Аторвастакс 80 мг 100 таблеток покрытых оболочкой

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Qu'est-ce que Atorvastax et quand doit-il être utilisé?

Atorvastax est un médicament destiné au traitement des troubles du métabolisme des graisses lorsque d'autres mesures (p.ex. changement de régime alimentaire, entraînement physique, perte de poids) ne sont pas assez efficaces, chez les patients présentant:

• des taux élevés de cholestérol sanguin qui ne sont pas causés par une autre maladie,
• des taux élevés de cholestérol et de triglycérides dans le sang,
• des taux élevés de cholestérol sanguin dus à des facteurs héréditaires.

Ce médicament peut également être utilisé pour la prévention des événements cardiovasculaires (p.ex. infarctus du myocarde, angine de poitrine, accident vasculaire cérébral).

Ce médicament ne doit être utilisé que sur prescription médicale.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Avant de commencer le traitement, il faut passer à un régime pauvre en cholestérol. Vous devrez poursuivre ce régime alimentaire pendant toute la durée du traitement.

Quand Atorvastax ne doit-il pas être utilisé?

Vous ne pouvez pas prendre ce médicament dans les cas suivants:

• si vous êtes allergique à l'un des composants,
• si vous souffrez d'une maladie hépatique ou si des augmentations inexpliquées et durables des valeurs de la fonction hépatique ont été mesurées chez vous (transaminases sériques),
• si vous êtes enceinte ou souhaitez le devenir,
• si vous allaitez.

Les expériences thérapeutiques dont on dispose chez l'enfant sont insuffisantes. En conséquence, le médicament ne doit pas être administré aux enfants sauf sur avis formel du médecin.

Les expériences thérapeutiques à disposition chez l'adulte de 70 ans et plus sont suffisamment nombreuses. Sur la base de ces études, une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients âgés.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d’Atorvastax?

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines.

Informez votre médecin avant de commencer le traitement dans les cas suivants:

• si vous souffrez d'une maladie des reins,
• si vous souffrez d'une hypothyroïdie (diminution du fonctionnement de la glande thyroïde),
• si vous souffrez personnellement d'une maladie musculaire héréditaire ou si quelqu'un en souffre dans votre famille,
• si vous avez déjà présenté des lésions musculaires en relation avec la prise d'une statine ou d'un fibrate,
• si vous buvez de grandes quantités d'alcool et/ou si vous avez déjà souffert d'une maladie du foie.

Des examens de la fonction hépatique doivent être effectués par votre médecin avant le début du traitement et ensuite à intervalles réguliers. Si une augmentation des valeurs de la fonction hépatique persiste pendant une période prolongée à un niveau 3 fois supérieur aux valeurs normales, une diminution de la dose ou l'arrêt du traitement est recommandé.

Si vous souffrez de diabète ou si vous présentez un risque de développer un diabète, votre médecin vous surveillera sur ce point pendant votre traitement par Atorvastax.

Le jus de pamplemousse contient un ou plusieurs composants qui modifient le métabolisme de certains médicaments dont Atorvastax. Lorsque vous prenez ce médicament, évitez de boire du jus de pamplemousse en trop grande quantité (plus d'un litre par jour). Toutefois, bu en quantité normale (1 verre de 250 ml par jour), il est peu probable que le jus de pamplemousse occasionne des problèmes.

Ce médicament peut exercer une influence sur la musculature squelettique. Consultez immédiatement votre médecin si apparaissent des douleurs ou une sensibilité musculaires, des crampes musculaires ou une faiblesse musculaire, notamment si elles sont accompagnées de fièvre et d'une sensation de malaise.

Parce que la prise concomitante d'Atorvastax avec les médicaments mentionnés ci-dessous peut augmenter le risque de troubles musculaires (voir «Quels effets secondaires Atorvastax peut-il provoquer?») il est particulièrement important d'informer votre médecin si vous prenez les médicaments suivants:

• ciclosporine (Sandimmun^®),
• inhibiteur de la protéase de l'hépatite C, p.ex. télaprévir (Incivo^®) ou bocéprévir (Victrelis^®),
• médicaments ou préparations contenant de la colchicine,
• médicaments contre les mycoses, p.ex. itraconazole (Sporanox^®), kétoconazole (Nizoral^®) ou voriconazole (Vfend^®),
• dérivés de fibrates, p.ex. gemfibrozil (Gevilon^®), bézafibrate (Cedur^®) ou fénofibrate (Lipanthyl^®),
• antibiotiques comme érythromycine (Erythrocin^®), clarithromycine (Klacid^®), rifampicine ou acide fusidique (Fucidin^®),
• inhibiteurs des protéases du VIH, p.ex. indinavir (Crixivan^®), nelfinavir (Viracept^®), ritonavir (Norvir^®), lopinavir/ritonavir (Kaletra^®), saquinavir (Invirase^®), tipranavir (Aptivus^®), darunavir (Prezista^®) ou fosamprénavir (Telzir^®).

