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Benlysta Inj Lös 200 мг/мл автоинжектор 4 x 1 мл

BENLYSTA Inj Lös 200 mg/ml Autoinjektor

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  • Производитель: GlaxoSmithKline AG
  • Модель: 7508262
  • ATC-код L04AA26
  • EAN 7680665850016

Состав:


Belimumab, Natriumchlorid, Arginin hydrochlorid, Histidin hydrochlorid-1-Wasser, Histidin, Polysorbat 80

Варианты

Бенлиста раствор для инъекций 200мг/мл автоинжектор 1мл

Бенлиста раствор для инъекций 200мг/мл автоинжектор 1мл

61010.59 RUB

Описание

Benlysta wird zur Behandlung von Lupus (Systemischer Lupus Erythematodes, SLE) bei erwachsenen Patienten, deren Erkrankung trotz Standardtherapie hoch aktiv ist, angewandt.

Benlysta wird auch zur Behandlung von Lupus-assoziierter Nierenentzündung (Lupusnephritis) bei Erwachsenen eingesetzt, die bereits eine Standardbehandlung erhalten.

Lupus ist eine Krankheit, bei der das Immunsystem den eigenen Körper angreift und so zu Entzündungen und Organschäden führt. Davon kann fast jedes Organ betroffen sein. Es wird vermutet, dass ein spezieller Typ von weissen Blutkörperchen, die so genannten B-Zellen, dabei eine wichtige Rolle spielen.

Benlysta enthält den Antikörper Belimumab. Dieser reduziert die Anzahl B-Zellen im Blut, indem er die Aktivität von BLyS (B-Lymphozyten-Stimulator) blockiert. BLyS ist ein Eiweiss, das B-Zellen ermöglicht, länger zu überleben und das sich in grossen Mengen bei Patienten mit Lupus finden lässt.

Benlysta wird Ihnen zusätzlich zu Ihren üblichen Arzneimitteln verschrieben.

Benlysta darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin hin angewendet werden.

Wenn Sie auf Belimumab oder einen in Benlysta enthaltenen Hilfsstoff allergisch reagieren, dürfen Sie Benlysta nicht anwenden.

Andere Arzneimittel und Benlysta

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie mit einem Arzneimittel zur Behandlung von Krebs oder entzündlichen Erkrankungen behandelt wurden oder gegenwärtig behandelt werden. Die Kombination dieser Arzneimittel mit Benlysta kann das Immunsystem schwächen und so das Infektionsrisiko erhöhen.

Allergische Reaktionen und Injektionsreaktionen

Bei der Anwendung von Benlysta kann es zu allergischen Reaktionen oder anderen Reaktionen auf die Injektion kommen, die in seltenen Fällen schwerwiegend und ohne Behandlung tödlich sein können. Diese Reaktionen können in vereinzelten Fällen auch mehrere Tage nach der Injektion auftreten.

Diese Reaktionen äussern sich durch Symptome wie Schwindel, Ausschlag, Fieber, Juckreiz, Anschwellen von Gesicht, Lippen, Zunge oder Gliedmassen, Atembeschwerden, beschleunigter oder verlangsamter Herzschlag, Kopf-, Gelenk-, Glieder- und Muskelschmerzen, Übelkeit oder starke Müdigkeit. Wenn Sie solche Symptome bei sich bemerken, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder suchen Sie das nächstgelegene Spital auf, damit gegebenenfalls eine geeignete Behandlung dieser Reaktionen eingeleitet wird.

Wenn möglich, zeigen Sie dem Personal die Arzneimittelpackung oder diese Packungsbeilage. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird entscheiden, ob die Therapie mit Benlysta weitergeführt werden kann.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls Sie in der Vergangenheit schon einmal allergisch auf ein Arzneimittel reagiert haben, dies erhöht Ihr Risiko auf Benlysta ebenfalls allergisch zu reagieren.

Infektionsrisiko

Wie andere Arzneimittel, welche das Immunsystem schwächen, kann auch Benlysta das Infektionsrisiko erhöhen. Suchen Sie ärztliche Hilfe auf, wenn Sie an einer Infektion leiden oder während der Therapie mit Benlysta eine Infektion entwickeln. Infektionen können sich beispielsweise durch Fieber und/oder Schüttelfrost, hartnäckigen Husten, Atemprobleme, Durchfall, Erbrechen, ein brennendes Gefühl beim Harnlassen, häufiges Urinieren und warme, rote oder schmerzhafte Haut oder Wunden am Körper bemerkbar machen.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird in diesem Fall entscheiden, ob eine Therapie mit Benlysta für Sie in Frage kommt oder ob die Therapie abgebrochen werden muss.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine schwere und lebensbedrohliche Infektion des zentralen Nervensystems (Gehirns). Arzneimittel einschliesslich Benlysta, welche das Immunsystem unterdrücken, erhöhen das Risiko, an PML zu erkranken.

Falls Sie über mehrere Tage Gedächtnisverlust, Sehverlust, Denkschwierigkeiten, Schwierigkeiten beim Gehen und Sprechen oder ähnliche Symptome bei sich bemerken, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Wenn Sie bereits vor der Therapie mit Benlysta an diesen Symptomen litten und diese sich während der Therapie verschlechtern, informieren Sie ebenfalls unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Risiko von Tumorerkrankungen

Wie andere Medikamente, die das Immunsystem schwächen, könnte auch Benlysta das Risiko für die Entstehung von Tumoren erhöhen. In den Studien mit Benlysta wurde dies jedoch nicht beobachtet.

Impfungen

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie innerhalb der letzten 30 Tage geimpft wurden oder planen, sich impfen zu lassen. Bestimmte Impfungen dürfen nicht kurz vor oder während der Therapie mit Benlysta durchgeführt werden.

Psychische Störungen

Während der Behandlung mit Benlysta wurde häufiger über psychische Störungen wie beispielsweise Depression, Stimmungsschwankungen, Angst- und Schlafstörungen sowie Selbstmordgedanken und Selbstmordversuche berichtet. Da die Mehrheit der Patienten mit schwerwiegender Depression oder Suizidverhalten bereits früher an psychischen Störungen gelitten hat, ist unklar, ob die Behandlung mit Benlysta in Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für derartige Ereignisse steht.

Bitte verständigen Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder suchen Sie das nächstgelegene Spital auf, wenn bei Ihnen Anzeichen eines dieser psychischen Probleme auftreten oder sich bestehende Symptome verschlechtern.

Wenn Sie sich niedergeschlagen fühlen, kann es hilfreich sein, mit einem Angehörigen oder einem engen Freund darüber zu sprechen und ihn zu bitten, diese Packungsbeilage zu lesen. Sie können diese Person bitten, Ihnen mitzuteilen, wenn sie Veränderungen Ihrer Stimmungslage oder Ihres Verhaltens bemerkt.

Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Wirkung von Benlysta auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird prüfen, ob Sie die Fähigkeit haben, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Benlysta bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Erfahrungen vorliegen.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie

  • an anderen Krankheiten leiden,
  • Allergien haben oder
  • andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen!

Während der Schwangerschaft wird eine Behandlung mit Benlysta nicht empfohlen. Während der Behandlung mit Benlysta und 4 Monate nach der letzten Gabe von Benlysta sollte der Eintritt einer Schwangerschaft durch die Anwendung von Verhütungsmassnahmen vermieden werden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie vor bzw. während der Behandlung mit Benlysta schwanger sind, wenn Sie denken, Sie könnten schwanger sein oder wenn Sie planen schwanger zu werden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird entscheiden, ob eine Behandlung mit Benlysta für Sie in Frage kommt.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie Ihr Kind stillen oder planen Ihr Kind zu stillen. Möglicherweise kann Benlysta in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird mit dem Pädiater Ihres Kindes entscheiden, ob Sie die Therapie mit Benlysta während der Stillzeit abbrechen oder die Therapie mit Benlysta fortsetzen und abstillen sollen.

Erwachsene

Falls vom Arzt bzw. der Ärztin nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

Die empfohlene Dosis beträgt 1 Injektion zu 200 mg einmal wöchentlich und wird jeweils am selben Wochentag unter Ihre Haut injiziert (subkutane Injektion).

Lupusnephritis

Zu Beginn Ihrer Behandlung beträgt die empfohlene Dosis vier Wochen lang einmal wöchentlich 400 mg (zwei Injektionen von 200 mg an einem Tag). Danach wird eine Dosis von einmal wöchentlich 200 mg empfohlen.

Benlysta ist jeweils am gleichen Wochentag jeder Woche unter die Haut zu injizieren.

Benlysta ist in einem Autoinjektor erhältlich, der jeweils 200 mg enthält.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen oder einer geeigneten Bezugsperson zeigen, wie Benlysta injiziert wird. Ihre erste Injektion erfolgt unter der Aufsicht Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin. Nachdem Sie in der Anwendung des Autoinjektors geschult wurden, kann Ihr Arzt entscheiden, dass Sie selbst oder Ihre Bezugsperson die Injektion durchführen können.

Ausserdem wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie oder Ihre Bezugsperson über die Symptome von allergischen Reaktionen aufklären.

Benlysta soll im Bereich des Bauches oder des Oberschenkels unter Ihre Haut injiziert werden. Die Injektion kann jede Woche im selben Bereich, jedoch nicht an der exakt selben Stelle erfolgen. Dabei sollten empfindliche, verletzte, gerötete oder verhärtete Hautstellen gemieden werden. Wenn Sie für die Behandlung von Lupusnephritis eine Dosis zu zwei Injektionen benötigen und Sie in den gleichen Bereich injizieren, führen Sie die Injektionen in mindestens 5 cm Abstand voneinander durch.

Benlysta darf nicht in eine Vene injiziert werden (keine intravenöse Anwendung).

Der Autoinjektor ist für einen einmaligen Gebrauch bestimmt.

Am Ende dieser Packungsbeilage finden Sie eine genaue Anleitung zur Vorbereitung und Durchführung der Selbstinjektion des Arzneimittels. Lesen Sie diese Anleitung sorgfältig durch, bevor Sie mit der Vorbereitung für die Injektion beginnen.

Wenn Sie eine grössere Menge Benlysta gespritzt haben als Sie sollten:

Wenn Sie zu viel Benlysta gespritzt haben, wenden Sie sich bitte unverzüglich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Dieser bzw. diese wird Sie auf Zeichen oder Symptome überwachen und diese nötigenfalls behandeln. Zeigen Sie ihm bzw. ihr nach Möglichkeit die Arzneimittelpackung oder diese Packungsbeilage.

Wenn Sie die Anwendung von Benlysta vergessen haben:

Wenn Sie Ihre Injektion vergessen haben, holen Sie dies nach, sobald Sie sich daran erinnern. Danach können Sie die Behandlung wie gewohnt fortsetzen oder ausgehend vom Tag, an dem Sie die vergessene Dosis nachgeholt haben, mit wöchentlichen Injektionen weiterfahren. Injizieren Sie nicht die doppelte Menge, wenn Sie die vorherige Injektion vergessen haben.

Wenn Sie die Anwendung von Benlysta abbrechen:

Halten Sie sich bei der Behandlungsdauer mit Benlysta an die Empfehlungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin und setzen Sie das Arzneimittel nur auf Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin ab.

Halten Sie sich an die in der Packungsbeilage angegebene oder vom Arzt bzw. der Ärztin verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Benlysta kann allergische Reaktionen verursachen, die das sofortige Absetzen der Therapie notwendig machen. Beim Auftreten der folgenden Symptome ist unverzüglich der Arzt bzw. die Ärztin zu kontaktieren oder das nächstgelegene Spital aufzusuchen:

Hautausschlag, Juckreiz, Übelkeit, Atemnot, Anschwellen des Gesichts, der Lippen, der Zunge oder der Gliedmassen, Fieber, starke Müdigkeit, beschleunigter oder verlangsamter Herzschlag, Kopf-, Gelenk- und Gliederschmerzen oder Schwindel.

In diesen Fällen führen Sie die Behandlung nur fort, wenn der Arzt bzw. die Ärztin dies ausdrücklich erlaubt.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Anwendung von Benlysta auftreten:

Sehr häufig (bei mehr als 1 von 10 Behandelten):

Infektionen, Übelkeit, Durchfall.

Häufig (bei weniger als 1 von 10 aber mehr als 1 von 100 Behandelten):

Schnupfen, Bronchitis, Rachenentzündung, Blasenentzündung, virale Magen-Darm-Entzündung, verminderte Anzahl weisser Blutkörperchen (dies äussert sich beispielsweise durch vermehrtes Auftreten von Infektionen), allergische Reaktionen (siehe auch «Wann ist bei der Anwendung von Benlysta Vorsicht geboten?»), Depressionen, Migräne, Reaktionen an der Injektionsstelle, Gliederschmerzen, Fieber, Injektionsreaktionen, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich (bei weniger als 1 von 100 aber mehr als 1 von 1000 Behandelten):

Hautausschlag, Nesselfieber, anaphylaktische Reaktionen (plötzlich auftretende allergische Reaktionen, welche den ganzen Körper betreffen können; siehe auch «Wann ist bei der Anwendung von Benlysta Vorsicht geboten?»), Angioödem (Flüssigkeitsansammlung im Gewebe), verspätete bzw. verzögerte allergische Reaktionen, verlangsamter Herzschlag, Hypogammaglobulinämie (Mangel an Antikörpern (Eiweissen) des Immunsystems), Selbstmordgedanken, Selbstmordversuche.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Bewahren Sie Benlysta für Kinder unerreichbar, im Kühlschrank (2°C bis 8°C) und in der Originalverpackung vor Licht geschützt auf. Nicht einfrieren!

Weitere Hinweise

Die Injektionslösung enthält keine Partikel und ist farblos bis gelblich.

Der Autoinjektor soll nicht im Haushaltabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder Ihren Apotheker bzw. Ihre Apothekerin wie das Arzneimittel zu entsorgen ist.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Wirkstoffe

Benlysta enthält als Wirkstoff Belimumab. Jeder Autoinjektor enthält 200 mg Belimumab.

Hilfsstoffe

L-Arginin-Hydrochlorid, L-Histidin, L-Histidin-Monohydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke.

66585 (Swissmedic)

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Packung mit 1 Autoinjektor à 200 mg.

Packung mit 4 Autoinjektoren à 200 mg.

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Diese Packungsbeilage wurde im August 2021 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Zur Anwendung des Autoinjektors beachten Sie bitte diese Anweisungen. Das Nichteinhalten der Anweisungen kann dazu führen, dass der Autoinjektor nicht ordnungsgemäss funktioniert. Ausserdem sollten Sie zur Anwendung des Autoinjektors eine entsprechende praktische Instruktion erhalten. Benlysta wird ausschliesslich unter der Haut (subkutan) angewendet.

Wichtige Warnhinweise

  • Der Autoinjektor darf nur einmalig verwendet werden und muss danach entsorgt werden.
  • Geben Sie Ihren Benlysta Autoinjektor nicht an andere Personen weiter.
  • Nicht schütteln.
  • Verwenden Sie den Autoinjektor nicht, wenn er heruntergefallen und auf einer harten Oberfläche aufgeschlagen ist.
  • Entfernen Sie die Ringkappe erst unmittelbar vor der Injektion.

Komponenten des Benlysta Autoinjektors

Für die Injektion benötigte Utensilien

1. Vorbereitung

Utensilien bereitlegen

Denken Sie daran, den Autoinjektor aus dem Kühlschrank zu nehmen und Raumtemperatur annehmen zu lassen (30 Minuten), bevor Sie sich zur Injektion vorbereiten (siehe Abbildung 1).

  • Wärmen Sie den Autoinjektor nicht auf andere Weise auf, beispielsweise nicht im Mikrowellengerät, in heissem Wasser oder in direktem Sonnenlicht.
  • Die Ringkappe während dieses Schritts nicht entfernen.
  • Stellen Sie auf einer bequemen, gut ausgeleuchteten und sauberen Fläche folgende Utensilien bereit:
    • Benlysta Autoinjektor
    • Alkoholtupfer (in der Packung von Benlysta nicht enthalten)
    • Gazekompresse oder Wattebausch (in der Packung von Benlysta nicht enthalten)
    • Leeren Behälter mit fest schliessendem Deckel zur Autoinjektor-Entsorgung (in der Packung von Benlysta nicht enthalten)
  • Führen Sie die Injektion nicht durch, wenn Sie nicht alle aufgelisteten Utensilien vorliegen haben.

2. Benlysta Autoinjektor prüfen

Verfalldatum prüfen

  • Ziehen Sie die Folie von der Trägerschale ab und nehmen Sie den Autoinjektor heraus.
  • Kontrollieren Sie das Verfalldatum auf dem Autoinjektor (siehe Abbildung 2).

  • Den Autoinjektor nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr verwenden.

Benlysta Lösung prüfen

  • Kontrollieren Sie über das Sichtfenster, ob die Benlysta Lösung farblos bis gelblich erscheint (siehe Abbildung 3).
  • Eine oder mehrere Luftblasen in der Lösung sind normal.

  • Verwenden Sie den Autoinjektor nicht, wenn die Lösung eine Trübung oder Verfärbung aufweist oder wenn Schwebeteilchen erkennbar sind.

3. Injektionsstelle wählen und reinigen

Injektionsstelle wählen

  • Wählen Sie eine Injektionsstelle (an Bauch oder Oberschenkel) aus, wie in Abbildung 4 dargestellt.
  • Wählen Sie für die Injektion jedes Mal eine andere Stelle.
  • Vermeiden Sie empfindliche, verletzte, gerötete oder verhärtete Hautstellen.
  • Wenn Sie zwei Injektionen zur Vervollständigung Ihrer wöchentlichen Dosis benötigen, lassen Sie zwischen den beiden Injektionen mindestens 5 cm Abstand, wenn Sie die gleiche Injektionsstelle verwenden.

  • Nicht im Bereich von 5 cm um den Bauchnabel herum injizieren.

Injektionsstelle reinigen

  • Waschen Sie Ihre Hände.
  • Reinigen Sie die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer und lassen Sie die Haut an der Luft trocknen (siehe Abbildung 5).
  • Berühren Sie diesen Bereich vor Verabreichung der Injektion nicht mehr.

4. Vorbereitung zur Injektion

Ringkappe entfernen.

  • Entfernen Sie die Ringkappe erst unmittelbar vor der Injektion.
  • Zum Entfernen wird die Ringkappe abgezogen oder abgedreht. Die Ringkappe kann sowohl im Uhrzeigersinn als auch im Gegenuhrzeigersinn abgedreht werden (siehe Abbildung 6).

  • Setzen Sie die Ringkappe nicht wieder auf den Autoinjektor auf.

Benlysta Autoinjektor positionieren

  • Halten Sie den Autoinjektor so, dass Sie bequem das Sichtfenster sehen. Dies ist wichtig, damit Sie kontrollieren können, ob Sie sich die Dosis vollständig verabreicht haben (siehe Abbildung 7).

  • Stabilisieren Sie erforderlichenfalls die Injektionsstelle, indem Sie die Haut ziehen oder dehnen.
  • Positionieren Sie den Autoinjektor senkrecht über der Injektionsstelle (90-Grad-Winkel) ohne Druck auf die Haut auszuüben. Vergewissern Sie sich, dass der goldfarbene Nadelschutz flach auf der Haut aufliegt.

5. Benlysta injizieren

Injektion einleiten

  • Drücken Sie den Autoinjektor kräftig ganz nach unten auf die Injektionsstelle und halten Sie ihn in dieser Position (siehe Abbildung 8).

Auf diese Weise wird die Nadel eingeführt und die Injektion eingeleitet.

  • Zu Beginn der Injektion hören Sie eventuell ein «erstes Klicken» und sehen, wie der violette Balken sich allmählich durch das Sichtfenster bewegt (siehe Abbildung 9).

Injektion durchführen

  • Halten Sie den Autoinjektor weiter gedrückt, bis Sie sehen, dass der violette Balken sich nicht mehr bewegt. Möglicherweise hören Sie einige Sekunden vor dem Stillstand des violetten Balkens ein «zweites Klicken» (siehe Abbildung 10).

