дозах приблизительно 80 и 160 мг / кг / день соответственно (максимально допустимые дозы для каждого вида, но меньшие, чем те, которые рекомендованы для использования у людей). Максимальная доза (в зависимости от поверхности тела)). Подкожные фибросаркомы развивались у самцов крыс, а гепатоцеллюлярные карциномы и бронхиоальвеолярные аденомы развивались у самцов мышей с несколько более высокой частотой, чем контрольные в параллельном исследовании, но с частотой, сравнимой с частотой исторических контролей. Поэтому вальпроат натрия классифицируется как неканцерогенный.

Репродуктивная токсичность

Эмбриональное и постнатальное развитие:

Тератогенные эффекты (пороки развития систем многих органов) и эмбриотоксические эффекты были продемонстрированы на мышах, крысах, кроликах и обезьянах.

В опубликованной литературе сообщается о поведенческих проблемах у мышей и крыс первого поколения после воздействия вальпроата в клинически значимых дозах / концентрациях внутриутробно . Внутриутробно поведенческие изменения наблюдались также у мышей во втором и третьем поколениях после острого воздействия первого поколения , хотя они были менее выражены в третьем поколении. Значимость этих результатов для человека неизвестна.

плодовитость:

Исследования хронической токсичности на крысах и собаках с высокими дозами показали снижение сперматогенеза и атрофии яичек. Однако никаких эффектов не наблюдалось в исследованиях фертильности у самцов крыс.

Другие уведомления

Несовместимость

Продукт для инъекций: данные отсутствуют.

Влияние диагностических методов

Депакин частично выводится с мочой в виде кето-органов. В исключительных случаях это может привести к ложноположительным реакциям в тестах на кетонурию.

долговечность

Не используйте после даты, отмеченной «Exp» на контейнере.

Раствор для инъекций должен быть приготовлен непосредственно перед использованием.

При добавлении в инфузионные растворы их необходимо использовать в течение 24 часов (хранение при 2-8 ° C); остальные должны быть отброшены.

Специальные инструкции по хранению

Лекарственные формы Депакина, сиропа и раствора Депакина должны храниться при температуре ниже 25 ° С.

Препарат для инъекций Депакин не должен храниться при температуре выше 30 ° С.

Инструкция по обращению

Перорально

Раствор следует принимать с полстакана водопроводной воды, молока или другого безалкогольного напитка.

Дозировочный шприц, входящий в состав питьевого раствора, имеет градацию от 50 до 400 мг. Для доз ниже 50 мг (0,166 мл) необходимо использовать утвержденный шприц, который позволяет определять размеры небольших объемов и имеет подходящую градацию (например, шприцы с инсулином с градуировкой с шагом 0,1 мл).

Парентерально

Приготовление готового к применению инъекционного раствора:

Растворитель (4 мл) вводят в ампулу; после растворения лиофилизата желаемая доза удаляется, концентрация вальпроата Na составляет 95 мг / мл.

Препарат одноразового использования можно медленно вводить внутривенно или добавлять к 0,9% растворам NaCl, 5% декстрозы или NaCl декстрозы.

Препарат совместим с ПВХ, полиэтиленовой и стеклянной тарами.

Номер одобрения

50271, 40936, 34734 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии

Санофи-Авентис (Швейцария), 1214 г. Вернье / GE.