Il est également important d'informer votre médecin si vous prenez des anticoagulants (médicament pour fluidifier le sang), des médicaments pour traiter des maladies cardiovasculaires, tels que le diltiazem (Dilzem^®), la digoxine (Digoxin Sandoz^®) ou des préparations contenant de l'amlodipine, des médicaments pour traiter des infections à VIH, tels que l'efavirenz (Stocrin^®), des antiacides (médicaments contre l'hyperacidité gastrique) ou des contraceptifs oraux (pilule).

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique, vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication)!

Atorvastax peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Vous ne devez pas prendre ce médicament si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. Les femmes en âge de procréer ne peuvent utiliser ce médicament que si elles utilisent des mesures contraceptives efficaces pour prévenir une grossesse. Si, malgré tout, une grossesse se produit, il faudra immédiatement arrêter le traitement et en informer le médecin.

Comment utiliser Atorvastax?

La posologie initiale habituelle est de 10 mg d'Atorvastax pris 1 fois par jour. Votre médecin fixera la posologie suivante afin d'obtenir un taux de cholestérol sanguin normal. La posologie d'Atorvastax sera adaptée individuellement à votre cas, à intervalles de 4 semaines ou plus. La dose maximale est de 80 mg 1 fois par jour.

L'effet thérapeutique est atteint en 2 semaines et l'effet maximal du traitement est atteint généralement en 4 semaines déjà. L'effet persiste sous un traitement au long cours.

Ce médicament convient à une utilisation prolongée.

Les comprimés pelliculés peuvent être pris avec un peu de liquide, à tout moment de la journée, indépendamment des repas. Toutefois, une fois choisi un horaire de prise, vous devez le garder pendant toute la durée du traitement.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Que faire si vous avez pris une dose excessive?

Veuillez informer immédiatement votre médecin.

Que faire si vous oubliez une dose?

Si vous avez oublié une prise, ne réparez pas cet oubli par une prise supplémentaire, mais continuez le jour suivant avec la prise habituelle.

Quels effets secondaires Atorvastax peut-il provoquer?

Les effets indésirables suivants ont été rapportés fréquemment (chez 1 à 10 sur 100 personnes): inflammations de la cavité bucco pharyngée, douleurs de la gorge et de la région laryngée, saignements de nez, douleurs articulaires ou musculaires, crampes musculaires, gonflements des articulations, douleurs dans les membres, maux de tête, taux de sucre trop élevé dans le sang, diarrhées, troubles digestifs, constipation, nausées, ballonnements et réactions allergiques.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés occasionnellement (chez 1 à 10 sur 1000 personnes): douleurs abdominales, perte de cheveux, éruption cutanée, démangeaisons, douleurs du dos et de la nuque, faiblesse musculaire, troubles de la sensibilité (fourmillements, douleurs, insensibilité des mains et des pieds), vertiges, insomnie, fatigue, états de faiblesse, malaise, vomissements, perte d'appétit, troubles du goût, renvois, douleurs thoraciques, bourdonnements d'oreilles, cauchemars, taux de sucre trop bas dans le sang, prise de poids, rétention d'eau dans les extrémités (p.ex. gonflement des chevilles), troubles de la vue et fièvre.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés rarement (chez 1 à 10 sur 10'000 personnes): tendinites, jaunisse, rétention d'eau, surtout au niveau du visage et impuissance.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés très rarement (chez moins de 1 sur 10'000 personnes): troubles de la mémoire, perte du goût, perte de l'ouïe, réactions d'hypersensibilité, p.ex. au niveau de la peau (taches rouges, papules) et ruptures de tendons.

Si vous remarquez de tels symptômes, veuillez immédiatement en informer votre médecin et interrompre la prise d'Atorvastax.