  • Die Injektion kann bis zu 15 Sekunden dauern.
  • Wenn die Injektion abgeschlossen ist, heben Sie den Autoinjektor von der Injektionsstelle ab.

Injektionsstelle kontrollieren

  • An der Injektionsstelle kann etwas Blut austreten. Drücken Sie erforderlichenfalls einen Wattebausch oder eine Gazekompresse auf die Injektionsstelle.
  • Die Injektionsstelle nicht reiben.

6. Entsorgen

Entsorgung des gebrauchten Autoinjektors

  • Der gebrauchte Autoinjektor und die Ringkappe sind in einem leeren Behälter mit fest schliessendem Deckel zu entsorgen.
  • Anweisungen zur Entsorgung von gebrauchten Autoinjektoren oder von Behältern mit gebrauchten Autoinjektoren erhalten Sie bei Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin oder Ihrem Apotheker bzw. Ihrer Apothekerin
  • Gebrauchte Autoinjektoren dürfen nicht wiederverwendet werden; gebrauchte Autoinjektoren bzw. Behälter mit gebrauchten Autoinjektoren dürfen nicht im Haushaltsmüll entsorgt werden.

Benlysta est utilisé pour le traitement du lupus érythémateux disséminé (LED) chez les patients adultes présentant une activité élevée de la maladie malgré un traitement standard.

Benlysta est également utilisé pour le traitement de l'inflammation des reins associée au lupus (néphropathie lupique) chez les adultes qui ont déjà reçu un traitement standard.

Le lupus est une maladie dans laquelle le système immunitaire du patient s'attaque à son propre organisme et provoque des inflammations et des lésions des organes. Presque tous les organes peuvent être touchés. On suppose qu'un type spécial de globules blancs, appelés les cellules B, jouent ici un rôle important.

Benlysta contient l'anticorps bélimumab. Ce dernier réduit le nombre de cellules B dans le sang en bloquant l'activité du BLyS (stimulateur de lymphocytes B). Le BLyS est une protéine qui stimule la survie des cellules B et se trouve en grande quantité chez les patients atteints de lupus.

Benlysta vous est prescrit en plus de vos médicaments habituels.

Benlysta ne doit être utilisé que selon prescription du médecin.

Vous ne devez pas utiliser Benlysta si vous êtes allergique au bélimumab ou à l'un des excipients contenus dans Benlysta.

Autres médicaments et Benlysta

Veuillez informer votre médecin si vous avez déjà été traité ou êtes traité actuellement avec un médicament contre le cancer ou des maladies inflammatoires. L'association de ces médicaments avec Benlysta peut affaiblir le système immunitaire et augmenter ainsi le risque d'infection.

Réactions allergiques et réactions aux injections

L'utilisation de Benlysta peut causer des réactions allergiques ou autres réactions liées aux injections qui, dans de rares cas, peuvent être sévères et mortelles en l'absence de traitement. Dans des cas isolés, ces réactions peuvent aussi survenir plusieurs jours après l'injection.

Ces réactions se manifestent par des symptômes tels que vertiges, éruption cutanée, fièvre, démangeaisons, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou des membres, troubles respiratoires, accélération ou ralentissement du rythme cardiaque, maux de tête, douleurs au niveau des articulations, des membres et des muscles, nausées ou grande fatigue. Si vous remarquez de tels symptômes, consultez immédiatement votre médecin ou rendez-vous à l'hôpital le plus proche afin qu'un traitement approprié de ces réactions puisse le cas échéant être instauré.

Dans la mesure du possible, montrez au personnel la boîte du médicament ou cette notice d'emballage. Votre médecin décidera si le traitement par Benlysta peut être poursuivi.

Informez votre médecin si, dans le passé, vous avez déjà eu une allergie à un médicament, cela peut augmenter votre risque de développer également une allergie à Benlysta.

Risque d'infections

Comme d'autres médicaments qui affaiblissent le système immunitaire, Benlysta peut également augmenter le risque d'infections. Consultez un médecin si vous souffrez d'une infection ou si vous développez une infection pendant le traitement par Benlysta. Les infections peuvent par exemple se manifester par de la fièvre et/ou des frissons, une toux persistante, des problèmes respiratoires, une diarrhée, des vomissements, une sensation de brûlures en urinant, des mictions fréquentes, une peau chaude, rouge ou douloureuse ou des plaies sur le corps.

Votre médecin décidera alors si un traitement par Benlysta peut être envisagé ou si le traitement doit être interrompu.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection sévère du système nerveux central (cerveau), susceptible d'engager le pronostic vital. Les médicaments, y compris Benlysta, qui inhibent le système immunitaire augmentent le risque de contracter une LEMP.

Si vous observez pendant plusieurs jours des pertes de mémoire, des pertes de la vision, des difficultés à réfléchir, à marcher et à parler ou des symptômes analogues, informez immédiatement votre médecin. Si vous souffriez déjà de ces symptômes avant le traitement par Benlysta et que ceux-ci se sont aggravés pendant le traitement, vous devez également avertir immédiatement votre médecin.

Risque de maladies tumorales

Comme d'autres médicaments qui affaiblissent le système immunitaire, Benlysta pourrait augmenter le risque de développer des tumeurs. Cela n'a cependant pas été observé au cours des études cliniques réalisées avec Benlysta.

Vaccinations

Informez votre médecin si vous avez été vacciné au cours des 30 derniers jours ou si vous prévoyez de le faire. Certaines vaccinations ne doivent pas être réalisées peu avant ou pendant le traitement par Benlysta.

Troubles psychiques

Pendant le traitement par Benlysta, des troubles psychiques comme par exemple une dépression, des sautes d'humeur, des troubles anxieux et du sommeil ainsi que des pensées suicidaires et des tentatives de suicide ont été rapportés plus fréquemment. Comme la majorité des patients présentant une dépression sévère ou un comportement suicidaire avaient déjà souffert auparavant de troubles psychiques, il n'est pas clair si le traitement par Benlysta est associé à un risque accru de tels événements.

Informez immédiatement votre médecin ou rendez vous à l'hôpital le plus proche si vous présentez des signes d'un de ces troubles psychiques ou si vos symptômes déjà présents s'aggravent.

Si vous vous sentez abattu, il peut être utile d'en parler à un membre de votre famille ou à un ami proche et de lui demander de lire cette notice d'emballage. Vous pouvez demander à cette personne de vous indiquer quand elle remarque des modifications de votre humeur ou de votre comportement.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer l'effet de Benlysta sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Votre médecin examinera si vous êtes apte à conduire ou à utiliser des machines.

Enfants et adolescents

En l'absence d'expérience, l'administration de Benlysta chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'est pas recommandée.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si:

  • vous souffrez d'une autre maladie,
  • vous êtes allergique ou
  • vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Le traitement par Benlysta pendant la grossesse n'est pas recommandé. Une grossesse doit être évitée pendant le traitement par Benlysta et durant les 4 mois suivant la dernière administration de Benlysta, en utilisant des méthodes contraceptives. Prévenez votre médecin si vous êtes enceinte, pensez que vous pourriez être enceinte ou envisagez une grossesse avant ou pendant le traitement par Benlysta. Votre médecin décidera si un traitement par Benlysta peut être envisagé.

Prévenez votre médecin si vous allaitez ou prévoyez d'allaiter votre enfant. Benlysta passe éventuellement dans le lait maternel. Votre médecin décidera avec le pédiatre de votre enfant si vous devez cesser le traitement par Benlysta pendant l'allaitement ou si vous devez poursuivre le traitement par Benlysta et arrêter l'allaitement.

Adultes

Sauf prescription contraire du médecin, les recommandations posologiques sont les suivantes:

Lupus érythémateux disséminé (LED)

La dose recommandée est d'une injection de 200 mg une fois par semaine et est injectée sous la peau (voie sous-cutanée), le même jour chaque semaine.

Néphropathie lupique

Au début de votre traitement, la dose recommandée est de 400 mg (deux injections de 200 mg le même jour) une fois par semaine pendant quatre semaines. Ensuite, une dose de 200 mg une fois par semaine est recommandée.

Benlysta doit être injecté sous la peau le même jour chaque semaine.

Benlysta est disponible en auto-injecteurs qui contiennent 200 mg chacun.

Votre médecin vous montrera, à vous ou à une personne de référence appropriée, comment injecter Benlysta. Votre première injection sera réalisée sous la surveillance de votre médecin. Une fois que vous avez été formé(e) à l'utilisation de l'auto-injecteur, votre médecin pourra décider si vous ou votre personne de référence pouvez vous faire l'injection.

Votre médecin vous informera également, vous ou votre personne de référence, sur les symptômes de réactions allergiques.

Benlysta doit être injecté sous la peau au niveau du ventre ou de la cuisse. L'injection peut être effectuée chaque semaine dans la même zone, mais pas exactement au même endroit. Il convient d'éviter les zones de peau sensibles, lésées, rougies ou durcies. Si vous avez besoin d'une dose en deux injections pour le traitement de la néphropathie lupique et que vous injectez les deux dans la même zone, effectuez les injections à un espace d'au moins 5 cm.

Benlysta ne doit pas être injecté dans une veine (pas d'administration intraveineuse).

L'auto-injecteur est destiné à usage unique.

Vous trouverez à la fin de cette notice d'emballage des instructions détaillées sur la préparation et l'auto-injection du médicament. Lisez attentivement ces instructions avant de commencer la préparation de l'injection.

Si vous vous êtes injecté plus de Benlysta que vous n'auriez dû:

Si vous vous êtes injecté une trop grande quantité de Benlysta, veuillez consulter immédiatement votre médecin. Ce dernier vous surveillera quant aux signes et symptômes et les traitera si nécessaire. Montrez-lui dans la mesure du possible la boîte de médicament ou cette notice d'emballage.

Si vous avez oublié de vous injecter Benlysta:

Si vous avez oublié votre injection, effectuez-la dès que vous remarquez votre oubli. Vous pouvez ensuite poursuivre le traitement comme d'habitude ou reprendre le rythme hebdomadaire d'administration à partir du jour où vous avez administré la dose oubliée. N'injectez jamais une double dose si vous avez oublié l'injection précédente.

Si vous arrêtez d'utiliser Benlysta:

Veuillez-vous conformer aux recommandations de votre médecin concernant la durée du traitement par Benlysta et n'arrêter l'utilisation de ce médicament que sur instruction de votre médecin.

Veuillez vous conformer au dosage figurant sur la notice d'emballage ou prescrit par votre médecin. Si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien.

Benlysta peut provoquer des réactions allergiques imposant l'arrêt immédiat du traitement. Contactez immédiatement le médecin ou rendez-vous immédiatement à l'hôpital plus proche si les symptômes suivants apparaissent:

Éruption cutanée, démangeaisons, nausées, détresse respiratoire, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou des membres, fièvre, grande fatigue, accélération ou ralentissement du rythme cardiaque, maux de tête, douleurs au niveau des articulations et des membres, ou vertiges.

Dans ces cas, ne poursuivez le traitement que si votre médecin vous y autorise expressément.

L'utilisation de Benlysta peut provoquer les effets indésirables suivants:

Très fréquents (chez plus de 1 personne traitée sur 10):

Infections, nausées, diarrhées.

Fréquents (chez moins de 1 personne traitée sur 10 mais plus de 1 personne traitée sur 100):

Rhume, bronchite, pharyngite, cystite, gastroentérite virale, diminution du nombre de globules blancs (ce qui se manifeste par exemple par la survenue plus fréquente d'infections), réactions allergiques (voir aussi «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Benlysta?»), dépressions, migraines, réactions au site d'injection, douleurs au niveau des membres, fièvre, réactions liées aux injections, insomnies.

Occasionnels (chez moins de 1 personne traitée sur 100 mais plus de 1 personne traitée sur 1000):

Éruption cutanée, urticaire, réactions anaphylactiques (réactions allergiques d'apparition soudaine qui peuvent toucher l'ensemble du corps; voir aussi «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Benlysta?»), angio-œdème (accumulation de liquide dans les tissus), réactions allergiques tardives ou retardées, ralentissement des battements cardiaques, hypogammaglobulinémie (déficit en anticorps (protéines) du système immunitaire), pensées suicidaires, tentatives de suicide.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conservez Benlysta hors de portée des enfants au réfrigérateur (2 °C à 8 °C) et dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière. Ne pas congeler!

Remarques complémentaires

La solution injectable ne contient pas de particules et est incolore à jaune pâle.

L'auto-injecteur ne doit pas être jeté aux ordures ménagères. Demandez à votre médecin ou à votre pharmacien comment éliminer correctement le médicament.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Principes actifs

Benlysta contient le principe actif bélimumab. Chaque auto-injecteur contient 200 mg de bélimumab.

Excipients

Chlorhydrate de L-arginine, L-histidine, monochlorhydrate de L-histidine, polysorbate 80, chlorure de sodium et eau pour préparations injectables.

66585 (Swissmedic)

En pharmacie, uniquement sur ordonnance médicale.

Boîte de 1 auto-injecteur à 200 mg.

Boîte de 4 auto-injecteurs à 200 mg.

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2021 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Veuillez tenir compte de ces instructions lors de l’utilisation de l’auto-injecteur. Si vous ne respectez pas ces instructions, il se peut que l’auto-injecteur ne fonctionne pas correctement. Par ailleurs, vous devez recevoir les instructions pratiques correspondantes avant d’utiliser l’auto-injecteur. Benlysta doit exclusivement être utilisé sous la peau (voie sous-cutanée).

Mises en garde importantes

  • L’auto-injecteur ne doit être utilisé qu’une seule fois et doit ensuite être éliminé.
  • Ne remettez pas votre auto-injecteur Benlysta à d’autres personnes.
  • Ne le secouez pas.
  • N’utilisez pas l’auto-injecteur s’il est tombé par terre ou s’il a heurté une surface dure.
  • Ne retirez le capuchon protecteur qu’immédiatement avant l’injection.

Composants de l’auto-injecteur Benlysta

Ustensiles nécessaires à l’injection

  1. Préparation

Préparer les ustensiles

Avant de vous préparer à faire l’injection, pensez à sortir l’auto-injecteur du réfrigérateur et à le faire revenir à température ambiante (pendant 30 minutes) (voir illustration 1).

  • Ne réchauffez pas l’auto-injecteur d’une autre manière (pas dans un micro-ondes, dans de l’eau chaude ou au contact direct avec le soleil, par exemple).
  • Ne retirez pas le capuchon protecteur pendant cette étape.
  • Sur une surface non encombrée, bien éclairée et propre, déposez les ustensiles suivants:
    • Auto-injecteur Benlysta
    • Tampon désinfectant (non inclus dans l’emballage de Benlysta)
    • Compresse de gaze ou coton (non inclus dans l’emballage de Benlysta)
    • Un conteneur vide doté d’un couvercle fermant hermétiquement pour l’élimination de l’auto-injecteur (non inclus dans l’emballage de Benlysta)
  • Ne pratiquez pas l’injection si vous ne disposez pas de tous les ustensiles mentionnés
  1. Vérifier l’auto-injecteur Benlysta

Vérifier la date de péremption

  • Retirez le film de la barquette de support et sortez-en l’auto-injecteur.
  • Contrôlez la date de péremption sur l’auto-injecteur (voir illustration 2).

  • Ne plus utiliser l’auto-injecteur après la date de péremption indiquée.

Vérifier la solution Benlysta

  • Par la fenêtre de contrôle, vérifiez si la solution Benlysta est incolore à jaune clair (voir illustration 3).
  • Il est normal que la solution contienne une ou plusieurs bulles d’air.

  • N’utilisez pas l’auto-injecteur si la solution est trouble ou décolorée ou si elle contient des particules en suspension visibles.

3. Choisir le site d’injection et le nettoyer

Choisir le site d’injection

  • Choisissez le site d’injection (sur le ventre ou dans la cuisse), comme montré dans l’illustration 4.
  • Choisissez à chaque fois un autre site pour l’injection.
  • Évitez les zones de peau sensibles, lésées, rougies ou durcies.
  • Si vous avez besoin de deux injections pour obtenir votre dose hebdomadaire complète, laissez entre les deux injections un espace d’au moins 5 cm si vous utilisez la même zone d’injection.

  • N’injectez pas la solution dans un périmètre de 5 cm autour du nombril.

Nettoyer le site d’injection

  • Lavez-vous les mains.
  • Nettoyez le site d’injection avec un tampon désinfectant et laissez sécher la peau à l’air ambiant (voir illustration 5).
  • Ne touchez plus cette zone jusqu'à l’injection.

4. Préparer l’injection

Retirer le capuchon protecteur

  • Ne retirez le capuchon protecteur qu’immédiatement avant l’injection.
  • Pour retirer le capuchon protecteur, tirez-le ou tournez-le. Il peut être tourné soit dans le sens des aiguilles d’une montre, soit dans le sens inverse (voir illustration 6).

  • Ne remettez plus le capuchon protecteur sur l’auto-injecteur.

Positionner l’auto-injecteur Benlysta

  • Tenez l’auto-injecteur de façon à voir confortablement la fenêtre de contrôle. C’est important car vous pouvez ainsi contrôler si vous vous êtes injecté la totalité de la dose (voir illustration 7).

  • Si nécessaire, stabilisez le site d’injection en tirant la peau.
  • Positionnez l’auto-injecteur à la verticale au-dessus du site d’injection (angle de 90°) sans exercer de pression sur la peau. Assurez-vous que le protège-aiguille doré repose à plat sur la peau.

5. Injecter Benlysta

Commencer l’injection

  • Pressez fortement l’auto-injecteur sur le site d’injection et maintenez-le dans cette position (voir illustration 8).

C’est ainsi que l’aiguille est introduite et que l’injection peut commencer.

  • Au début de l’injection, il est possible que vous entendiez un «premier clic». Vous voyez alors l’indicateur violet se déplacer progressivement dans la fenêtre de contrôle (voir illustration 9).

Procéder à l’injection

  • Maintenez l’auto-injecteur appuyé jusqu’à ce que vous voyiez que l’indicateur violet ne progresse plus. Il est possible que vous entendiez un «second clic» quelques secondes avant que l’indicateur violet s’arrête d’avancer (voir illustration 10).

  • L’injection peut durer jusqu’à 15 secondes.
  • Une fois l’injection terminée, retirez l’auto-injecteur du site d’injection.

Contrôler le site d’injection

  • Il est possible que le site d’injection saigne un peu. Si nécessaire, pressez un coton ou une compresse de gaze sur le site d’injection.
  • Ne pas frotter le site d’injection.

6. Éliminer

Élimination de l’auto-injecteur utilisé

  • L’auto-injecteur utilisé et le capuchon protecteur doivent être éliminés dans un conteneur vide doté d’un couvercle fermant hermétiquement.
  • Votre médecin ou votre pharmacien vous fournira de plus amples indications sur l’élimination d’auto-injecteurs utilisés ou de conteneurs avec des auto-injecteurs ayant déjà servi.
  • Les auto-injecteurs déjà utilisés ne doivent pas être réutilisés. Les auto-injecteurs ayant déjà servi ou les conteneurs avec des auto-injecteurs utilisés ne doivent pas être éliminés dans les ordures ménagères.

Benlysta viene utilizzato per il trattamento del lupus eritematoso sistemico (LES) in pazienti adulti con malattia altamente attiva nonostante la terapia convenzionale.

Benlysta viene anche impiegato nel trattamento dell'infiammazione renale associata al lupus (nefrite lupica) negli adulti che già ricevono un trattamento standard.

Il lupus è una malattia in cui il sistema immunitario attacca il proprio organismo, determinando infiammazioni e danni agli organi (ne possono essere colpiti quasi tutti gli organi). Si suppone che in questo processo svolgano un ruolo importante le cosiddette cellule B, che sono un particolare tipo di globuli bianchi.

Benlysta contiene l'anticorpo belimumab, che riduce il numero di cellule B nel sangue bloccando l'attività di BLyS (stimolatore dei linfociti B). BLyS è una proteina che consente alle cellule B di sopravvivere più a lungo e che si trova in grandi quantità nei pazienti affetti da lupus.

Benlysta le viene prescritto in aggiunta ai suoi medicamenti abituali.

Benlysta deve essere usato esclusivamente su prescrizione medica.

Non deve usare Benlysta se è allergico al belimumab o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie contenute in Benlysta.

Altri medicamenti e Benlysta

Informi il suo medico se è stato trattato o è attualmente in trattamento con un medicamento per il trattamento di tumori o malattie infiammatorie. La combinazione di questi medicamenti con Benlysta può indebolire il sistema immunitario e quindi aumentare il rischio di infezioni.

Reazioni allergiche e reazioni all'iniezione

Con l'uso di Benlysta si possono manifestare reazioni allergiche o altre reazioni all'iniezione, che in casi rari possono essere gravi e, in assenza di trattamento, possono portare a morte. In casi isolati queste reazioni possono insorgere anche diversi giorni dopo l'iniezione.

Queste reazioni si manifestano con sintomi quali capogiri, eruzione cutanea, febbre, prurito, gonfiore di viso, labbra, lingua o arti, disturbi respiratori, accelerazione o rallentamento del battito cardiaco, mal di testa, dolori ad articolazioni, arti e muscoli, nausea o forte stanchezza. Se osserva questi sintomi, si rivolga immediatamente al suo medico o si rechi al più vicino ospedale per avviare eventualmente un adeguato trattamento di queste reazioni.

Se possibile, mostri al personale la confezione del medicamento o il presente foglietto illustrativo. Il suo medico deciderà se possa essere proseguita la terapia con Benlysta.

Informi il suo medico, se in passato ha già manifestato una reazione allergica a un medicamento, ciò aumenta il suo rischio di avere una reazione allergica anche a Benlysta.

Rischio di infezioni

Come altri medicamenti che indeboliscono il sistema immunitario, anche Benlysta può aumentare il rischio di infezioni. Consulti il medico, se presenta un'infezione o se durante la terapia con Benlysta sviluppa un'infezione. Le infezioni possono manifestarsi ad esempio con febbre e/o brividi, tosse persistente, problemi respiratori, diarrea, vomito, sensazione di bruciore alla minzione, minzione frequente e cute calda, rossa o dolente oppure ferite sul corpo.

In questo caso il suo medico deciderà se per lei possa essere presa in considerazione una terapia con Benlysta o se si debba interrompere la terapia.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) è un'infezione grave e potenzialmente letale del sistema nervoso centrale (cervello). I medicamenti che deprimono il sistema immunitario, compreso Benlysta, aumentano il rischio di ammalarsi di LMP.

Se per diversi giorni osserva perdita di memoria, perdita della vista, difficoltà di pensiero, difficoltà di deambulazione e di parola o sintomi simili, informi immediatamente il suo medico. Informi senza indugio il suo medico anche nel caso in cui prima della terapia con Benlysta abbia già sofferto di questi sintomi, che sono poi peggiorati durante la terapia.

Rischio di malattie tumorali

Come altri medicamenti che indeboliscono il sistema immunitario, anche Benlysta potrebbe aumentare il rischio di tumori. Tuttavia, negli studi con Benlysta questo non è stato osservato.

Vaccinazioni

Informi il medico nel caso in cui sia stato sottoposto a vaccinazione negli ultimi 30 giorni o se prevede di farsi vaccinare. Determinate vaccinazioni non devono essere effettuate poco prima o durante la terapia con Benlysta.

Disturbi psichici

Durante il trattamento con Benlysta sono stati segnalati più frequentemente disturbi psichici quali, ad esempio, depressione, sbalzi d'umore, disturbi d'ansia e del sonno e pensieri suicidari e tentativi di suicidio. Siccome la maggior parte dei pazienti con depressione grave o comportamento suicidario aveva già sofferto in passato di disturbi psichici, non è chiaro se il trattamento con Benlysta sia correlato a un aumentato rischio di tali eventi.

Informi immediatamente il suo medico o si rivolga al più vicino ospedale se compaiono segni di uno di questi problemi psichici o se sintomi già presenti peggiorano.

Se si sente abbattuto, può essere utile parlare con un familiare o un amico intimo e chiedergli di leggere questo foglietto illustrativo. Può chiedere a questa persona di avvisarla se nota in lei cambiamenti d'umore o del comportamento.

Effetti sulla capacità di condurre un veicolo e sulla capacità di utilizzare macchine

Non sono stati condotti studi per esaminare gli effetti di Benlysta sulla capacità di condurre un veicolo e sulla capacità di utilizzare macchine. Il suo medico verificherà la sua capacità di condurre un veicolo e di utilizzare macchine.

Bambini e adolescenti

L'uso di Benlysta nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non è raccomandato, poiché non esistono esperienze in merito.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

  • soffra di altre malattie
  • soffra di allergie o
  • assuma altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Durante la gravidanza il trattamento con Benlysta non è raccomandato. Durante il trattamento con Benlysta e 4 mesi dopo l'ultima somministrazione di Benlysta si deve evitare l'insorgenza di una gravidanza con l'uso di misure contraccettive. Consulti il suo medico se è incinta prima o durante il trattamento con Benlysta, se pensa che potrebbe esserlo o se ha intenzione di iniziare una gravidanza. Il medico stabilirà se sia opportuno per lei un trattamento con Benlysta.

Consulti il suo medico se allatta o prevede di allattare al seno. È possibile che Benlysta venga eliminato nel latte materno. Il suo medico deciderà, assieme al pediatra del suo bambino, se durante l'allattamento deve interrompere la terapia con Benlysta o se deve continuare la terapia con Benlysta e interrompere l'allattamento.

Adulti

Se il medico non ha prescritto diversamente, segua le direttive di dosaggio seguenti:

Lupus eritematoso sistemico (LES)

La dose raccomandata è di 1 iniezione da 200 mg una volta alla settimana e va somministrata per via sottocutanea (sotto cute) sempre lo stesso giorno della settimana.

Nefrite lupica

All'inizio del trattamento, la dose raccomandata è di 400 mg una volta alla settimana per quattro settimane (due iniezioni da 200 mg in un giorno). Successivamente, la dose raccomandata è di 200 mg una volta alla settimana.

Benlysta va iniettato sotto la cute ogni settimana, sempre lo stesso giorno della settimana.

Benlysta è disponibile in autoiniettore contenente 200 mg di principio attivo.

Il suo medico mostrerà a lei o a un'idonea persona di riferimento come iniettare Benlysta.

La prima iniezione avviene sotto il controllo del medico. Dopo averle impartito le istruzioni sull'uso dell'autoiniettore, il suo medico potrà decidere se lei o una persona di riferimento possiate effettuare l'iniezione.

Inoltre, il suo medico spiegherà a lei o alla sua persona di riferimento i sintomi delle reazioni allergiche.

Benlysta deve essere iniettato sotto cute, nell'area dell'addome o della coscia. L'iniezione può essere somministrata ogni settimana nella stessa zona, ma non esattamente nello stesso punto. In questa operazione devono essere evitate aree cutanee sensibili, ferite, arrossate o indurite. Se sono necessarie due iniezioni per il trattamento della nefrite lupica, iniettate nella stessa zona, le due iniezioni vanno praticate ad almeno 5 cm di distanza l'una dall'altra.

Benlysta non deve essere somministrato per via endovenosa (iniettato in vena). L'autoiniettore è monouso.

Al termine di questo foglietto illustrativo viene riportata una guida dettagliata alla preparazione e all'esecuzione dell'autoiniezione del medicamento. Legga con attenzione la guida prima di iniziare la preparazione per l'iniezione.

Se ha iniettato una quantità di Benlysta superiore a quella prescritta:

Se ha iniettato una quantità eccessiva di Benlysta, si rivolga immediatamente al suo medico, che la monitorerà per eventuali segni o sintomi e, se necessario, li tratterà. Se possibile, gli mostri la confezione del medicamento o il presente foglietto illustrativo.

Se ha dimenticato di usare Benlysta:

Se ha dimenticato l'iniezione, la esegua appena se ne ricorda. Successivamente prosegua il trattamento come d'abitudine, oppure considerando l'intervallo settimanale delle iniezioni a partire dal giorno in cui ha somministrato la dose dimenticata. Non inietti una quantità doppia per compensare l'iniezione precedente dimenticata.

Se interrompe l'uso di Benlysta:

Per quanto riguarda la durata del trattamento con Benlysta si attenga alle raccomandazioni del suo medico e interrompa la somministrazione del medicamento solo su indicazione del suo medico.

Si attenga alla posologia indicata nel foglietto illustrativo o prescritta dal suo medico. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Benlysta può causare reazioni allergiche che rendono necessaria l'interruzione immediata della terapia. Se compaiono i seguenti sintomi, si rivolga immediatamente al medico o si rechi al più vicino ospedale:

eruzione cutanea, prurito, nausea, affanno respiratorio, gonfiore di viso, labbra, lingua o arti, febbre, forte stanchezza, accelerazione o rallentamento del battito cardiaco, mal di testa, dolori articolari e agli arti o capogiri.

In questi casi prosegua il trattamento solo nel caso in cui il medico lo consenta espressamente.

Con l'uso di Benlysta possono manifestarsi gli effetti collaterali seguenti.

Molto comuni (riguardano più di 1 paziente trattato su 10):

infezioni, nausea, diarrea.

Comuni (riguardano meno di 1 su 10 pazienti trattati ma più di 1 su 100 pazienti trattati):

raffreddore, bronchite, faringite, cistite, gastroenterite virale, riduzione del numero dei globuli bianchi (questa si manifesta, ad esempio, con un'aumentata comparsa di infezioni), reazioni allergiche (vedere anche «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Benlysta?»), depressione, emicrania, reazioni nel sito di iniezione, dolori agli arti, febbre, reazioni all'iniezione, insonnia.

Non comuni (riguardano meno di 1 su 100 pazienti trattati ma più di 1 su 1000 pazienti trattati):

eruzione cutanea, orticaria, reazioni anafilattiche (reazioni allergiche a manifestazione improvvisa che possono interessare tutto l'organismo; vedere anche «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Benlysta?»), angioedema (accumulo di liquidi nei tessuti), reazioni allergiche tardive o ritardate, battito cardiaco rallentato, ipogammaglobulinemia (carenza di anticorpi (proteine) del sistema immunitario), pensieri suicidari, tentativi di suicidio.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare Benlysta fuori dalla portata dei bambini, in frigorifero (da 2 °C a 8 °C) e nella confezione originale, protetto dalla luce. Non congelare!

Ulteriori indicazioni

La soluzione iniettabile non contiene particelle e ha un aspetto da incolore a giallognolo.

L'autoiniettore non va smaltito nei rifiuti domestici. Chieda al suo medico o al suo farmacista come smaltire il medicamento.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Principi attivi

Benlysta contiene il principio attivo belimumab. Ogni autoiniettore contiene 200 mg di belimumab.

Sostanze ausiliarie

L-arginina cloridrato, L-istidina, L-istidina monocloridrato, polisorbato 80, cloruro di sodio e acqua per preparazioni iniettabili.

66585 (Swissmedic).

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezione con 1 autoiniettore da 200 mg

Confezione con 4 autoiniettori da 200 mg.

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'agosto 2021 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Per usare l'autoiniettore occorre attenersi alle istruzioni seguenti. La mancata osservanza delle istruzioni può causare l’errato funzionamento dell'autoiniettore. Inoltre, per usare l'autoiniettore deve anche ricevere un'appropriata dimostrazione pratica. Benlysta viene usato esclusivamente sotto cute (per via sottocutanea).

Avvertenze importanti

  • L'autoiniettore deve essere usato un'unica volta e successivamente deve essere smaltito.
  • Non consegnare ad altre persone il proprio autoiniettore Benlysta.
  • Non agitare.
  • Non usare l'autoiniettore, se è caduto e ha urtato contro una superficie dura.
  • Rimuovere il cappuccio ad anello solo immediatamente prima dell'iniezione.

Componenti dell'autoiniettore Benlysta

Materiali necessari per l'iniezione

  1. Preparazione

Preparazione dei materiali

Ricordare di prelevare l’autoiniettore dal frigorifero e lasciarlo raggiungere la temperatura ambiente (30 minuti) prima di prepararsi all’iniezione (vedere figura 1).

  • Non riscaldare l'autoiniettore in altra maniera, per esempio nel forno a microonde, in acqua bollente o alla luce solare diretta.
  • In questa fase, non rimuovere il cappuccio ad anello.
  • Disporre su una superficie comoda, pulita e ben illuminata i materiali seguenti:
    • autoiniettore Benlysta
    • tampone imbevuto di alcol (non incluso nella confezione di Benlysta)
    • compressa di garza o batuffolo di cotone (non inclusi nella confezione di Benlysta)
    • contenitore vuoto con coperchio a chiusura ermetica per lo smaltimento dell'autoiniettore (non incluso nella confezione di Benlysta)
  • Non eseguire l'iniezione se non si hanno a disposizione tutti i materiali elencati.

2. Controllo dell’autoiniettore Benlysta

Controllo della data di scadenza

  • Rimuovere il foglio protettivo dalla vaschetta ed estrarre l'autoiniettore.
  • Controllare la data di scadenza sull'autoiniettore (vedere figura 2).

  • Non usare l'autoiniettore dopo la data di scadenza.

Controllo della soluzione di Benlysta

  • Attraverso la finestrella di controllo accertarsi che la soluzione di Benlysta abbia un aspetto da incolore a giallognolo (vedere figura 3).
  • La presenza di una o più bollicine d’aria nella soluzione è normale.

  • Non usare l'autoiniettore se la soluzione mostra torbidezza, cambiamento di colore o presenza di particelle in sospensione.

3. Scelta e pulizia del punto di iniezione

Scelta del punto di iniezione

  • Scegliere un punto per l'iniezione (sull'addome o sulla coscia) come illustrato nella figura 4.
  • Cambiare ogni volta il sito d’iniezione.
  • Evitare aree in cui la cute è sensibile, ferita, arrossata o indurita. Se sono necessarie due iniezioni per completare la dose settimanale, lasciare almeno 5 cm tra le due iniezioni, se si usa lo stesso sito di iniezione.

  • Non iniettare nell'area di cute compresa entro 5 cm dall'ombelico.

Pulizia del punto di iniezione

  • Lavarsi le mani.
  • Pulire il punto di iniezione con un tampone imbevuto di alcol e far asciugare la pelle all'aria (vedere figura 5).
  • Non toccare più questa zona prima della somministrazione dell'iniezione.

4. Preparazione dell’iniezione

Rimozione del cappuccio ad anello

  • Rimuovere il cappuccio ad anello solo immediatamente prima dell'iniezione.
  • Per rimuovere il cappuccio ad anello lo si deve tirare o ruotare. Il cappuccio ad anello può essere ruotato sia in senso orario sia in senso antiorario (vedere figura 6).

  • Non rimettere il cappuccio ad anello sull'autoiniettore.

Posizionamento dell'autoiniettore Benlysta

  • Tenere l'autoiniettore in modo da vedere comodamente la finestrella di controllo. Questo è importante per poter controllare se la dose è stata somministrata completamente (vedere figura 7).

  • Se necessario, stabilizzare il punto di iniezione, tirando o tendendo la cute.
  • Posizionare l'autoiniettore verticalmente sul punto di iniezione (angolo a 90 gradi) senza esercitare pressione sulla pelle. Accertarsi che la protezione gialla dell'ago sia appoggiata in piano sulla cute.

5. Iniezione di Benlysta

Inizio dell'iniezione

  • Premere energicamente verso il basso l'autoiniettore sul punto di iniezione e tenerlo in questa posizione (vedere figura 8).

In questo modo si introduce l'ago e si avvia l'iniezione.

  • Inizialmente si può sentire un «primo clic» e si vede che la barra viola si muove lentamente lungo la finestrella di controllo (vedere figura 9).

Esecuzione dell'iniezione

  • Continuare a tenere premuto l'autoiniettore fino a quando si vede che la barra viola non si muove più. È possibile che alcuni secondi prima dell'arresto della barra viola si senta un «secondo clic» (vedere figura 10).

  • L'iniezione può durare fino a 15 secondi.
  • Una volta conclusa l'iniezione, sollevare l'autoiniettore dal punto di iniezione.

Controllo del punto di iniezione

  • Nel punto di iniezione può fuoriuscire un po' di sangue. Se necessario, premere un batuffolo di cotone o una compressa di garza sul punto di iniezione.
  • Non sfregare il punto di iniezione.

6. Smaltimento

Smaltimento dell'autoiniettore usato

  • Smaltire l'autoiniettore usato e il cappuccio ad anello in un contenitore vuoto con coperchio a chiusura ermetica.
  • Le istruzioni per lo smaltimento degli autoiniettori usati o dei contenitori con gli autoiniettori usati vengono fornite dal medico o dal farmacista.
  • Gli autoiniettori usati non devono essere riutilizzati; gli autoiniettori usati e i contenitori con gli autoiniettori usati non devono essere eliminati nei rifiuti domestici.
Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoffe

Belimumab.

Hilfsstoffe

L-Arginin-Hydrochlorid, L-Histidin, L-Histidin-Monohydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 1 mL.

Lösung zur subkutanen Injektion: Jeder Autoinjektor enthält 200 mg Belimumab in 1 mL steriler Lösung (200 mg/mL).

Benlysta ist indiziert:

  • zur Verminderung der Krankheitsaktivität bei erwachsenen Patienten mit aktivem, Autoantikörper-positivem systemischem Lupus erythematodes (SLE), die eine Basistherapie erhalten.
  • zur Behandlung von Lupusnephritis bei erwachsenen Patienten, die eine Standardtherapie erhalten.

Benlysta wurde bei Patienten mit schwerem, aktivem Lupus des Zentralnervensystems nicht untersucht.

Allgemeine Hinweise

Zu den Wirkungen von Belimumab bei Patienten mit schwerem, aktivem zentralnervösem Lupus liegen keine oder keine hinreichenden Daten vor. Zur Behandlung dieser Erkrankungen kann Benlysta daher nicht empfohlen werden.

Falls nach sechsmonatiger Behandlung mit Benlysta keine Verbesserung der Krankheitskontrolle feststellbar ist, sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit zur subkutanen Verabreichung wurden in der Studie BEL112341 untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen Daten über 1 Jahr vor.

Autoinjektoren dürfen NICHT zur intravenösen Injektion verwendet werden.

Die Behandlung mit Benlysta sollte von einer bzw. einem in der Diagnose und Behandlung von SLE erfahrenen Ärztin bzw. Arzt eingeleitet und überwacht werden. Es wird empfohlen, mindestens die erste subkutane Injektion von Benlysta unter ärztlicher Aufsicht in einer für das Management allfälliger Überempfindlichkeitsreaktionen hinreichend ausgestatteten Umgebung durchzuführen. Die Ärztin bzw. der Arzt muss den Patienten angemessen in der Technik der subkutanen Injektion schulen und ihn bezüglich der Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen aufklären (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach angemessener Information und Schulung des Patienten kann auf ärztlicher Verordnung hin die Injektion vom Patienten selbst oder einer Pflegeperson durchgeführt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Benlysta kann als subkutane Injektion im Bereich von Bauch oder Oberschenkel verabreicht werden. Wird jeweils in dieselbe Region injiziert, sind die Patienten darauf hinzuweisen, für jede Injektion eine neue Injektionsstelle zu wählen. Die Injektionen dürfen auf keinen Fall in empfindliche, verletzte, gerötete oder verhärtete Hautstellen erfolgen. Bei Verabreichung einer Dosis von 400 mg im gleichen Bereich wird empfohlen, die beiden Einzeldosen von 200 mg in einem Abstand von mindestens 5 cm zu injizieren.

Versäumte Dosen müssen möglichst umgehend nach Bemerken des Versäumnisses nachgeholt werden. Im Anschluss daran können die Patienten wieder am bisher gewohnten Wochentag oder am Wochentag, an dem die versäumte Dosis nachgeholt wurde, mit den wöchentlichen Verabreichungen fortfahren.