Votre médecin contrôlera votre sang à intervalles réguliers, car des modifications des paramètres de la fonction du foie, ainsi que des douleurs musculaires, ont été signalées chez certains patients. Comme les problèmes musculaires peuvent dans certains cas être graves, il convient de contacter votre médecin sans délai si vous présentez des douleurs musculaires, une sensibilité particulière des muscles, des crampes musculaires ou une faiblesse musculaire.

Si vous remarquez ces effets secondaires ou d'autres effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ces personnes disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

A quoi faut-il encore faire attention?

Pendant le traitement par ce médicament, il faut le plus possible renoncer à une consommation excessive de boissons alcoolisées.

Atorvastax 10 mg, 20 mg, 40 mg: conserver à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage original et hors de portée des enfants.

Atorvastax 80 mg: Ne pas conserver au-dessus de 30 °C, dans l'emballage original et hors de portée des enfants.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP:» sur le récipient.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Atorvastax?

1 comprimé pelliculé d'Atorvastax 10 mg contient:

comme principe actif 10 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcium), antiox.: methionine ainsi que d'autres excipients.

1 comprimé pelliculé d'Atorvastax 20 mg contient:

comme principe actif 20 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcium), antiox.: methionine ainsi que d'autres excipients.

1 comprimé pelliculé d'Atorvastax 40 mg contient:

comme principe actif 40 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcium), antiox.: methionine ainsi que d'autres excipients.

1 comprimé pelliculé d'Atorvastax 80 mg contient:

comme principe actif 80 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcium) et des excipients.

Numéro d’autorisation

62613 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Atorvastax? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Atorvastax 10 mg: emballages blister à 30 ou 100 comprimés pelliculés.

Atorvastax 20 mg: emballages blister à 30 ou 100 comprimés pelliculés.

Atorvastax 40 mg: emballages blister à 30 ou 100 comprimés pelliculés.

Atorvastax 80 mg: emballages blister à 30 ou 100 comprimés pelliculés.

Titulaire de l’autorisation

Drossapharm SA, Bâle.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en décembre 2016 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

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Che cos'è Atorvastax e quando si usa?

Atorvastax è un farmaco per la cura di turbe del metabolismo dei grassi (lipidi) nel caso in cui altre misure terapeutiche (p.es. cambiamento del regime alimentare, esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) abbiano effetto insufficiente su pazienti con

• tassi elevati di colesterolo nel sangue, non riconducibili ad un'altra malattia,
• tassi elevati di colesterolo e trigliceridi nel sangue,
• tassi elevati di colesterolo nel sangue, dovuti a fattori ereditari.

Questo medicamento può anche essere usato per la prevenzione degli incidenti cardiovascolari (p.es. infarto miocardico, angina pectoris, ictus cerebrale).

Questo medicamento va usato solamente su prescrizione del medico.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Prima di iniziare il trattamento bisogna modificare l'alimentazione, adottando una dieta povera di colesterolo. È opportuno seguire questa dieta anche durante il trattamento.

Quando non si può usare Atorvastax?

Non può assumere questo medicamento se lei

• è allergico ad uno dei costituenti della formulazione,
• ha una malattia del fegato già manifesta o la misurazione dei valori della sua funzionalità epatica (transaminasi sieriche) ha rivelato aumenti permanenti di origine non chiara,
• ha in corso o auspica una gravidanza,
• allatta.

In campo pediatrico si dispone di esperienze terapeutiche ancora insufficienti. Perciò il farmaco non va usato nei bambini, salvo su esplicita prescrizione del medico.

Si hanno a disposizione sufficienti esperienze terapeutiche in pazienti di 70 o più anni. In base a queste ricerche, non è necessario un adattamento della dose nei pazienti anziani.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Atorvastax?

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se si verifica una delle sequenti situazioni:

• Se soffre di una malattia renale,
• Se soffre di un'insufficienza funzionale della tiroide,
• Se in lei o nella sua famiglia si è manifestata una malattia muscolare ereditaria,
• Se in lei è già comparsa una lesione muscolare in associazione ad una statina o un fibrato,
• Se beve elevate quantità di alcol e/o ha sofferto in passato di una malattia del fegato.

Esami della funzionalità epatica dovrebbero essere effettuati dal medico prima di iniziare la terapia e successivamente ad intervalli regolari. Qualora un aumento dei valori della funzionalità epatica superasse di oltre 3 volte il valore normale e dovesse rimanere invariato per un tempo prolungato, si consiglia di ridurre la dose o di sospendere la terapia.