Übliche Dosierung

Erwachsene

SLE

Die empfohlene Dosierung beträgt 200 mg einmal wöchentlich, verabreicht als subkutane Injektion in Bauch oder Oberschenkel, jeweils am gleichen Wochentag.

Lupusnephritis

Bei Patienten, die aufgrund von Lupusnephritis erstmals eine Therapie mit Benlysta beginnen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), beträgt das empfohlene Dosierungsschema 400 mg (zwei Injektionen zu 200 mg) einmal wöchentlich für 4 Dosen danach einmal wöchentlich 200 mg.

Bei Patienten, die die Therapie mit Benlysta wegen Lupusnephritis fortsetzen, beträgt die empfohlene Dosierung 200 mg einmal wöchentlich.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Umstellung von intravenöser auf subkutane Verabreichung

SLE

Wenn ein Patient mit SLE von der intravenösen Verabreichung von Benlysta auf die subkutane Verabreichung umgestellt wird, wird die erste subkutane Injektion ungefähr 2 Wochen nach der letzten intravenösen Dosis verabreicht (siehe «Pharmakokinetik»).

Lupusnephritis

Wird ein Patient mit Lupusnephritis von der intravenösen Verabreichung von Benlysta auf die subkutane Verabreichung umgestellt, wird die erste subkutane Dosis von 200 mg eine bis zwei Wochen nach der letzten intravenösen Dosis verabreicht. Diese Umstellung kann zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Verabreichung der ersten beiden intravenösen Dosen erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen Studien mit Belimumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist jedoch wahrscheinlich keine Dosisänderung erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen Studien mit Belimumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

Belimumab wurde bei einer begrenzten Anzahl von SLE-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Ältere Patienten

Obwohl nur eingeschränkt Daten vorliegen, wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kinder und Jugendliche

Zu subkutan verabreichtem Belimumab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegt keine hinreichende Erfahrung vor.

Körpergewicht

Der Einfluss von Körpergewicht und BMI auf die Belimumab-Exposition nach subkutaner Verabreichung wurde als klinisch nicht relevant eingestuft. Es wird keine Anpassung der Dosis an das Körpergewicht empfohlen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Überempfindlichkeit gegenüber Belimumab oder einem der Hilfsstoffe.

Die Anwendung von Belimumab in Kombination mit anderen B-Zell-gerichteten Therapien wurde nicht untersucht. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Benlysta in Kombination mit anderen B-Zell-gerichteten Therapien verabreicht wird.

Injektionsreaktionen und Überempfindlichkeit

Bei der Verabreichung von Benlysta kann es zu systemischen Injektionsreaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die schwer oder tödlich sein können und die auch verzögert an den darauffolgenden Tagen auftreten können.

Im Fall einer schweren Reaktion muss die Gabe von Benlysta abgebrochen und eine geeignete medizinische Therapie eingeleitet werden. Ein endgültiger Behandlungsabbruch wurde bei 0,2% der subkutan behandelten Patienten berichtet. Patienten mit multiplen Arzneimittelallergien oder signifikanter Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte können ein erhöhtes Risiko haben.

Ein verspätetes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen ist beobachtet worden, ebenso ein Wiederauftreten von klinisch bedeutsamen Reaktionen nach initialem Abklingen der Symptome nach Behandlung.

Patienten unter Benlysta sind darauf hinzuweisen, dass am Tag der Verabreichung oder noch mehrere Tage danach Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können, und müssen über die möglichen Zeichen und Symptome und die Möglichkeit eines erneuten Auftretens aufgeklärt werden. Die Patienten sollen auf die potentiellen Risiken solcher Reaktionen aufmerksam gemacht werden sowie auf die Wichtigkeit hingewiesen werden, unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen. Entsprechende Symptome sind z.B. anaphylaktische Reaktion, Bradykardie, Hypotonie, Angioödem und Atemnot. Verspätete bzw. verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten, die sich mit der Symptomatik Ausschlag bzw. Urtikaria, Übelkeit, Fieber, Fatigue, Myalgie, Kopf- und Gliederschmerzen sowie Gesichtsödem ankündigen können. Patienten sollen angewiesen werden, alle Symptome solcher Reaktionen umgehend zu melden.

In klinischen Studien mit intravenös verabreichter Infusionslösung wurde bei 17% der Patienten unter Belimumab und bei 15% der Patienten unter Placebo über Infusionsreaktionen berichtet (einschliesslich schwerwiegende Fälle von Anaphylaxie, Hypotonie, Angioödem, Urtikaria oder Ausschlag, Pruritus und Dyspnoe, Bradykardie, Myalgie, Kopfschmerzen, Fieber, Hypertonie, Schwindelgefühl und Arthralgie). Es kam bei weniger als 1% der Patienten zu schwerwiegenden Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen.

Infektionen

Wie bei anderen Immunmodulatoren kann auch der Wirkmechanismus von Belimumab das Risiko einer Infektionsentwicklung erhöhen, einschliesslich opportunistischer Infektionen.

In einer Placebo-kontrollierten Phase-IV Sicherheitsstudie mit intravenös verabreichtem Belimumab traten im Verlauf eines Jahres tödliche Infektionen bei Patienten unter der Behandlung mit Belimumab häufiger auf im Vergleich zur Placebo-Gruppe (0.45% unter Belimumab, 0.15% unter Placebo). Patienten mit einer aktiven akuten oder chronischen Infektion bis 60 Tage vor Studienbeginn, die eine spezifische Therapie verlangte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die tödlichen Infektionen unter Belimumab traten überwiegend in den ersten 20 Behandlungswochen auf und betrafen gehäuft Patienten mit hoher Krankheitsaktivität (SELENA-SLEDAI ≥10) und Patienten unter einer Begleittherapie mit Kortikosteroiden (>7.5 mg/Tag Prednisonäquivalenzdosis). Nach einem Jahr war die Gesamtmortalität unter der Behandlung mit Belimumab und Placebo vergleichbar. Insgesamt war die Inzidenz schwerwiegender Infektionen in den Belimumab- und den Placebogruppen ähnlich.

Patienten, die unter der Behandlung mit Benlysta eine Infektion entwickeln, sind engmaschig zu überwachen und ein Abbruch der immunsuppressiven Therapie ist zu erwägen. Ärzte sollen den Patienten raten, ärztliche Hilfe aufzusuchen, wenn sie Symptome einer Infektion entwickeln. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Benlysta bei Patienten mit früheren schwerwiegenden oder chronischen Infektionen in Erwägung gezogen wird. Bei Patienten mit einer aktiven, klinisch relevanten Infektion sollte keine Therapie mit Benlysta neu eingeleitet werden.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Bei SLE-Patienten unter immunsuppressiver Pharmakotherapie, unter anderem mit Benlysta, wurde über das Auftreten von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) mit der Folge neurologischer Ausfälle und bisweilen tödlichem Ausgang berichtet. Grundsätzlich sollte bei Patienten, bei denen erstmals neurologische Anzeichen und Symptome auftreten oder bei denen sich bereits bestehende derartige Störungen verschlechtern, die Möglichkeit einer PML in Betracht gezogen werden. Betroffene Patienten sollten zur Beurteilung an einen Neurologen oder einen anderen qualifizierten Facharzt überwiesen werden. Wenn sich der Verdacht auf PML bestätigt, ist der Abbruch der immunsuppressiven Therapie, einschliesslich Benlysta, in Erwägung zu ziehen.

Risiko maligner Erkrankungen

Wie bei anderen Immunmodulatoren kann auch der Wirkmechanismus von Belimumab potenziell das Risiko einer Entwicklung maligner Erkrankungen erhöhen. In klinischen Studien wurde in Bezug auf die Häufigkeit maligner Erkrankungen kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen mit Belimumab und den Placebogruppen festgestellt.

Impfungen

30 Tage vor oder während der Behandlung mit Benlysta dürfen keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden, da die klinische Sicherheit nicht nachgewiesen wurde. Zur Sekundärübertragung einer Infektion von Personen, die Lebendimpfstoffe erhalten haben, auf Patienten unter Belimumab liegen keine Daten vor. In Anbetracht seines Wirkungsmechanismus könnte Belimumab Auswirkungen auf die Immunisierungsreaktion haben. Daher sollte erwogen werden, zwischen der Auffrischimpfung und dem Behandlungsbeginn mit Benlysta einen angemessenen Zeitraum verstreichen zu lassen.

In einer Studie, in der die Impfantwort auf einen 23-valenten Pneumokokken-Impfstoff untersucht wurde, fielen jedoch die Immunantworten nach 4 Wochen auf die unterschiedlichen Serotypen bei SLE-Patienten unter Belimumab und SLE-Patienten, die zum Impfzeitpunkt keine Behandlung erhielten, insgesamt ähnlich aus. Die Aufrechterhaltung der Impfantwort über längere Zeit wurde in dieser Studie nicht untersucht. Eingeschränktes Datenmaterial weist darauf hin, dass Belimumab keinen relevanten Einfluss auf den Erhalt einer protektiven Immunreaktion auf Immunisierungen besitzt, die vor der Gabe von Belimumab erfolgt sind.

Psychiatrische Erkrankungen, Depression und Suizidalität

In kontrollierten klinischen Studien mit intravenöser und subkutaner Verabreichung wurde bei Patienten, die mit Belimumab behandelt wurden, häufiger über psychiatrische Erkrankungen (Depression, Suizidgedanken und suizidales Verhalten) berichtet, darunter ein Suizid bei einem Patienten, der 10 mg/kg erhalten hatte, und ein Suizid bei einem Patienten unter 1 mg/kg (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Ärztin bzw. der Arzt muss vor einer Behandlung mit Belimumab anhand der Krankengeschichte des Patienten und seines aktuellen psychiatrischen Status das Risiko einer Depression bzw. eines Suizids sorgfältig abwägen und den Patienten während der Behandlung entsprechend überwachen. Die Ärztin bzw. der Arzt muss den Patienten (und gegebenenfalls Betreuer) anweisen, bei neuen oder sich verschlechternden psychiatrischen Symptomen Kontakt mit ihr bzw. ihm aufzunehmen. Bei Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung einer Weiterbehandlung mit Belimumab vorzunehmen.

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Belimumab und anderen Arzneimitteln durchgeführt.

In klinischen Studien mit SLE-Patienten hat die gleichzeitige Anwendung von Mycophenolat-Mofetil, Cyclophosphamid, Azathioprin und Hydroxychloroquin keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belimumab (bei intravenöser oder subkutaner Verabreichung). Auch ein breites Spektrum von anderen Begleitmedikationen (nichtsteroidale Antirheumatika, Aspirin und HMG-CoA-Reduktasehemmer) wirkte sich nicht signifikant auf die Pharmakokinetik von Belimumab aus. In der populationspharmakokinetischen Analyse zeigten sich Hinweise, dass die Koadministration von Steroiden und ACE-Hemmern mit intravenös verabreichtem Belimumab, nicht aber mit subkutan verabreichtem Belimumab, zu einem signifikanten Anstieg der systemischen Clearance von Belimumab von 6,0% respektive 8,5% führt.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung für Frauen

Wenn aufgrund einer Nutzen/Risiko-Abwägung (siehe unten), die Verhütung einer Schwangerschaft angezeigt ist, sollten Frauen im gebärfähigen Alter unter der Behandlung mit Benlysta sowie bis zum Ablauf von mindestens vier Monaten nach der letztmaligen Verabreichung von Benlysta angemessene Vorkehrungen zur Empfängnisverhütung treffen.

Schwangerschaft

Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung von Belimumab bei Schwangeren vor. Formale Studien wurden nicht durchgeführt. Immunglobulin-G-(IgG-)Antikörper einschliesslich Belimumab können die Plazenta passieren. Benlysta darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Foetus rechtfertigt.

Bei Frauen unter Belimumab sind kongenitale Missbildungen beobachtet worden. Aufgrund der limitierten Datenlage ist jedoch ein kausaler Bezug nicht schlüssig zu beurteilen.

Tierstudien ergaben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen im Sinne einer maternalen Toxizität oder im Hinblick auf den Schwangerschaftsverlauf oder die embryofetale Entwicklung. Behandlungsbedingte Befunde waren auf reversible Verminderungen der B-Zellen bei jungen Affen beschränkt (siehe «Präklinische Daten»). Ein Rückgang der B-Zellen bei Säuglingen kann die Impfantwort beeinträchtigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stillzeit

Die Sicherheit von Benlysta bei Anwendung während der Stillzeit ist nicht belegt. Zur Ausscheidung von Belimumab in die Muttermilch oder zur systemischen Resorption von Belimumab nach oraler Einnahme liegen keine Daten vor. Bei Javaneraffen wurde Belimumab jedoch in die Muttermilch ausgeschieden.

Bei stillenden Müttern wird empfohlen, unter der Behandlung mit Benlysta das Abstillen in Erwägung zu ziehen und dabei sowohl den Nutzen des Stillens für das Kind als auch den Nutzen der Therapie für die Frau sowie allfällige mögliche, durch Benlysta oder die zugrundeliegende mütterliche Erkrankung bedingte unerwünschte Wirkungen auf das gestillte Kind zu berücksichtigen. Bezüglich Risikobeurteilung für das gestillte Kind ist allenfalls ein Pädiater einzubeziehen.

Fertilität

Zu den Wirkungen von Belimumab auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Zu den Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden keine Tierstudien durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»).

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Wirkung von Belimumab auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Pharmakologie von Belimumab lässt nicht auf eine Beeinträchtigung solcher Tätigkeiten schliessen.

Bei der Einschätzung der Fähigkeit des Patienten zur Ausführung von Tätigkeiten, die Urteilsvermögen sowie motorische und kognitive Fertigkeiten erfordern, sind der klinische Zustand des Patienten sowie das Sicherheitsprofil von Belimumab zu berücksichtigen.

Die Sicherheit von Belimumab bei SLE-Patienten wurde in 3 vor der Zulassung durchgeführten placebokontrollierten Studien mit intravenöser Verabreichung und einer placebokontrollierten Studie mit subkutaner Verabreichung sowie in einer nach Markteinführung durchgeführten placebokontrollierten Studie mit intravenöser Verabreichung untersucht. Die Sicherheit bei Patienten mit Lupusnephritis wurde in einer placebokontrollierten Studie mit intravenöser Verabreichung evaluiert.

Die unten beschriebenen Daten beruhen auf der intravenösen Behandlung von 674 SLE-Patienten (10 mg/kg verabreicht über einen Zeitraum von 1 Stunde an den Tagen 0, 14, 28 sowie anschliessend alle 28 Tage über einen Zeitraum von 52 Wochen) und der subkutanen Behandlung von 556 Patienten mit SLE (200 mg einmal wöchentlich bis zu 52 Wochen). Die für die intravenöse Behandlung aufgeführten Sicherheitsdaten umfassen auch Daten, die bei manchen Patienten mit SLE über den Zeitraum von 52 Wochen hinausgehen. Darüber hinaus sind Daten von 224 Patienten mit Lupusnephritis enthalten, die Benlysta intravenös (10 mg/kg für bis zu 104 Wochen) erhielten. Daten aus Meldungen nach dem Inverkehrbringen wurden ebenfalls berücksichtigt. Die meisten Patienten erhielten darüber hinaus eine oder mehrere der folgenden Begleitmedikationen zur Behandlung von SLE: Kortikosteroide, Immunmodulatoren, Anti-Malaria-Mittel, nichtsteroidale Antirheumatika.

Unerwünschte Wirkungen werden im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit angegeben. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet:

Sehr häufig: ≥1/10

Häufig: ≥1/100 und <1/10

Gelegentlich: ≥1/1'000 und <1/100

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen (70%).

Häufig: Nasopharyngitis, Bronchitis, Pharyngitis, Zystitis, Gastroenteritis viral.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Leukopenie.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Bradykardien.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktion.

Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Hypogammaglobulinämie.

Verspätete bzw. verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten, die sich mit der Symptomatik Ausschlag bzw. Urtikaria, Übelkeit, Fieber, Fatigue, Myalgie, Kopf- und Gliederschmerzen sowie Gesichtsödem ankündigen können.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression.

Gelegentlich: Suizidgedanken, suizidales Verhalten.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Migräne.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea (15%), Diarrhö (12%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Hautausschlag, Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Gliederschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Pyrexie, Infusions- oder Injektionsreaktionen, Schlaflosigkeit.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immunogenität

In den beiden Phase-III-Studien mit intravenöser Verabreichung bei SLE entwickelten 4 von 563 (0,7%) Patienten der Gruppe mit 10 mg/kg und 27 von 559 (4,8%) Patienten der Gruppe mit 1 mg/kg persistierende Anti-Belimumab-Antikörper. Die für die Gruppe mit 10 mg/kg berichtete Häufigkeit liegt möglicherweise unter der tatsächlichen Häufigkeit, da die Sensitivität des Assays in Gegenwart hoher Arzneimittelkonzentrationen vermindert ist.

Neutralisierende Antikörper wurden bei 3 SLE-Patienten unter Belimumab 1 mg/kg (intravenös) festgestellt.

In der Phase-III-Studie mit subkutaner Verabreichung wurde in den 556 Patienten mit SLE, welche während der 52-wöchigen placebokontrollierten Periode Belimumab (200 mg einmal wöchentlich) erhielten, keine Bildung von Anti-Belimumab-Antikörpern beobachtet.

Angesichts der geringen Anzahl von Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Belimumab getestet wurden, lassen sich hinsichtlich des Effekts der Immunogenität auf die Pharmakokinetik von Belimumab keine definitiven Schlüsse ziehen.

In der Lupusnephritis-Studie, in der 224 Patienten Benlysta 10 mg/kg intravenös erhielten, wurden keine Anti-Belimumab-Antikörper nachgewiesen.

Todesfälle

In den kontrollierten klinischen Studien mit intravenöser Verabreichung wurden bei Patienten mit SLE unter bis zu 52-wöchiger Behandlung 14** Todesfälle verzeichnet: 6/673 Patienten unter 1 mg/kg Belimumab, 0/111 Patienten unter 4 mg/kg Belimumab, 6/674 Patienten unter 10 mg/kg Belimumab und 3/675 Patienten unter Placebo. Die häufigsten Todesursachen entsprachen den bei einer SLE-Population zu erwartenden, u.a. Infektion, Lupus-/Krankheitsschub, kardiovaskuläre Ursachen und Suizid. Bei den Patienten mit bis zu 76-wöchiger Behandlung traten keine weiteren Todesfälle ein.

** nach Studienende verstarb ausserdem ein weiterer Patient der Gruppe mit 1 mg/kg

In der Phase-III-Studie mit subkutaner Verabreichung bei SLE traten in der doppelblinden Phase insgesamt 5 Todesfälle auf, davon 2 (0,7%) in der Placebogruppe und 3 (0,5%) in der Gruppe mit Belimumab 200 mg subkutan. Die drei Todesfälle in der Gruppe mit Belimumab gingen jeweils auf eine Infektion zurück, die 2 Todesfälle in der Placebogruppe waren durch Herzstillstand und Thrombozytopenie bedingt.

Infektionen

In der klinischen Studie mit subkutaner Verabreichung lag die Gesamtinzidenz von Infektionen bei 55% in der Gruppe mit Belimumab und bei 57% in der Placebogruppe. Bakterielle Harnwegsinfektionen traten bei 7,6% der Patienten unter Belimumab und bei 6,4% der Patienten unter Placebo auf. Schwerwiegende Infektionen traten bei 4% der Patienten unter Belimumab und bei 5% der Patienten unter Placebo auf; davon entfielen 0,2% bzw. 0% auf schwerwiegende Infektionen durch opportunistische Erreger.

In klinischen Studien über 18 Monate (gepoolte Daten für intravenöse und subkutane Verabreichung) wurden schwerwiegende opportunistische Infektionen unter Belimumab numerisch häufiger beobachtet (10/2'014, 0,5% gegenüber 0/955, unter Placebo). In einer randomisierten (1:1), doppelblinden, placebokontrollierten, 52-wöchigen Post-Marketing-Sicherheitsstudie (BEL115467) mit 4003 SLE-Patienten, in der die Mortalität und spezifische unerwünschte Ereignisse bei Erwachsenen untersucht wurden, traten bei 3,7% der Patienten, die Belimumab 10 mg/kg intravenös erhielten, und bei 4,1% der Patienten, die Placebo erhielten, schwere Infektionen auf. Tödliche Infektionen traten bei 0,45% (9/2002) der Belimumab-Patienten und bei 0,15% (3/2001) der Placebo-Patienten auf, während die Inzidenz der Gesamtmortalität in der Belimumab-Gruppe bei 0,50% (10/2002) und in der Placebo-Gruppe bei 0,40% (8/2001) lag.

In der Lupusnephritis-Studie erhielten die Patienten eine Standard-Basistherapie (siehe «Klinische Studien»). Bei 13,8% der Patienten, die Belimumab erhielten, und bei 17,0% der Patienten, die Placebo erhielten, traten schwerwiegende Infektionen auf. Tödliche Infektionen wurden bei 0,9% (2/224) der Patienten unter Belimumab und bei 0,9% (2/224) der Patienten unter Placebo beobachtet.

Psychiatrische Erkrankungen

In den vor der Zulassung durchgeführten klinischen Studien bei SLE mit intravenöser Verabreichung (n=2133) wurden psychiatrische Ereignisse häufiger unter Benlysta (16%) berichtet als unter Placebo (12%), wobei es sich hauptsächlich um depressionsbezogene Ereignisse (6,3% unter Benlysta und 4,7% unter Placebo), Schlaflosigkeit (6,0% unter Benlysta und 5,3% unter Placebo) und Angst (3,9% unter Benlysta und 2,8% unter Placebo) handelte. Schwerwiegende psychiatrische Ereignisse wurden bei 0,8% der Patienten unter Benlysta (0,6% bei 1 mg/kg, 1,2% bei 10 mg/kg) und bei 0,4% der Patienten unter Placebo berichtet. Eine schwerwiegende Depression trat bei 0,4% (6/1458) der Patienten unter Benlysta und bei 0,1% (1/675) der Patienten unter Placebo auf. Bei Patienten unter Benlysta wurden zwei Suizide (0,1%) verzeichnet.

In einer nach Markteinführung durchgeführten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten SLE-Studie mit intravenöser Verabreichung von Belimumab 10 mg/kg wurde bei 1,0% (20/2002) der Patienten unter Belimumab und bei 0,3% (6/2001) der Patienten unter Placebo über schwerwiegende psychiatrische Ereignisse berichtet. Eine schwerwiegende Depression wurde bei 0,3% (7/2002) der Patienten unter Belimumab und bei <0,1% (1/2001) der Patienten unter Placebo beobachtet. Die allgemeine Inzidenz von schwerwiegenden Suizidgedanken, schwerwiegendem suizidalem Verhalten oder schwerwiegender Selbstverletzung ohne Suizidabsicht betrug 0,7% (15/2002) in der Belimumab-Gruppe und 0,2% (5/2001) in der Placebogruppe.

Auf der Columbia-Suicide-Severity-Rating-Scale (C-SSRS) gaben 2,4% (48/1974) der Patienten unter Belimumab Suizidgedanken oder suizidales Verhalten an, verglichen mit 2,0% (39/1988) der Patienten unter Placebo. Über Suizid wurde in keiner Gruppe berichtet.

In der oben aufgeführten SLE-Studie mit intravenöser Verabreichung wurden Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese nicht ausgeschlossen.

In der klinischen SLE-Studie mit subkutaner Verabreichung dagegen wurden Patienten mit anamnestisch bekannten psychiatrischen Erkrankungen ausgeschlossen, und über schwerwiegende psychiatrische Ereignisse wurde bei 0,2% (1/556) der Patienten unter Belimumab und bei keinem der Patienten unter Placebo berichtet. Schwerwiegende depressionsbedingte Ereignisse oder Suizide kamen in keiner Gruppe vor. Auf der C-SSRS gaben 1,3% (7/554) der Patienten unter Belimumab und 0,7% (2/277) der Patienten unter Placebo Suizidgedanken oder suizidales Verhalten an.

Reaktionen an der Injektionsstelle

In der klinischen SLE-Studie mit subkutaner Verabreichung traten Reaktionen an der Injektionsstelle bei 6,1% (34/556) der Patienten unter Belimumab und bei 2,5% (7/280) der Patienten unter Placebo auf. Diese Reaktionen an der Injektionsstelle (meist Schmerzen, Erythem, Hämatom, Juckreiz und Verhärtung) waren von leichtem bis mässigem Schweregrad. Zwei Teilnehmer (0,4%, 2/556) in der Gruppe mit Belimumab brachen die Studie aufgrund einer lokalen Reaktion an der Injektionsstelle ab.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Zur Überdosierung von Belimumab liegen eingeschränkte Erfahrungen vor. Die im Zusammenhang mit Überdosierungsfällen berichteten unerwünschten Wirkungen reflektierten das bekannte Sicherheitsprofil von Belimumab.

ATC-Code

L04AA26

Wirkungsmechanismus

Der B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS, auch als BAFF und TNFSF13 bezeichnet) gehört zur Familie der Tumornekrosefaktor-(TNF-)Liganden und ist das Zielmolekül von Belimumab. BLyS hemmt die B-Zell-Apoptose und stimuliert die B-Zell-Proliferation und die Differenzierung von B-Zellen zu Immunglobulin produzierenden Plasmazellen.

BLyS wird bei Patienten mit SLE überexprimiert. Es besteht ein starker Zusammenhang zwischen der SLE-Krankheitsaktivität (gemessen anhand des «Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment‑Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index» [SELENA‑SLEDAI]) und den BLyS-Plasmaspiegeln.

Belimumab ist ein humaner monoklonaler IgG1λ-Antikörper von ca. 147 kDa, der spezifisch an löslichen humanen BLyS bindet und dessen biologische Aktivität hemmt. Belimumab bindet nicht direkt an B-Zellen, sondern bewirkt über Bindung und Neutralisation von BLyS eine Hemmung des Überlebens von B-Zellen – einschliesslich der autoreaktiven B-Zellen – und vermindert die Differenzierung von B-Zellen zu Immunglobulin produzierenden Plasmazellen.

Pharmakodynamik

In Studien mit intravenöser oder subkutaner Verabreichung gingen die medianen IgG-Konzentrationen bei Patienten mit SLE unter Belimumab bis Woche 52 um 11-15% zurück, bei Patienten unter Placebo um 2,5-0,7%.

Bei SLE-Patienten mit Anti-dsDNA-Antikörpern zu Studienbeginn war unter Belimumab bereits in Woche 4 eine Reduktion feststellbar; bis Woche 52 waren 16-18% der Patienten unter Belimumab gegenüber 7-15% der Patienten unter Placebo Anti-dsDNA-negativ.

Bei SLE-Patienten mit niedrigen Komplementspiegeln zu Studienbeginn führte die Behandlung mit Belimumab zu einem Anstieg der Komplementspiegel (C3 und C4), der bereits in Woche 4 zu beobachten war und im weiteren Verlauf anhielt. Bis Woche 52 hatten sich die C3- und C4-Spiegel bei 38-42% bzw. 44-53% der Patienten unter Belimumab, jedoch nur bei 17-21% bzw. 19-20% der Patienten unter Placebo normalisiert.

Unter Belimumab waren in Woche 52 die zirkulierenden B-Zellen, transitionale, naive und aktivierte B-Zellen, Plasmazellen und das SLE-B-Zell-Subset vermindert. Reduktionen von naiven, Plasma- und kurzlebigen Plasmazellen sowie des SLE-B-Zell-Subsets waren bereits in Woche 8 feststellbar. Die Gedächtniszellen stiegen anfänglich an und kehrten bis Woche 52 langsam wieder auf die Ausgangswerte zurück.

In einer unkontrollierten Langzeit-Verlängerungsstudie bei SLE mit intravenöser Verabreichung wurden B-Zellen (unter anderem naive, aktivierte, Plasmazellen und die SLE-B-Zell-Untergruppe) sowie die IgG-Konzentrationen unter laufender Behandlung mehr als 7 Jahre lang beobachtet. Es wurde ein deutlicher, anhaltender und progressiver Rückgang unterschiedlicher B-Zell-Untergruppen festgestellt, der zu einer medianen Abnahme der naiven B-Zellen um 87%, der B-Gedächtniszellen um 67%, der aktivierten B-Zellen um 99% und der Plasmazellen um 92% nach mehr als 7-jähriger Behandlung führte. Nach ca. 7 Jahren wurde eine mediane Abnahme der IgG-Konzentrationen um 28% beobachtet, wobei 1,6% der Patienten einen Rückgang der IgG-Konzentrationen auf unter 400 mg/dL zeigten. Die Inzidenz der gemeldeten unerwünschten Wirkungen blieb im Studienverlauf insgesamt stabil oder ging leicht zurück.

Bei Patienten mit Lupusnephritis kam es nach der Behandlung mit Benlysta (10 mg/kg intravenös) oder Placebo zu einem Anstieg der Serum-IgG-Spiegel, der mit einer verminderten Proteinurie assoziiert war. Im Vergleich zu Placebo wurde in der Benlysta-Gruppe ein geringerer Anstieg des Serum-IgG-Spiegels beobachtet, wie bei dem bekannten Mechanismus von Belimumab zu erwarten war. In Woche 104 betrug der mediane prozentuale Anstieg der IgG-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert 17% für Benlysta und 37% für Placebo. Die beobachteten Verringerungen der Autoantikörper, Erhöhungen des Komplements und Verringerungen der zirkulierenden gesamten B-Zellen und B-Zell-Untergruppen stimmten mit den SLE-Studien überein.

Klinische Wirksamkeit

Subkutane Injektion bei SLE

Die Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Belimumab wurde in einer 52-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (HGS1006-C1115; BEL112341) an 836 Patienten mit gemäss den Klassifizierungskriterien des American College of Rheumatology klinisch diagnostiziertem SLE untersucht. Für die Studie geeignete Patienten wiesen eine aktive SLE-Erkrankung auf, die definiert war als SELENA‑SLEDAI-Score von mindestens 8, bei positiven Testergebnissen für antinukleäre Antikörper (ANA oder Anti-dsDNA; ANA-Titer mindestens 1:80 und/oder Anti-dsDNA-Antikörper mindestens 30 Einheiten/mL) beim Screening. Die Patienten standen unter einem stabilen SLE-Behandlungsregime (Standardbehandlung), bestehend aus folgenden Komponenten (alleine oder Kombination): Kortikosteroide, Antimalariamittel, nichtsteroidale Antirheumatika oder andere Immunsuppressiva. Ausgeschlossen waren Patienten mit schwerem, aktivem Lupus des Zentralnervensystems oder schwerer, aktiver Lupusnephritis, Patienten, die in den vorausgegangenen 3 Monaten ein anderes, noch in der Prüfphase befindliches Biologikum erhalten hatten, Patienten, die positiv auf HIV-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörper getestet wurden, Transplantationspatienten, Patienten mit Hypogammaglobulinämie oder IgA-Mangel.

Diese Studie wurde in den Vereinigten Staaten, in Südamerika, Europa und Asien durchgeführt. Die Patienten waren im Median 37 Jahre alt (Spanne: 18 bis 77 Jahre) und mehrheitlich (94%) weiblich. Die Patienten erhielten über 52 Wochen hinweg per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einmal wöchentlich subkutan entweder Belimumab 200 mg oder Placebo.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt (SLE-Responder-Index, SRI), bei dem diejenigen Patienten als Responder definiert waren, die in Woche 52 gegenüber Studienbeginn alle der folgenden Kriterien erfüllten:

  • Rückgang des SELENA‑SLEDAI-Scores um mindestens 4 Punkte und
  • keine neuen BILAG-A-Organsystembeteiligungen oder keine 2 neuen BILAG-B-Organsystembeteiligungen (BILAG=British Isles Lupus Assessment Group), sowie
  • keine Verschlechterung (Anstieg um <0,30 Punkte) des PGA-Scores (PGA=Physician's Global Assessment).

Der SLE-Responder-Index stützt sich auf den SELENA‑SLEDAI-Score als objektives Mass für die Verminderung der globalen Krankheitsaktivität, den BILAG-Index zum Ausschluss einer relevanten Verschlechterung in einem spezifischen Organsystem und den PGA-Score zur Sicherstellung, dass Verbesserungen der Krankheitsaktivität nicht auf Kosten des Allgemeinzustands des Patienten erreicht werden.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem die Zeit bis zum ersten schweren Schub (ermittelt anhand des modifizierten SELENA-SLEDAI-SLE-Flare-Index) und der Anteil der Patienten mit Reduktion der durchschnittlichen Prednisondosis um ≥25% auf ≤7,5 mg/Tag während Woche 40 bis 52 gegenüber Studienbeginn. Ein Endpunkt für den Behandlungserfolg umfasste die mittlere Score-Änderung auf der FACIT-Fatigue-Skala (FACIT=Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) nach 52 Wochen.

Belimumab führte zu signifikanten Verbesserungen im SLE-Responder-Index sowie im SELENA‑SLEDAI-Score als dessen Einzelkomponente (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Ansprechrate in Woche 52

Ansprechen

Placebo

(n=279)

Belimumab

200 mg s.c. wöchentlich

(n=554)

SLE-Responder-Index

48,4%

61,4%

(p=0,0006).

Komponenten des SLE-Responder-Index

Anteil Patienten mit SELENA-SLEDAI-Rückgang ≥4 (%)

49,1%

62,3%

(p=0,0005).

Anteil Patienten ohne Verschlechterung gemäss BILAG-Index (%)

74,2%

80,9%

(p=0,0305).

Anteil Patienten ohne Verschlechterung gemäss PGA (%)

72,8%

81,2%

(p=0,0061).

Die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen waren ab Woche 16 statistisch signifikant und wurden bis Woche 52 aufrechterhalten (Abbildung 1).

Abbildung 1: Anteil der SRI-Responder nach Visite

Schwere SLE-Schübe wurden ermittelt anhand des modifizierten SELENA-SLEDAI-SLE-Flare-Index, wobei durch die Modifikation die Erfassung von schweren Schüben ausschliesslich aufgrund eines Anstieges des SELENA-SLEDAI-Scores auf einen Wert über 12 ausgeschlossen war. Das Risiko schwerer Schübe sank in der Gruppe mit Belimumab während der 52-wöchigen Beobachtung im Vergleich zur Placebogruppe um 49% (Hazard-Ratio=0,51; p=0,0004).

Zu Studienbeginn erhielten 60% der Patienten Prednison (bzw. Prednisonäquivalent) in Dosierungen von >7,5 mg/Tag. Davon reduzierten 18,2% der Patienten unter Belimumab ihre durchschnittliche Prednisondosis während der Wochen 40 bis 52 um mindestens 25% auf ≤7,5 mg/Tag, im Vergleich zu 11,9% der Patienten unter Placebo. Der Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant (p=0,0732).

Belimumab verbesserte sowohl bei intravenöser als auch subkutaner Gabe gemäss FACIT‑Fatigue-Score die Fatigue gegenüber Placebo.

Die Subgruppenanalysen des primären Endpunkts der pivotalen Studien zur intravenösen und subkutanen Verabreichung ergab, dass Patienten mit höherer Ausgangsaktivität der Krankheit am meisten profitierten, darunter auch Patienten mit SELENA-SLEDAI-Scores von 10 oder darüber, Patienten mit erniedrigen Komplementspiegeln, Patienten, die zur Krankheitskontrolle Steroide benötigten sowie Patienten mit sowohl Anti-dsDNA-Positivität als auch niedrigen Komplementspiegeln.

Intravenöse Infusion bei Lupusnephritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Belimumab 10 mg/kg intravenös verabreicht über einen Zeitraum von 1 Stunde an den Tagen 0, 14 und 28 und in der Folge alle 28 Tage wurde in einer 104-wöchigen randomisierten (1:1) doppelblinden placebokontrollierten Phase-III-Studie (BEL114054) mit 448 Patienten mit aktiver Lupusnephritis bewertet.

Bei den Patienten lag zum Zeitpunkt des Screenings eine klinische SLE-Diagnose entsprechend den Klassifizierungskriterien des ACR, eine durch Biopsie bestätigte Lupus-Nephritis Klasse III, IV und/oder V sowie eine aktive Nierenerkrankung vor, die eine Standardtherapie erforderlich machte (Kortikosteroide mit Mycophenolat-Mofetil für Induktion und Erhaltung oder Cyclophosphamid für die Induktions-, gefolgt von Azathioprin für die Erhaltungstherapie). Die Studie wurde in Asien, Nordamerika, Südamerika, und Europa durchgeführt. Das Patientenalter betrug im Median 31 Jahre (Spanne: 18 bis 77 Jahre). Die Teilnehmenden waren mehrheitlich weiblich (88%).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das primäre renale Ansprechen (Primary Efficacy Renal Response, PERR) in Woche 104, definiert als ein Ansprechen in Woche 100, bestätigt durch eine Wiederholungsmessung der folgenden Parameter in Woche 104: Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis (uPCR) ≤0,7 und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 oder kein Abfall der eGFR von >20% im Vergleich zum Wert vor dem Schub.

Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten:

  • vollständiges renales Ansprechen (Complete Renal Response, CRR), definiert als ein Ansprechen in Woche 100, bestätigt durch eine Wiederholungsmessung der folgenden Parameter in Woche 104: uPCR <0,5 und eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2 oder kein Abfall der eGFR von >10% im Vergleich zum Wert vor dem Schub
  • PERR in Woche 52
  • Zeit bis zum nierenbezogenen Ereignis oder Tod (nierenbezogenes Ereignis definiert als erstes Ereignis einer terminalen Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serum-Kreatininwerts, Verschlechterung der Nierenfunktion [definiert als zunehmende Proteinurie und/oder eingeschränkte Nierenfunktion] oder Erhalt einer unzulässigen Therapie zur Behandlung der Nierenerkrankungen)

Hinsichtlich der PERR- und CRR-Endpunkte wurden Patienten, die die Studie frühzeitig abbrachen oder unzulässige Medikamente erhielten, als Non-Responder betrachtet. Für eine Einstufung als Responder hinsichtlich der betreffenden Endpunkte musste die Steroidbehandlung ab Woche 24 auf ≤10 mg/Tag reduziert werden.

Der Anteil der Patienten, die in Woche 104 PERR erreichten, war in der Belimumab-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe. Auch hinsichtlich der wichtigsten sekundären Endpunkte zeigten sich mit Belimumab signifikant bessere Ergebnisse als mit Placebo (Tabelle 2).

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse bei erwachsenen Lupusnephritis-Patienten

Wirksamkeitsendpunkt

Placebo
n=223

Belimumab
10 mg/kg
n=223

beobachteter Unterschied vs. Placebo

Odds/Hazard Ratio vs Placebo

(95%-KI)

P-Wert

PERR in Woche 1041
Responder

32,3%

43,0%

10,8%

OR 1,55

(1,04, 2,32)

0,0311

PERR-Komponenten

Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis ≤0,7

33,6%

44,4%

10,8%

OR 1,54

(1,04, 2,29)

0,0320

eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2

oder kein eGFR-Abfall von >20% im Vergleich zum Wert vor dem Schub

50,2%

57,4%

7,2%

OR 1,32

(0,90, 1,94)

0,1599

kein Therapieversagen

74,4%

83,0%

8,5%

OR 1,65

(1,03, 2,63)

0,0364

CRR in Woche 1041
Responder

19,7%

30,0%

10,3%

OR 1,74

(1,11, 2,74)

0,0167

CRR-Komponenten

Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis <0,5

28,7%

39,5%

10,8%

OR 1,58

(1,05, 2,38)

0,0268

eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2

oder kein eGFR-Abfall von >10% im Vergleich zum Wert vor dem Schub

39,9%

46,6%

6,7%

OR 1,33

(0,90, 1,96)

0,1539

kein Therapieversagen

74,4%

83,0%

8,5%

OR 1,65

(1,03, 2,63)

0,0364

PERR in Woche 521
Responder

35,4%

46,6%

11,2%

OR 1,59

(1,06, 2,38)

0,0245

Zeit bis zum nierenbezogenen Ereignis oder Tod1
Anteil der Patienten mit Ereignis2

28,3%

15,7%

-

Zeit bis zum Ereignis [Hazard Ratio (95%-KI)]

-

0,51

(0,34, 0,77)

0,0014

1 PERR in Woche 104 war die primäre Wirksamkeitsanalyse; CRR in Woche 104, PERR in Woche 52 und Zeit bis zum nierenbezogenen Ereignis oder Tod waren Teil der vorab festgelegten Testhierarchie.