Se soffre di problemi di glicemia (diabete) oppure è a rischio di sviluppare problemi di questo genere, il medico la terrà sotto controllo durante il trattamento con Atorvastax.

Il succo di pompelmo contiene uno o più componenti che alterano il metabolismo di alcuni farmaci, compreso Atorvastax. Se assume questo medicamento dovrebbe evitare di consumare il succo di pompelmo in quantità rilevanti (oltre 1 litro al giorno); con quantità normali (1 bicchiere da 250 ml al giorno) è improbabile che si verifichino problemi.

Questo medicamento può influire sulla muscolatura scheletrica. Se si manifestano dolori, ipersensibilità, crampi o debolezza muscolari, specialmente se associati a febbre e malessere, consulti subito il suo medico.

Perché la presa concomitante di Atorvastax con ogni medicamento indicato in seguito può aumentare il rischio di disturbi muscolari (vedi «Quali effetti collaterali può avere Atorvastax?»), è molto importante di informare il suo medico se prendi i medicamenti seguenti:

• ciclosporina (Sandimmun^®),
• inibitori della proteasi dell'epatite C, p.es. telaprevir (Incivo^®) oppure boceprevir (Victrelis^®),
• farmaci o preparati contenenti colchicina,
• medicamenti contro funghi, p.es. itraconazolo (Sporanox^®), ketoconazolo (Nizoral^®) o voriconazolo (Vfend^®),
• derivati dei fibrati, p.es. gemfibrozile (Gevilon^®), bezafibrato (Cedur^®) o fenofibrato (Lipanthyl^®),
• antibiotici come eritromicina (Erythrocin^®), claritromicina (Klacid^®), rifampicina o acido fusidico (Fucidin^®),
• inibitori della proteasi dell'HIV, p.es. indinavir (Crixivan^®), nelfinavir (Viracept^®), ritonavir (Norvir^®), lopinavir/ritonavir (Kaletra^®), o saquinavir (Invirase^®), tipranavir (Aptivus^®), darunavir (Prezista^®) o fosamprenavir (Telzir^®).

È anche importante informare il suo medico se prende anticoagulanti (farmaci per fluidificare il sangue), medicamenti per le malattie cardiocircolatorie come diltiazem (Dilzem^®), digossina (Digoxin Sandoz^®) o preparati con amlodipina, medicamenti per la terapia delle infezioni da HIV come efavirenz (Stocrin^®), antiacidi (farmaci contro l'iperacidità dello stomaco) o anticoncezionali orali (contraccettivi).

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assuma o applica altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

Si può somministrare Atorvastax durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è incinta o allatta, non deve assumere questo medicamento. Le donne in età procreativa dovrebbero prendere questo medicamento solo nel caso in cui siano assicurate misure efficaci atte ad evitare una gravidanza. Se ciononostante subentra una gravidanza si deve interrompere subito la terapia e informarne il medico.

Come usare Atorvastax?

La dose iniziale usuale è di 10 mg Atorvastax una volta al giorno. Il suo medico stabilirà l'ulteriore dosaggio in modo da ottenere un tasso normale di colesterolo nel sangue. Un adeguamento appropriato della dose verrà effettuato secondo il caso individuale, ad intervalli di 4 o più settimane. La dose giornaliera massima è di 80 mg una volta al giorno.

L'effetto terapeutico si manifesta nel giro di 2 settimane, e di solito il risultato massimo viene raggiunto già dopo 4 settimane. L'effetto perdura nella terapia continuata.

Questo medicamento è indicato per l'uso prolungato.

Le compresse pellicolate possono essere assunte ad ogni ora del giorno, con un po' di liquido, indipendentemente dai pasti. L'ora del giorno scelta per prendere il farmaco deve però restare la stessa.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Come comportarsi nel caso si è assunto troppo?

Voglia rapidamente informare il suo medico.

Come comportarsi se ha dimenticato una dose?

Se dimentica di assumere una dose, non supplisca con una dose supplementare, ma continui il giorno successivo con la dose normale.

Quali effetti collaterali può avere Atorvastax?