2 Bei Ausschluss der Todesfälle aus der Analyse (einer bei Belimumab, zwei bei Placebo) lag der Anteil der Patienten mit nierenbezogenem Ereignis mit Belimumab bei 15,2% und mit Placebo bei 27,4% (HR=0,51; 95%-KI: 0,34, 0,78).

Ab Woche 24 erreichte verglichen mit Patienten unter Placebo ein numerisch grösserer Anteil der Patienten unter Belimumab PERR. Der betreffende Behandlungsunterschied blieb bis Woche 104 hindurch erhalten. Ab Woche 12 erreichte verglichen mit Patienten unter Placebo ein numerisch grösserer Anteil der Patienten unter Belimumab CRR. Der betreffende numerische Unterschied blieb bis Woche 104 hindurch erhalten (Abbildung 2).

Abbildung 2: Ansprechraten von Erwachsenen mit Lupusnephritis nach Visite

Primäres renales Ansprechen (Primary Efficacy Renal Response, PERR)

Komplettes renales Ansprechen (Complete Renal Response, CRR)

In deskriptiven Subgruppenanalysen wurden die PERR- und CRR-Raten nach Induktionstherapie (Mycophenolat oder Cyclophosphamid), Biopsieklasse (Klasse III oder IV, Klasse III + V oder Klasse IV + V oder Klasse V) und uPCR-Werten zu Studienbeginn (<3 g/g oder ≥3 g/g; Post-hoc-Analyse) untersucht (Abbildung 3).

Abbildung 3: Odds-Ratio für PERR und CRR in Woche 104 in den verschiedenen Subgruppen

¹ Klasse III=Fokale proliferative Lupusnephritis; Klasse IV=Diffuse proliferative Lupusnephritis; Klasse V=Membranöse Lupusnephritis; Klasse III + V=Gemischt membranös-fokal proliferative Lupusnephritis; Klasse IV + V=Gemischt membranös-diffus proliferative Lupusnephritis.

²Baseline-Urinprotein: Kreatinin-Verhältnis (uPCR) war eine Post-hoc-Analyse.

SLE Studien

Die unten beschriebenen intravenösen pharmakokinetischen Parameter basieren auf Schätzungen der Populationsparameter bei den 563 Patienten mit SLE, die in den beiden Phase-III-Studien Belimumab 10 mg/kg intravenös (an den Tagen 0, 14, 28 sowie anschliessend alle 28 Tage über einen Zeitraum von bis u 52 Wochen) erhalten hatten.

Die nachfolgend behandelten pharmakokinetischen Parameter bei subkutaner Verabreichung basieren auf populationspharmakokinetischen Schätzungen anhand der Daten von 661 Teilnehmern, darunter 554 SLE-Patienten und 107 gesunde Personen, die Belimumab subkutan erhielten.

Absorption

Nach subkutaner Verabreichung betrug die maximale Serumkonzentration (Cmax) von Belimumab im Kumulationsgleichgewicht 108 µg/mL, die Zeit bis zum Erreichen der Cmax im Kumulationsgleichgewicht (Tmax) lag bei 2,6 Tagen. Die Bioverfügbarkeit von Belimumab betrug ca. 74%.

Distribution

Belimumab wurde mit einem Gesamtverteilungsvolumen von ca. 5 L in die Gewebe verteilt.

Metabolismus

Belimumab ist ein Protein und wird über den Abbau in kleine Peptide und einzelne Aminosäuren metabolisiert.

Elimination

Nach subkutaner Verabreichung betrug die terminale Halbwertszeit von Belimumab 18,3 Tage. Die Distributionshalbwertszeit lag bei 1,1 Tagen. Die bei intravenöser Verabreichung beobachtete biphasische Abnahme war durch die langsame Resorptionsphase maskiert. Die systemische Clearance betrug 204 mL/Tag.

Lupusnephritis-Studie

Eine populations-pharmakokinetische Analyse wurde bei 224 erwachsenen Patienten mit Lupusnephritis durchgeführt, die Benlysta 10 mg/kg intravenös erhielten (an den Tagen 0, 14, 28, und dann alle 28 Tage bis zu 104 Wochen). Bei Patienten mit Lupusnephritis war aufgrund der Aktivität der Nierenerkrankung die Belimumab-Clearance anfänglich höher als die in SLE-Studien beobachtete. Nach 24 Wochen Behandlung und während der gesamten restlichen Studiendauer waren die Belimumab-Clearance und -Exposition jedoch ähnlich hoch wie bei erwachsenen Patienten mit SLE, die Belimumab 10 mg/kg intravenös erhielten.

Auf der Grundlage der populations-pharmakokinetischen Modellrechnung und Simulation wird davon ausgegangen, dass die durchschnittlichen Steady State-Konzentrationen bei einmal wöchentlicher subkutaner Verabreichung von Belimumab 200 mg bei Erwachsenen mit Lupusnephritis ähnlich hoch sind wie bei Erwachsenen mit Lupusnephritis, die Belimumab 10 mg/kg alle 4 Wochen intravenös erhalten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. Immunglobuline wie Belimumab werden durch das retikulo-endotheliale System abgebaut. Es ist daher unwahrscheinlich, dass sich Veränderungen der Leberfunktion auf die Elimination von Belimumab auswirken.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. Während der klinischen Entwicklung wurde Belimumab (intravenös und subkutan) bei einer limitierten Zahl von SLE-Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung untersucht (Kreatinin-Clearance <60 mL/min, darunter einige Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 mL/min). Eine Proteinurie (≥2 g/Tag) und eine verminderte Kreatinin-Clearance führten zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Clearance von Belimumab. Daher wird bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung keine Dosisanpassung empfohlen.

Ältere Patienten

Belimumab wurde bei einer eingeschränkten Zahl älterer Patienten untersucht. Das Alter hatte laut der populationspharmakokinetischen Analyse keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Belimumab. Allerdings lässt sich ein Einfluss des Alters angesichts der geringen Anzahl der untersuchten Personen ab 65 Jahren nicht definitiv ausschliessen.

Kinder und Jugendliche

Es stehen keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern und Jugendlichen zur Verfügung.

Sonstige Patientenmerkmale

Geschlecht, Rasse oder ethnische Abstammung hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belimumab. Der Einfluss von Körpergewicht und BMI auf die Belimumab-Exposition nach subkutaner Verabreichung wurde als klinisch nicht relevant eingestuft. Es wurden keine gewichtsbedingten Auswirkungen auf die Wirksamkeit oder Sicherheit festgestellt.

Umstellung von intravenöser auf subkutane Verabreichung

SLE

Patienten mit SLE, bei denen der Wechsel von 10 mg/kg intravenös alle 4 Wochen auf 200 mg subkutan wöchentlich unter Verwendung eines Übergangsintervalls von 1 bis 4 Wochen erfolgte, hatten vor der ersten subkutanen Dosis Belimumab-Serumkonzentrationen, die nahe an ihrer möglichen subkutanen Steady-State Tal-Konzentration lagen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Auf der Grundlage von Simulationen mit populations-pharmakokinetischen Parametern waren die durchschnittlichen Steady-State Belimumab-Konzentrationen für 200 mg subkutan wöchentlich ähnlich wie 10 mg/kg intravenös alle 4 Wochen.

Lupusnephritis

Basierend auf populations-pharmakokinetischen Simulationen wird für Patienten mit Lupusnephritis, die von 10 mg/kg intravenös ein bis zwei Wochen nach Abschluss der ersten beiden intravenösen Dosierungen auf 200 mg subkutan wöchentlich übergehen, ähnliche durchschnittliche Belimumab-Serumkonzentration vorhergesagt wie für Patienten, denen alle 4 Wochen 10 mg/kg intravenös verabreicht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).

In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung und zur Reproduktionstoxizität liessen die präklinischen Daten keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Die intravenöse und subkutane Verabreichung führte bei Affen zu der erwarteten Abnahme der peripheren B-Zellen und der B-Zellen lymphatischer Gewebe, ohne damit einhergehende toxikologische Befunde.

Genotoxizität

Da es sich bei Belimumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, wurden keine Studien zur Gentoxizität durchgeführt.

Kanzerogenität

Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die (männliche oder weibliche) Fertilität vorgenommen.

In Reproduktionsstudien wurde trächtigen Javaneraffen bis zu 21 Wochen lang alle 2 Wochen Belimumab 150 mg/kg als intravenöse Infusion verabreicht (etwa das 9-Fache der erwarteten maximalen Exposition beim Menschen). Die Behandlung mit Belimumab war nicht mit direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen im Sinne einer maternalen Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität assoziiert. Behandlungsbedingte Befunde beschränkten sich auf die zu erwartende reversible Verminderung der B-Zellen sowohl bei den Mutter- als auch bei den Jungtieren sowie auf die reversible Verminderung von IgM bei den Jungtieren. Nach dem Absetzen von Belimumab erholte sich die Zahl der B-Zellen bei erwachsenen Affen bis etwa 1 Jahr post partum bzw. bei den Jungtieren bis zum Ende des 3. Lebensmonats wieder. Die IgM-Spiegel bei in utero exponierten Jungtieren normalisierten sich bis zum Ende des 6. Lebensmonats.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Zwischen 2 °C und 8 °C lagern. Nicht einfrieren.

Vor Licht schützen. Bis zum Gebrauch in der Originalpackung aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Injektionslösung ist klar bis opaleszent, farblos bis blass gelb.

Vollständige, bebilderte Anweisungen zur Verabreichung sind der entsprechenden Packungsbeilage zu entnehmen.

66585 (Swissmedic).

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

August 2021

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principes actifs

Bélimumab.

Excipients

Chlorhydrate de L-arginine, L-histidine, monochlorhydrate de L-histidine, polysorbate 80, chlorure de sodium, eau pour préparation injectable q.s. ad solutionem pro 1 mL.

Solution pour injection sous-cutanée: chaque auto-injecteur contient 200 mg de bélimumab dans 1 mL de solution stérile (200 mg/mL).

Benlysta est indiqué:

  • pour réduire l'activité de la maladie chez les patients adultes atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) actif avec présence d'auto-anticorps sous traitement de fond.
  • pour traiter la néphrite lupique chez des patients adultes qui reçoivent un traitement standard.

Benlysta n'a pas été étudié chez des patients atteints de lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central.

Remarques générales

On ne dispose pas de données ou de données suffisantes sur les effets du bélimumab chez les patients atteints de lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central. Benlysta ne peut donc pas être recommandé pour le traitement de ces maladies.

En l'absence d'amélioration du contrôle de la maladie après un traitement de six mois par Benlysta, un arrêt du traitement devrait être considéré.

L'efficacité et la sécurité de l'administration sous-cutanée ont été examinées dans le cadre de l'étude BEL112341 (voir «Propriétés/Effets»). Les données disponibles portent sur 1 année.

Les auto-injecteurs ne doivent PAS être utilisés pour des injections intraveineuses.

Le traitement avec Benlysta doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du LED. Il est recommandé de procéder au moins à la première injection sous-cutanée de Benlysta sous supervision médicale, dans un environnement suffisamment équipé pour la gestion d'éventuelles réactions d'hypersensibilité. Le médecin doit instruire le patient de façon adéquate sur la technique de l'injection sous-cutanée et l'informer des signes et symptômes des réactions d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»). Après une information et une formation adéquates du patient, le médecin peut décider d'autoriser le patient à effectuer l'injection lui-même ou demander à un membre du personnel soignant de s'en charger (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Benlysta peut être administré en injection sous-cutanée dans la région abdominale ou dans la cuisse. Si l'injection se fait à chaque fois dans la même région, on indiquera au patient de choisir pour chaque injection un nouveau site d'injection. Les injections ne doivent, en aucun cas, être effectuées dans des zones cutanées sensibles, lésées, rougies ou durcies. Lors de l'administration d'une dose de 400 mg dans la même région, il est recommandé d'injecter les deux doses de 200 mg en observant une distance de 5 cm au moins entre les deux sites d'injection.

Les doses oubliées doivent être rattrapées le plus rapidement possible une fois l'oubli constaté. Les patients peuvent ensuite poursuivre les administrations hebdomadaires au jour de la semaine habituel ou au jour de la semaine au cours duquel la dose oubliée a été rattrapée.

Posologie usuelle

Adultes

LED

La posologie recommandée est de 200 mg une fois par semaine, sous forme d'injection sous-cutanée dans l'abdomen ou dans la cuisse, administrée à chaque fois le même jour de la semaine.

Néphrite lupique

Chez les patients débutant pour la première fois un traitement par Benlysta pour une néphrite lupique (voir «Propriétés/Effets»), le schéma posologique recommandé est de 400 mg (deux injections de 200 mg) une fois par semaine pour 4 doses, puis par la suite de 200 mg une fois par semaine.

Chez les patients qui poursuivent un traitement par Benlysta en raison d'une néphrite lupique, la posologie recommandée est de 200 mg une fois par semaine.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter, pour chaque traitement, le nom commercial et le numéro de lot.

Passage de la voie intraveineuse à la voie sous-cutanée

LED

Si un patient atteint de LED passe d'un traitement de Benlysta administré par voie intraveineuse à une administration sous-cutanée, la première injection sous-cutanée est administrée environ 2 semaines après la dernière administration intraveineuse (voir «Pharmacocinétique»).

Néphrite lupique

Si un patient atteint de néphrite lupique passe d'un traitement de Benlysta administré par voie intraveineuse de Benlysta à une administration sous-cutanée, la première dose sous-cutanée de 200 mg est administrée une à deux semaines après la dernière administration intraveineuse. Ce passage peut se faire à tout moment après l'administration des deux premières doses intraveineuses (voir «Pharmacocinétique»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude formelle n'a été effectuée sur l'utilisation du bélimumab chez les patients insuffisants hépatiques. Cependant, aucun ajustement de la dose n'est probablement nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune étude formelle n'a été effectuée sur l'utilisation du bélimumab chez les patients insuffisants rénaux.

Le bélimumab a été étudié chez un nombre limité de patients insuffisants rénaux atteints de LED. Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients insuffisants rénaux (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients âgés

Bien que les données disponibles soient limitées, aucun ajustement de la dose n'est recommandé (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Enfants et adolescents

On ne dispose pas d'une expérience suffisante sur le bélimumab administré par voie sous-cutanée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Poids corporel

L'influence du poids corporel et de l'IMC sur l'exposition au bélimumab après administration sous-cutanée a été considéré comme non significatif sur le plan clinique. Aucun ajustement de la dose n'est recommandé en fonction du poids corporel (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Hypersensibilité au bélimumab ou à l'un des excipients.

L'utilisation de bélimumab en association avec d'autres traitements ciblant les lymphocytes B n'a pas été étudiée. La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de Benlysta en association avec d'autres traitements ciblant les lymphocytes B.

Réactions liées à l'injection et hypersensibilité

Des réactions systémiques liées à l'injection et des réactions d'hypersensibilité – éventuellement sévères ou même mortelles – peuvent se produire lors de l'administration de Benlysta. Ces réactions peuvent aussi survenir avec un effet retardé durant les jours qui suivent l'administration.

Dans le cas d'une réaction sévère, l'administration de Benlysta doit être interrompue et un traitement médical approprié doit être instauré. Un arrêt définitif du traitement a été rapporté chez 0,2% des patients traités par voie sous-cutanée. Les patients qui ont des allergies médicamenteuses multiples ou des antécédents d'hypersensibilité significative peuvent présenter un risque accru.

Une apparition tardive de réactions d'hypersensibilité a été observée ainsi qu'une réapparition de réactions cliniquement significatives après une régression initiale des symptômes suite à un traitement.

Les patients sous Benlysta doivent être avertis que des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir le jour de l'administration ou encore plusieurs jours après celle-ci et ils doivent être informés des signes et symptômes possibles de telles réactions, ainsi que de la possibilité d'une réapparition de ces réactions. Les patients doivent être informés au sujet des risques potentiels de ce type de réactions et ils doivent être instruits de l'importance de contacter immédiatement le médecin dans un tel cas.

Les symptômes correspondants sont, par exemple, une réaction anaphylactique, une bradycardie, une hypotension, un angio-œdème et une dyspnée. Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et se présenter par des symptômes tels qu'éruption cutanée respectivement urticaire, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, céphalées, douleurs des membres et œdème du visage. Les patients doivent être instruits de signaler immédiatement tous les symptômes de telles réactions.

Dans les études cliniques avec la solution pour perfusion administrée par voie intraveineuse, on a rapporté des réactions liées à la perfusion chez 17% des patients sous bélimumab et 15% des patients sous placebo (dont des cas graves d'anaphylaxie, d'hypotension, d'angio-œdème, d'urticaire ou d'éruption cutanée, de prurit et de dyspnée, de bradycardie, de myalgie, de céphalées, de fièvre, d'hypertension, de sensation de vertige et d'arthralgie). Moins de 1% des patients ont souffert d'une réaction grave liée à la perfusion ou d'hypersensibilité.

Infections

Comme d'autres agents immunomodulateurs, le bélimumab présente un mécanisme d'action susceptible d'accroître le risque d'infections, y compris d'infections opportunistes.

Dans une étude de sécurité de phase IV, contrôlée contre placebo, portant sur l'administration intraveineuse du bélimumab, des infections mortelles sont apparues au cours d'une année plus fréquemment chez des patients traités par le bélimumab que chez ceux du groupe sous placebo (0,45% sous bélimumab contre 0,15% sous placebo).

Les patients qui avaient souffert jusqu'à 60 jours avant le début de l'étude d'une infection aiguë active ou chronique ayant nécessité un traitement spécifique ont été exclus de l'étude. Les infections mortelles sous bélimumab se sont produites essentiellement durant les 20 premières semaines de traitement et ont souvent concerné des patients avec une activité de la maladie élevée (SELENA-SLEDAI ≥10) et des patients traités simultanément par des corticostéroïdes (dose d'équivalent prednisone >7,5 mg/jour). Au bout d'un an, la mortalité globale des patients traités par le bélimumab était comparable à celle des patients sous placebo. Au total, l'incidence des infections graves était similaire dans les groupes sous bélimumab et sous placebo.

Les patients qui développent une infection sous Benlysta doivent être surveillés étroitement et un arrêt du traitement immunosuppresseur est à considérer. Les médecins doivent conseiller aux patients de consulter un médecin s'ils développent des symptômes d'une infection. La prudence est de rigueur lorsqu'un traitement par Benlysta est envisagé chez des patients ayant souffert d'infections graves ou chroniques auparavant. Le traitement par Benlysta ne doit pas être instauré chez les patients présentant une infection active cliniquement significative.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ayant entraîné des déficits neurologiques, parfois avec une issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de LED qui avaient reçu une pharmacothérapie immunosuppressive, entre autres par Benlysta. En principe, il faut toujours songer à la possibilité d'une LEMP chez les patients développant pour la première fois des signes et symptômes neurologiques ou subissant une aggravation de troubles neurologiques préexistants. Les patients concernés doivent être adressés à un neurologue ou à un autre spécialiste qualifié pour une évaluation approfondie. Si la suspicion de LEMP est confirmée, un arrêt du traitement immunosuppresseur – y compris de Benlysta – doit être considéré.

Risque de maladies cancéreuses

Comme d'autres agents immunomodulateurs, le bélimumab présente un mécanisme d'action susceptible d'accroître éventuellement le risque de maladies cancéreuses. Dans les études cliniques, aucune différence du risque de maladies cancéreuses n'a été constatée entre les patients sous bélimumab et les patients sous placebo.

Vaccinations

Aucun vaccin vivant ne doit être administré dans les 30 jours précédant et pendant le traitement par Benlysta, étant donné que la sécurité clinique n'est pas établie. On ne dispose pas de données concernant la transmission secondaire d'une infection à des patients sous bélimumab par des personnes ayant été vaccinées avec un vaccin vivant. Vu son mécanisme d'action, le bélimumab pourrait influencer la réaction d'immunisation. Il convient donc d'envisager de respecter un délai approprié entre la vaccination de rappel et le début du traitement par Benlysta.

Dans une étude qui portait sur la réponse à un vaccin pneumococcique 23-valent, les réponses immunitaires, après 4 semaines, aux différents sérotypes étaient globalement similaires chez les patients LED sous bélimumab et chez les patients LED n'ayant reçu aucun traitement au moment de la vaccination. Cette étude ne portait pas sur le maintien de la réponse au vaccin sur une période plus longue. Des données limitées suggèrent que le bélimumab n'a pas d'influence significative sur l'obtention d'une réaction immunitaire protectrice chez les patients ayant été immunisés avant de recevoir du bélimumab.

Maladies psychiatriques, dépression et tendances suicidaires

Dans les études cliniques contrôlées avec administration intraveineuse et sous-cutanée, des maladies psychiatriques (dépression, pensées suicidaires et comportement suicidaire), ont été plus fréquemment rapportées chez les patients traités par le bélimumab, dont un suicide chez un patient ayant reçu 10 mg/kg et un suicide chez un patient ayant reçu 1 mg/kg (voir «Effets indésirables»).

Avant de prescrire un traitement par le bélimumab, le médecin doit évaluer avec soin le risque dépressif et suicidaire du patient à l'aide de ses antécédents et de son état psychiatrique actuel et doit surveiller le patient en conséquence pendant le traitement. Le médecin doit indiquer au patient (et éventuellement aux aidants) de prendre contact avec lui si des nouveaux symptômes psychiatriques surviennent ou s'aggravent. Le rapport bénéfice-risque de la poursuite du traitement par le bélimumab doit être évalué avec soin chez les patients présentant de tels symptômes.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée pour évaluer les interactions entre le bélimumab et d'autres médicaments.

Dans les études cliniques auprès de patients atteints de LED, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil, de cyclophosphamide, d'azathioprine ou d'hydroxychloroquine n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab (administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée). De même, un large spectre d'autres médications concomitantes (AINS, aspirine et inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase) n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab. L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-administration de corticostéroïdes, d'IEC et de bélimumab administré par voie intraveineuse entraîne une augmentation significative de la clairance systémique de bélimumab (6,0% et 8,5% respectivement). Ce n'est pas le cas lorsque le bélimumab est administré par voie sous-cutanée.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez la femme

Lorsque, au vu d'une évaluation du rapport bénéfice/risque (voir ci-dessous), la prévention d'une grossesse est indiquée, les femmes en âge de procréer doivent appliquer des mesures préventives de contraception appropriées pendant le traitement par Benlysta et au moins quatre mois au-delà de la dernière administration de Benlysta.

Grossesse

On ne dispose que de données limitées sur l'utilisation du bélimumab chez la femme enceinte. Aucune étude formelle n'a été effectuée. Les anticorps de type immunoglobulines G (IgG) – y compris le bélimumab – peuvent traverser le placenta. Benlysta ne doit être administré pendant la grossesse que si les avantages potentiels pour la mère justifient le risque potentiel pour le fœtus.
Des malformations congénitales ont été observées chez des femmes sous bélimumab. Toutefois, les données limitées dont on dispose ne permettent pas de conclure à un lien de causalité.

Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet nuisible direct ou indirect dans le sens d'une toxicité maternelle, d'une perturbation sur le déroulement de la grossesse ou d'anomalies du développement embryonnaire et fœtal. Les constats pathologiques attribuables au traitement étaient limités à des réductions réversibles du taux de cellules B chez de jeunes singes (voir «Données précliniques»). Une régression du taux de lymphocytes B chez les nourrissons peut altérer la réponse aux vaccins (voir «Mises en garde et précautions»).

Allaitement

La sécurité d'utilisation de Benlysta pendant l'allaitement n'est pas établie. On ne dispose pas de données sur l'excrétion du bélimumab dans le lait maternel ou sur l'absorption systémique du bélimumab après une prise orale. Chez des macaques de Java, le bélimumab est toutefois passé dans le lait maternel.

Chez les mères allaitantes, il est recommandé au cours du traitement par Benlysta d'envisager l'arrêt de l'allaitement en tenant compte à la fois des avantages de l'allaitement maternel pour l'enfant et des avantages du traitement pour la femme, ainsi que d'éventuels effets indésirables pour l'enfant allaité qui sont liés à Benlysta ou à la pathologie sous-jacente de la mère. Il convient éventuellement de consulter un pédiatre concernant l'évaluation du risque pour l'enfant allaité.

Fertilité

On ne dispose pas de données concernant les effets du bélimumab sur la fertilité chez l'être humain. Aucune expérimentation animale n'a été conduite sur la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»).

Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer les effets du bélimumab sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Les propriétés pharmacologiques du bélimumab ne suggèrent aucun effet négatif sur ce type d'activités.

Lors de l'appréciation de l'aptitude du patient à l'exécution de tâches exigeant une capacité de jugement et des capacités motrices et cognitives, on tiendra compte de l'état clinique du patient et du profil de sécurité du bélimumab.

La sécurité du bélimumab chez les patients atteints de LED a été évaluée dans 3 études contrôlées contre placebo portant sur l'administration intraveineuse, réalisées avant l'autorisation et dans une étude contrôlée contre placebo portant sur l'administration sous-cutanée ainsi que dans une étude contrôlée contre placebo portant sur l'administration intraveineuse, réalisée après la commercialisation. La sécurité d'emploi chez des patients atteints de néphrite lupique a été évaluée dans une étude contrôlée contre placebo avec administration intraveineuse.

Les données présentées ci-dessous reposent sur le traitement intraveineux de 674 patients atteints de LED (10 mg/kg administrés sur une période de 1 heure aux jours 0, 14, 28 et ensuite tous les 28 jours, sur une période de 52 semaines), et sur le traitement sous-cutané de 556 patients atteints de LED (200 mg une fois par semaine pour une durée allant jusqu'à 52 semaines). Les données de sécurité présentées pour le traitement intraveineux englobent aussi des données qui s'étendent au-delà de la période de 52 semaines pour certains patients atteints de LED. En outre, il y a aussi des données de 224 patients atteints de néphrite lupique qui ont reçu Benlysta par voie intraveineuse (10 mg/kg pour une durée allant jusqu'à 104 semaines). Les données provenant d'annonces reçues après la mise en circulation ont également été prises en compte. La plupart des patients ont reçu également une ou plusieurs des médications concomitantes suivantes pour traiter le LED: corticostéroïdes, immunomodulateurs, antipaludiques et AINS.

Les effets indésirables sont décrits ci-dessous par classes de systèmes d'organes selon la terminologie MedDRA ainsi que par fréquence. Les catégories de fréquence suivantes ont été utilisées:

Très fréquents: ≥1/10

Fréquents: ≥1/100 à <1/10

Occasionnels: ≥1/1000 à <1/100

Infections et infestations

Très fréquents: Infections (70%).

Fréquents: Rhinopharyngite, bronchite, pharyngite, cystite, gastroentérite virale.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: Leucopénie.

Affections cardiaques

Occasionnels: Bradycardie.

Affections du système immunitaire

Fréquents: Réaction d'hypersensibilité.

Occasionnels: Réaction anaphylactique, angio-œdème, hypogammaglobulinémie.

Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et s'annoncer par des symptômes tels qu' éruption, urticaire, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, céphalées, douleurs des membres et œdème du visage.

Affections psychiatriques

Fréquents: Dépression.

Occasionnels: Pensées suicidaires, comportement suicidaire.

Affections du système nerveux

Fréquents: Migraine.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Nausées (15%), diarrhée (12%).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Réactions au site d'injection.

Occasionnels: Éruption cutanée, urticaire.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: Douleurs des membres.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: Pyrexie, réactions liées à la perfusion ou à l'injection, insomnie.

Description de certains effets indésirables

Immunogénicité

Dans les deux études de phase III avec administration intraveineuse dans le LED, 4 patients sur 563 (0,7%) du groupe recevant 10 mg/kg et 27 patients sur 559 (4,8%) du groupe recevant 1 mg/kg ont développé des anticorps anti-bélimumab persistants. La fréquence rapportée pour le groupe recevant 10 mg/kg est probablement inférieure à la fréquence réelle, car la sensibilité du test est réduite en présence de concentrations élevées du médicament.

Des anticorps neutralisants ont été constatés chez 3 patients atteints de LED sous bélimumab 1 mg/kg (intraveineux).

Dans l'étude de phase III avec administration sous-cutanée, il n'a pas été observé de formation d'anticorps anti-bélimumab chez les 556 patients atteints de LED qui ont reçu du bélimumab (200 mg une fois par semaine) pendant les 52 semaines de la période contrôlée contre placebo.

Au vu du faible nombre de patients qui présentent des anticorps anti-bélimumab, il n'est pas possible de tirer des conclusions définitives sur les répercussions d'une immunogénicité sur la pharmacocinétique du bélimumab.

Dans l'étude sur la néphrite lupique, au cours de laquelle 224 patients ont reçu Benlysta 10 mg/kg par voie intraveineuse, aucun anticorps anti-bélimumab n'a été détecté.

Cas de décès

Dans les études cliniques contrôlées avec administration intraveineuse, 14** cas de décès ont été enregistrés parmi les patients atteints de LED traités jusqu'à 52 semaines: 6 patients sur 673 traités par bélimumab 1 mg/kg, 0 patient sur 111 traités par bélimumab 4 mg/kg, 6 patients sur 674 traités par bélimumab 10 mg/kg et 3 patients sur 675 traités par placebo. Les causes de décès les plus fréquentes ont correspondu à ce qu'on pouvait attendre chez une population atteinte de LED: entre autres infection, poussée due au lupus, complications cardio-vasculaires et suicide. Aucun cas de décès supplémentaire ne s'est produit parmi les patients traités jusqu'à 76 semaines.

** En plus de ce nombre, un patient du groupe traité par 1 mg/kg est décédé après la fin de l'étude.

Dans l'étude de phase III avec administration sous-cutanée dans le LED, 5 cas de décès sont survenus au total dans la phase en double aveugle, dont 2 (0,7%) dans le groupe sous placebo et 3 (0,5%) dans le groupe sous bélimumab 200 mg par voie sous-cutanée. Les trois cas de décès survenus dans le groupe sous bélimumab étaient tous imputables à une infection, les 2 cas de décès du groupe sous placebo étaient dus à un arrêt cardiaque et à une thrombocytopénie.

Infections

Dans l'étude clinique avec administration sous-cutanée, l'incidence globale d'infections a été de 55% dans le groupe sous bélimumab et de 57% dans le groupe sous placebo. Des infections bactériennes des voies urinaires sont survenues chez 7,6% des patients sous bélimumab et chez 6,4% des patients sous placebo. Des infections graves sont survenues chez 4% des patients sous bélimumab et chez 5% des patients sous placebo, dont 0,2% respectivement 0% de ces patients ayant subi des infections graves dues à des germes opportunistes.

Dans des études cliniques sur 18 mois (données mises en commun pour l'administration intraveineuse et sous-cutanée), les infections opportunistes graves observées ont été numériquement plus fréquentes sous bélimumab (10/2014, 0,5% contre 0/955 sous placebo). Dans une étude de sécurité randomisée (1:1), en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 52 semaines (BEL115467), réalisée après la commercialisation, menée auprès de 4003 patients atteints de LED et qui a évalué la mortalité et les événements indésirables spécifiques chez l'adulte, 3,7% des patients ayant reçu 10 mg/kg de bélimumab par voie intraveineuse et 4,1% des patients sous placebo ont développé des infections sévères. Des infections mortelles se sont produites chez 0,45% (9/2002) des patients sous bélimumab et chez 0,15% (3/2001) des patients sous placebo. L'incidence de la mortalité globale était de 0,50% (10/2002) dans le groupe sous bélimumab et de 0,40% (8/2001) dans le groupe sous placebo.

Dans l'étude sur la néphrite lupique, les patients ont reçu un traitement de base standard (voir «Études cliniques»). 13,8% des patients qui ont reçu le bélimumab et 17,0% des patients qui ont reçu le placebo ont développé des infections sévères. Des infections d'issue fatale ont été observées chez 0,9% (2/224) des patients sous bélimumab et chez 0,9% (2/224) des patients sous placebo.

Affections psychiatriques

Dans les études cliniques avec administration intraveineuse dans le LED (n=2133), réalisées avant l'autorisation, des événements psychiatriques ont été rapportés plus fréquemment sous Benlysta (16%) que sous placebo (12%), ceux-ci ayant été essentiellement des événements liés à une dépression (6,3% sous Benlysta et 4,7% sous placebo), de l'insomnie (6,0% sous Benlysta et 5,3% sous placebo) et une anxiété (3,9% sous Benlysta et 2,8% sous placebo). Des événements psychiatriques sévères ont été rapportés chez 0,8% des patients sous Benlysta (0,6% avec 1 mg/kg, 1,2% avec 10 mg/kg) et chez 0,4% des patients sous placebo. Une dépression sévère est survenue chez 0,4% (6/1458) des patients sous Benlysta et chez 0,1% (1/675) des patients sous placebo. Deux suicides (0,1%) ont été recensés chez les patients sous Benlysta.

Dans une étude sur le LED randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo avec administration intraveineuse de 10 mg/kg de bélimumab, réalisée après la commercialisation, des événements psychiatriques sévères ont été rapportés chez 1,0% (20/2002) des patients sous bélimumab et chez 0,3% (6/2001) des patients sous placebo. Des dépressions sévères ont été observées chez 0,3% (7/2002) des patients sous bélimumab et chez <0,1% (1/2001) des patients sous placebo. L'incidence globale des pensées suicidaires sévères, du comportement suicidaire sévère ou des automutilations sévères sans intention suicidaire a été de 0,7% (15/2002) dans le groupe bélimumab et de 0,2% (5/2001) dans le groupe placebo.

Sur l'échelle Columbia-Suicide-Severity-Rating-Scale (C-SSRS), 2,4% (48/1974) des patients sous bélimumab ont indiqué avoir des pensées suicidaires ou un comportement suicidaire, contre 2,0% (39/1988) des patients sous placebo. Aucun suicide n'a été rapporté dans aucun groupe.

Dans l'étude sur le LED susmentionnée avec administration intraveineuse, les patients ayant des antécédents de maladies psychiatriques n'ont pas été exclus.

En revanche, dans l'étude clinique sur le LED avec administration sous-cutanée, les patients ayant des antécédents connus de maladies psychiatriques ont été exclus et des événements psychiatriques sévères ont été rapportés chez 0,2% (1/556) des patients sous bélimumab et chez aucun des patients sous placebo. Des événements sévères liés à une dépression ou des suicides ne sont survenus dans aucun groupe. Sur l'échelle C-SSRS, 1,3% (7/554) des patients sous bélimumab et 0,7% (2/277) des patients sous placebo ont indiqué avoir des pensées suicidaires ou un comportement suicidaire.

Réactions au site d'injection

Dans l'étude clinique sur le LED avec administration sous-cutanée, des réactions au site d'injection sont survenues chez 6,1% (34/556) des patients sous bélimumab et chez 2,5% (7/280) des patients sous placebo. Ces réactions au site d'injection (généralement des douleurs, un érythème, un hématome, un prurit et une induration) avaient un degré de gravité léger à modéré. Deux participants (0,4%, 2/556) du groupe sous bélimumab ont arrêté l'étude en raison d'une réaction locale au site d'injection.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

On dispose d'une expérience limitée en ce qui concerne un surdosage de bélimumab. Les effets indésirables rapportés en lien avec des cas de surdosage reflétaient le profil de sécurité connu du bélimumab.

Code ATC

L04AA26

Mécanisme d'action

Le stimulateur de lymphocytes B (BLyS, également appelé BAFF et TNFSF13) appartient à la famille des ligands du facteur de nécrose tumorale (TNF). C'est la molécule cible du bélimumab. Le BLyS inhibe l'apoptose des lymphocytes B et stimule la prolifération et la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d'immunoglobulines.

Le BLyS est surexprimé chez les patients atteints de LED. Il existe une forte corrélation entre l'activité du LED (évaluée à l'aide du «Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment‑Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index» [SELENA‑SLEDAI]) et les taux plasmatiques de BLyS.

Le bélimumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1λ d'environ 147 kDa. Il se fixe spécifiquement au BLyS soluble humain et inhibe son activité biologique. Le bélimumab ne se fixe pas directement aux lymphocytes B, mais inhibe la survie des lymphocytes B – y compris des lymphocytes B auto-réactifs – et réduit la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d'immunoglobulines par une liaison et une neutralisation du BLyS.

Pharmacodynamique

Dans des études avec administration intraveineuse ou sous-cutanée, les concentrations médianes d'IgG ont diminué de 11 à 15% jusqu'à la 52e semaine chez les patients atteints de LED sous bélimumab et de 2,5 à 0,7% chez les patients sous placebo.

Parmi les patients atteints de LED ayant présenté des anticorps anti-ADN double brin au début de l'étude, une réduction a été observée sous bélimumab dès la semaine 4. À 52 semaines, les anticorps anti-ADN double brin étaient indétectables chez 16 à 18% des patients sous bélimumab, par rapport à 7 à 15% des patients sous placebo.

Chez les patients atteints de LED ayant présenté de faibles taux de complément au début de l'étude, le traitement par bélimumab a provoqué une augmentation des taux de complément (C3 et C4). Cette augmentation a été observée dès la semaine 4 et s'est maintenue par la suite. À 52 semaines, les taux de C3 et de C4 étaient normalisés chez 38 à 42% et 44 à 53% des patients sous bélimumab, par rapport à 17 à 21% et 19 à 20% des patients sous placebo.

Sous bélimumab, une diminution des lymphocytes B circulants, qu'il s'agisse des lymphocytes B transitionnels, naïfs et activés, des plasmocytes et des lymphocytes B auto-réactifs du LED, a été observée à la semaine 52. Les réductions de lymphocytes naïfs, de plasmocytes, de plasmocytes à courte durée de vie et de lymphocytes B auto-réactifs du LED étaient constatables dès la semaine 8. Le taux de lymphocytes B à mémoire a augmenté au début, puis baissé lentement aux valeurs initiales jusqu'à la semaine 52.

Dans une étude d'extension à long terme non contrôlée avec administration intraveineuse, menée chez des patients atteints de LED, des lymphocytes B (entre autres des lymphocytes naïfs, activés, des plasmocytes et le sous-groupe de lymphocytes B auto-réactifs du LED) ainsi que les concentrations d'IgG ont été observés sur plus de 7 ans sous traitement. Une régression marquée, durable et progressive de différents sous-groupes de lymphocytes B a été constatée, qui a entraîné une diminution médiane des lymphocytes B naïfs de 87%, des lymphocytes B à mémoire de 67%, des lymphocytes B activés de 99% et des plasmocytes de 92% après un traitement de plus de 7 ans. Après environ 7 ans, une diminution médiane des concentrations d'IgG de 28% a été observée, 1,6% des patients ayant montré une régression des concentrations d'IgG au-dessous de 400 mg/dL. L'incidence des effets indésirables signalés est restée globalement stable ou a légèrement reculé au cours de l'étude.

Après un traitement par Benlysta (10 mg/kg par voie intraveineuse) ou par placebo chez des patients atteints de néphrite lupique, une élévation des taux sériques d'IgG, associée à une diminution de la protéinurie, a été observée. Par rapport au placebo, on a observé une plus faible élévation du taux sérique d'IgG dans le groupe sous Benlysta, comme l'on pouvait s'y attendre au vu du mécanisme connu du bélimumab. À la semaine 104, le pourcentage médian d'élévation des taux d'IgG par rapport à la valeur initiale était de 17% pour Benlysta et de 37% pour le placebo. Les réductions observées des auto-anticorps, les élévations du complément et les réductions des lymphocytes B circulants totaux et des sous-types de lymphocytes B étaient conformes aux résultats des études sur le LED.

Efficacité clinique

Injection sous-cutanée dans le LED

L'efficacité du bélimumab administré par voie sous-cutanée a été examinée dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines (HGS1006-C1115; BEL112341), menée auprès de 836 patients atteints de LED diagnostiqué cliniquement selon les critères de classification de l'American College of Rheumatology. Les patients remplissant les critères de l'étude avaient un LED actif, défini par un score SELENA‑SLEDAI de 8 au minimum, avec des résultats positifs de tests pour les anticorps antinucléaires (AAN ou anti-ADNdb; titre d'AAN de 1:80 au minimum et/ou anticorps anti-ADNdb de 30 unités/mL au minimum) lors de la sélection. Les patients étaient sous un régime thérapeutique stable pour leur LED (traitement standard) incluant les composants suivants (seuls ou en association): corticostéroïdes, antipaludiques, antirhumatismaux non stéroïdiens ou autres immunosuppresseurs. Étaient exclus les patients souffrant d'un lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central ou de néphrite lupique active sévère, les patients qui avaient reçu un autre médicament biologique encore en phase expérimentale au cours des 3 mois précédents, les patients qui avaient été testés positifs pour des anticorps anti-VIH, les antigènes de surface de l'hépatite B ou les anticorps dirigés contre l'hépatite C, ainsi que les patients transplantés et les patients souffrant d'hypogammaglobulinémie ou de déficit en IgA.

Cette étude a été menée aux États-Unis, en Amérique du Sud, en Europe et en Asie, Les patients avaient un âge médian de 37 ans (fourchette: de 18 à 77 ans) et étaient en majorité (94%) de sexe féminin. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 pour recevoir en sous-cutané, pendant 52 semaines, soit le bélimumab 200 mg soit le placebo une fois par semaine.

Le critère primaire d'efficacité était un critère composite (SLE-Responder-Index, SRI), à l'aide duquel ont été définis comme répondeurs les patients qui, au bout de 52 semaines, satisfaisaient à tous les critères suivants par rapport au début de l'étude:

  • régression du score SELENA‑SLEDAI de 4 points au minimum et
  • aucune nouvelle implication de systèmes d'organes BILAG-A ou absence de 2 nouvelles implications de systèmes d'organes BILAG-B (BILAG=British Isles Lupus Assessment Group), ainsi que
  • aucune aggravation (élévation de <0,30 point) du score PGA (PGA=Physician's Global Assessment).

L'index SLE-Responder se base sur le score SELENA‑SLEDAI comme mesure objective de la diminution de l'activité globale de la maladie, sur l'index BILAG pour exclure une aggravation significative dans un système d'organes spécifique et sur le score PGA pour vérifier que des améliorations de l'activité de la maladie ne s'obtiennent pas aux dépens de l'état général du patient.

Les critères secondaires d'efficacité étaient notamment le temps écoulé jusqu'à la première poussée sévère (obtenu à l'aide de l'index SELENA-SLEDAI-SLE-Flare modifié) et le pourcentage de patients avec une réduction de la dose moyenne de prednisone de ≥25% à ≤7,5 mg/jour pendant la période de la semaine 40 à 52, par rapport au début de l'étude. Un critère pour le succès du traitement portait sur la variation moyenne du score sur l'échelle FACIT-Fatigue (FACIT=Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) au bout de 52 semaines.

Le bélimumab a entraîné des améliorations significatives de l'index SLE-Responder et du score SELENA‑SLEDAI ainsi que de ses composantes individuelles (voir Tableau 1).

Tableau 1: Taux de réponse à la semaine 52

Réponse

Placebo

(n=279)

Bélimumab

200 mg s.c. par semaine

(n=554)

Index SLE-Responder

48,4%

61,4%

(p=0,0006).

Composantes de l'index SLE-Responder

Pourcentage de patients présentant une régression de SELENA-SLEDAI ≥4 (%)

49,1%

62,3%

(p=0,0005).

Pourcentage de patients sans aggravation selon l'index BILAG (%)

74,2%

80,9%

(p=0,0305).

Pourcentage de patients sans aggravation selon PGA (%)

72,8%

81,2%

(p=0,0061).

Les différences entre les groupes de traitement étaient statistiquement significatives à partir de la semaine 16 et le sont restées jusqu'à la semaine 52 (Figure 1).

Figure 1: Pourcentage de SRI-Responder après visite

Les poussées sévères de LED ont été déterminées au moyen de l'index SELENA-SLEDAI-SLE-Flare modifié, la modification permettant d'exclure la saisie de poussées sévères exclusivement sur la base d'une valeur supérieure à 12 du score SELENA-SLEDAI. Le risque de poussées sévères a chuté de 49% (Hazard-Ratio=0,51; p=0,0004) dans le groupe sous bélimumab pendant l'observation de 52 semaines, par rapport au groupe sous placebo.

Au début de l'étude, 60% des patients recevaient de la prednisone (ou un équivalent de la prednisone) à des dosages de >7,5 mg/jour. Parmi ces patients, 18,2% ont réduit sous bélimumab leur dose moyenne de prednisone de 25% au moins à ≤7,5 mg/jour pendant les semaines 40 à 52, par rapport à 11,9% des patients sous placebo. Cette différence n'était cependant pas statistiquement significative (p=0,0732).

Le bélimumab, administré aussi bien par voie intraveineuse que par voie sous-cutanée a amélioré la fatigue par rapport au placebo, selon le score FACIT‑Fatigue.

L'analyse par sous-groupes du critère primaire des études pivots sur l'administration intraveineuse et sous-cutanée a montré que ce sont les patients qui présentent une activité plus élevée de la maladie au début qui profitent le plus du traitement, notamment aussi les patients qui ont des scores SELENA-SLEDAI de 10 ou davantage, les patients qui ont des taux de complément abaissés, les patients qui ont besoin de stéroïdes pour contrôler la maladie ainsi que les patients qui ont à la fois des anticorps anti-ADNdb positifs et des taux de complément abaissés.

Perfusion intraveineuse dans la néphrite lupique

L'efficacité et la sécurité d'emploi du bélimumab 10 mg/kg, administré par voie intraveineuse sur une période d'une heure aux jours 0, 14 et 28 et ensuite tous les 28 jours, ont été évaluées dans une étude de phase III (BEL114054) randomisée (1:1), contrôlée contre placebo, en double aveugle, d'une durée de 104 semaines et réalisée chez 448 patients atteints de néphrite lupique active.

Au moment de la sélection, les patients présentaient un diagnostic clinique de LED posé selon les critères de classification de l'ACR, une néphrite lupique de classe III, IV et/ou V confirmée par une biopsie ainsi qu'une maladie rénale active qui rendait nécessaire un traitement standard (corticostéroïdes avec mycophénolate-mofétil pour l'induction et l'entretien ou cyclophosphamide pour le traitement d'induction, suivi d'azathioprine pour le traitement d'entretien). L'étude a été menée en Asie, en Amérique du Nord, en Amérique du Sud et en Europe. L'âge médian des patients était de 31 ans (fourchette: de 18 à 77 ans). Les participants étaient majoritairement de sexe féminin (88%).

Le critère principal d'efficacité était la réponse rénale primaire (Primary Efficacy Renal Response, PERR) à la semaine 104, définie comme une réponse à la semaine 100 confirmée par la répétition de la mesure des paramètres suivants à la semaine 104: rapport protéines urinaires/créatinine (uPCR) ≤0,7 et débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥60 ml/min/1,73 m2 ou absence d'une chute du DFGe de >20% par rapport à la valeur mesurée avant la poussée.

Les principaux critères secondaires comprenaient:

  • une réponse rénale complète (Complete Renal Response, CRR), définie comme une réponse à la semaine 100 confirmée par la répétition de la mesure des paramètres suivants à la semaine 104: uPCR <0,5 et DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2 ou absence d'une chute du DFGe de >10% par rapport à la valeur mesurée avant la poussée
  • une PERR à la semaine 52
  • le temps écoulé jusqu'à un événement rénal ou jusqu'au décès (événement rénal défini comme le premier événement d'une insuffisance rénale terminale, doublement de la valeur de la créatinine sérique, détérioration de la fonction rénale [définie comme une augmentation de la protéinurie et/ou une altération de la fonction rénale] ou administration d'une thérapie non autorisée pour le traitement de maladies rénales)

En ce qui concerne les critères de PERR et CRR, les patients qui avaient quitté prématurément l'étude ou avaient reçu des médicaments non autorisés ont été considérés comme des non-répondeurs. Pour que le patient soit considéré comme répondeur en ce qui concerne les critères pertinents, le traitement par stéroïdes devait être réduit à ≤10 mg/jour à partir de la semaine 24.

Le pourcentage de patients qui ont atteint une PERR à la semaine 104 était significativement plus élevé dans le groupe sous bélimumab que dans le groupe sous placebo. De même, en ce qui concerne les principaux critères secondaires, le bélimumab a permis d'obtenir des résultats significativement meilleurs par rapport au placebo (Tableau 2).

Tableau 2: Résultats d'efficacité chez des patients adultes atteints de néphrite lupique

Critère d'efficacité

Placebo
n=223

Bélimumab
10 mg/kg
n=223

Différence observée vs placebo

Odds/Hazard Ratio vs placebo

(IC à 95%)

Valeur P

PERR à la semaine 1041
Répondeurs

32,3%

43,0%

10,8%

OR 1,55

(1,04, 2,32)

0,0311

Composantes de la PERR

Rapport protéines urinaires/créatinine

≤0,7

33,6%

44,4%

10,8%

OR 1,54

(1,04, 2,29)

0,0320

DGFe ≥60 ml/min/1,73 m2

ou absence de chute du DGFe de >20% par rapport à la valeur avant la poussée

50,2%

57,4%

7,2%

OR 1,32

(0,90, 1,94)

0,1599

Pas d'échec du traitement

74,4%

83,0%

8,5%

OR 1,65

(1,03, 2,63)

0,0364

CRR à la semaine 1041
Répondeurs

19,7%

30,0%

10,3%

OR 1,74

(1,11, 2,74)

0,0167

Composantes de la CRR

Rapport protéines urinaires/créatinine

<0,5

28,7%

39,5%

10,8%

OR 1,58

(1,05, 2,38)

0,0268

DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2

ou absence de chute du DFGe de >10% par rapport à la valeur avant la poussée

39,9%

46,6%

6,7%

OR 1,33

(0,90, 1,96)

0,1539

Pas d'échec du traitement

74,4%

83,0%

8,5%

OR 1,65

(1,03, 2,63)

0,0364

PERR à la semaine 521
Répondeurs

35,4%

46,6%

11,2%

OR 1,59

(1,06, 2,38)

0,0245

Temps écoulé jusqu'à un événement rénal ou jusqu'au décès.1
Pourcentage de patients ayant subi l'événement2

28,3%

15,7%

-

Temps écoulé jusqu'à l'événement [Hazard Ratio (IC à 95%)]

-

0,51

(0,34, 0,77)

0,0014

1 La PERR à la semaine 104 était l'analyse d'efficacité primaire; la CRR à la semaine 104, la PERR à la semaine 52 et le temps écoulé jusqu'à l'événement rénal ou le décès faisaient partie de la hiérarchie des tests préalablement définis.

2 Si l'on exclut de l'analyse les cas de décès (un sous bélimumab, deux sous placebo), le pourcentage de patients ayant présenté un événement rénal était de 15,2% sous bélimumab et de 27,4% sous placebo (HR=0,51; IC à 95%: 0,34, 0,78).

À partir de la semaine 24, un pourcentage numériquement plus élevé de patients sous bélimumab a atteint la PERR par rapport aux patients sous placebo. Cette différence entre traitements s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. À partir de la semaine 12, un pourcentage numériquement plus élevé de patients sous bélimumab a atteint la CRR par rapport aux patients sous placebo. Cette différence numérique s'est maintenue jusqu'à la semaine 104 (Figure 2).

Figure 2: Taux de réponse des adultes atteints de néphrite lupique par visite

Réponse rénale primaire (Primary Efficacy Renal Response, PERR)

Réponse rénale complète (Complete Renal Response, CRR)

Dans des analyses descriptives de sous-groupes, les taux de PERR et de CRR ont été examinés par régime d'induction (mycophénolate ou cyclophosphamide), par classe de biopsie (classe III ou IV, classe III + V ou classe IV + V ou classe V) et selon les valeurs initiales de l'uPCR (<3 g/g ou ≥3 g/g; analyse post hoc) ont été examinés (Figure 3).

Figure 3: Odds Ratio pour la PERR et la CRR à la semaine 104 dans les divers sous-groupes

¹ Classe III=néphrite lupique focale proliférative; classe IV=néphrite lupique diffuse proliférative; classe V=néphrite lupique membraneuse; classe III + V=néphrite lupique mixte membraneuse – focale proliférative; classe IV + V=néphrite lupique mixte membraneuse – diffuse proliférative.

² Le rapport protéines urinaires initiales:créatinine (uPCR) était une analyse post hoc.

Études sur le LED

Les paramètres pharmacocinétiques intraveineux décrits ci-dessous reposent sur des estimations des paramètres de la population chez les 563 patients atteints de LED et ayant reçu du bélimumab intraveineux dosé à 10 mg/kg dans les deux études de phase III (aux jours 0, 14, 28 et ensuite tous les 28 jours sur une durée allant jusqu'à 52 semaines).

Les paramètres pharmacocinétiques de l'administration sous-cutanée traités ci-après se basent sur des estimations pharmacocinétiques de population tirés des données de 661 participants, dont 554 patients atteints de LED et 107 personnes en bonne santé, qui ont reçu le bélimumab par voie sous-cutanée.

Absorption

Après administration sous-cutanée, la concentration sérique maximale (Cmax) du bélimumab s'est élevée à 108 µg/ml, le temps requis pour atteindre la Cmax à l'équilibre d'accumulation (Tmax) a été de 2,6 jours. La biodisponibilité du bélimumab était d'environ 74%.

Distribution

Le bélimumab s'est réparti dans les tissus avec un volume total de distribution de 5 L environ.

Métabolisme

Le bélimumab est une protéine. Il est dégradé en petits peptides et en acides aminés individuels.

Élimination

Après administration sous-cutanée, la demi-vie terminale du bélimumab a été de 18,3 jours. La demi-vie de distribution a été de 1,1 jours. La diminution biphasique observée lors d'une administration intraveineuse était masquée par la lente phase d'absorption. La clairance systémique a été de 204 mL/jour.

Étude sur la néphrite lupique

Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée chez 224 patients adultes atteints de néphrite lupique qui recevaient Benlysta 10 mg/kg par voie intraveineuse (aux jours 0, 14 et 28 et ensuite tous les 28 jours jusqu'à 104 semaines). Chez les patients atteints de néphrite lupique, la clairance du bélimumab était initialement plus élevée que celle observée dans les études sur le LED, en raison de l'activité de la maladie rénale. Cependant, après 24 semaines de traitement et pendant tout le reste de la durée de l'étude, la clairance et l'exposition du bélimumab étaient similaires à celles observées chez des patients adultes atteints de LED ayant reçu 10 mg/kg de bélimumab par voie intraveineuse.

Sur la base de la modélisation et de la simulation pharmacocinétique de population, les concentrations moyennes à l'état d'équilibre lors de l'administration sous-cutanée une fois par semaine de 200 mg de bélimumab à des adultes atteints de néphrite lupique sont supposées être similaires à celles observées chez des patients adultes atteints de néphrite lupique qui reçoivent 10 mg/kg de bélimumab par voie intraveineuse toutes les 4 semaines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bélimumab. Les immunoglobulines comme le bélimumab sont dégradées par le système réticulo-endothélial. Il est donc peu probable que les altérations de la fonction hépatique aient une influence sur l'élimination du bélimumab.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du bélimumab. Au cours de son développement clinique, le bélimumab (intraveineux et sous-cutané) a été évalué chez un nombre restreint de patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine <60 mL/min, dont certains patients avec une clairance de la créatinine <30 mL/min) atteints de LED. Une protéinurie (≥2 g par jour) et une clairance réduite de la créatinine n'ont pas entraîné des modifications cliniquement significatives de la clairance du bélimumab. Un ajustement de la dose n'est donc pas recommandé chez les patients insuffisants rénaux.

Patients âgés

Le bélimumab n'a été évalué que chez un nombre restreint de patients âgés. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'avait pas d'effet sur l'exposition au bélimumab. Toutefois, vu le faible nombre de personnes âgées de ≥65 ans dans la population évaluée, une influence de l'âge ne peut pas être définitivement exclue.

Enfants et adolescents

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les enfants et les adolescents.

Autres caractéristiques de patients

Le sexe, la race ou l'origine ethnique n'ont pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab. L'effet du poids corporel et de l'IMC sur l'exposition au bélimumab après administration sous-cutanée a été considéré comme cliniquement non significatif. Il n'a pas été constaté d'incidences liées au poids sur l'efficacité ou la sécurité.

Passage de la voie intraveineuse à la voie sous-cutanée

LED

Les patients atteints de LED qui sont passés, dans un intervalle de 1 à 4 semaines, d'une dose de 10 mg/kg administrée par voie intraveineuse toutes les 4 semaines à une dose de 200 mg administrée par voie sous-cutanée une fois par semaine présentaient, avant leur première injection sous-cutanée, des concentrations sériques de bélimumab qui se rapprochaient étroitement de leur future concentration minimale à l'état d'équilibre obtenue après administration par voie sous-cutanée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Sur la base de simulations avec des paramètres pharmacocinétiques de population, les concentrations moyennes à l'état d'équilibre de bélimumab administré à raison de 200 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine étaient similaires aux concentrations de bélimumab administré à raison de de 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines.

Néphrite lupique

D'après des simulations de pharmacocinétique de population, les patients atteints de néphrite lupique qui passent de 10 mg/kg par voie intraveineuse une à deux semaines après la fin des deux premières doses intraveineuses à 200 mg par voie sous-cutanée chaque semaine devraient avoir des concentrations sériques moyennes de belimumab similaires à celles des patients ayant reçu 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Dans les études sur la toxicité de doses répétées et les études sur la toxicité de reproduction, les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'être humain.

Toxicité en cas d'administration répétée

L'administration intraveineuse et sous-cutanée a conduit chez le singe à la réduction attendue du taux de lymphocytes B périphériques et des tissus lymphatiques, sans que cet effet ait été associé à des constats toxicologiques.

Génotoxicité

Le bélimumab étant un anticorps monoclonal, aucune étude de génotoxicité n'a été effectuée.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude n'a été effectuée sur l'effet du bélimumab sur la fertilité (masculine ou féminine).

Dans les études de reproduction, des femelles gravides de macaques de Java ont reçu du bélimumab 150 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines pendant des périodes atteignant jusqu'à 21 semaines (cette dose correspond à une exposition environ 9 fois supérieure à l'exposition maximale attendue chez l'homme). Le traitement par le bélimumab n'a pas été associé à des effets nuisibles directs ou indirects dans le sens d'une toxicité maternelle, d'une toxicité développementale ou d'une tératogénicité. Les constats pathologiques attribuables au traitement étaient limités aux réductions réversibles attendues du taux de lymphocytes B chez la mère et chez les petits ainsi qu'à une réduction réversible des taux d'IgM chez les petits. Après l'arrêt d'administration du bélimumab, le taux de lymphocytes B est revenu à la normale chez les guenons adultes en l'espace d'un an post-partum et chez les petits en l'espace de 3 mois après la naissance. Les taux d'IgM des petits exposés in utero se sont normalisés en l'espace de 6 mois après la naissance.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver entre 2°C et 8°C. Ne pas congeler.

Protéger de la lumière. Conserver dans l'emballage d'origine jusqu'à l'utilisation. Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La solution pour injection est limpide à opalescente, incolore à jaune pâle.

Des instructions complètes illustrées pour l'administration se trouvent dans la notice d'emballage correspondante.

66585 (Swissmedic).

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Août 2021.

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