Frequentemente (da 1 a 10 su 100 persone) sono stati riportati infiammazioni dello spazio rinofaringeo, dolori alla faringe e alla laringe, emorragia nasale, dolori articolari o muscolari, crampi muscolari, gonfiore delle articolazioni, dolori alle membra, mal di testa, glicemia troppo alta, diarrea, disturbi della digestione, costipazione, nausea, meteorismo e reazioni allergiche.

Occasionalmente (da 1 a 10 su 1000 persone) sono stati riportati dolori addominali, caduta dei capelli, eruzione cutanea, prurito, dolori alla schiena e alla nuca, debolezza muscolare, disturbi della sensibilità (formicolio, dolori, insensibilità nelle mani e nei piedi), vertigini, insonnia, stanchezza, stati di debolezza, malessere generale, vomito, inappetenza, disturbi del gusto, rigurgito, dolori toracici, ronzio nelle orecchie, incubi, glicemia troppo bassa, aumento del peso corporeo, accumulo di liquidi nelle estremità (p.es. gonfiore delle caviglie) disturbi della vista e febbre.

Raramente (da 1 a 10 su 10'000 persone) sono state riportate infiammazioni delle guaine dei tendini, ittero, accumulo di liquidi soprattutto nel viso e impotenza.

Molto raramente (in meno di 1 su 10'000 persone) sono stati riportati disturbi della memoria, perdita del gusto, perdita dell'udito, reazioni d'ipersensibilità come per esempio della pelle (macchie rosse, papule) e rotture di tendini.

Se lei dovesse notare sintomi di questo genere, dovrà consultare subito il suo medico e sospendere l'assunzione di Atorvastax.

Il suo medico controllerà periodicamente i suoi esami del sangue, poiché in certi pazienti sono stati constatati dei cambiamenti dei parametri della funzionalità del fegato oppure si sono manifestati dei dolori muscolari. Poiché i problemi muscolari possono essere in rari casi gravi, deve rivolgersi immediatamente al suo medico nel caso in cui avvertisse dolori muscolari, ipersensibilità, crampi o debolezza a carico dei muscoli.

Se osserva questi effetti collaterali o effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista. Queste persone sono in possesso di documentazione professionale dettagliata.

Di che altro occorre tener conto?

Durante la terapia con questo medicamento occorre rinunciare per quanto possibile ad un consumo eccessivo di bevande alcoliche.

Atorvastax 10 mg, 20 mg, 40 mg: conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Atorvastax 80 mg: conservare non superiore a 30 °C nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP:» sul contenitore.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di in'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Atorvastax?

1 compressa pellicolata di Atorvastax 10 mg contiene:

come principio attivo 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio), antiox.: methionine nonché ulteriore sostanze ausiliarie.

1 compressa pellicolata di Atorvastax 20 mg contiene:

come principio attivo 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio), antiox.: methionine nonché ulteriore sostanze ausiliarie.

1 compressa pellicolata di Atorvastax 40 mg contiene:

come principio attivo 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio), antiox.: methionine nonché ulteriore sostanze ausiliarie.

1 compressa pellicolata di Atorvastax 80 mg contiene:

come principio attivo 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio) e sostanze ausiliarie.

Numero dell’omologazione

62613 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Atorvastax? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Atorvastax 10 mg: confezioni blister da 30 o 100 compresse pellicolate.

Atorvastax 20 mg: confezioni blister da 30 o 100 compresse pellicolate.

Atorvastax 40 mg: confezioni blister da 30 o 100 compresse pellicolate.

Atorvastax 80 mg: confezioni blister da 30 o 100 compresse pellicolate.

Titolare dell’omologazione

Drossapharm SA, Basilea.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel dicembre 2016 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

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Zusammensetzung

Wirkstoff: Atorvastatinum ut Calcii Atorvastatinum.

Hilfsstoffe:

Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Natrii carbonas anhydricus, Povidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum 6cP, Titanii dioxidum, Macrogolum 6000, Talcum.

Tabletten 10 mg, 20 mg und 40 mg zusätzlich: Mannitolum, Antiox,: Methioninum.

Tabletten 80 mg zusätzlich: Glyceroli dibehenas

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette Atorvastax 10 mg enthält: 10 mg Atorvastatin.

1 Filmtablette Atorvastax 20 mg enthält: 20 mg Atorvastatin.

1 Filmtablette Atorvastax 40 mg enthält: 40 mg Atorvastatin.

1 Filmtablette Atorvastax 80 mg enthält: 80 mg Atorvastatin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Reduktion erhöhter Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin-, Apolipoprotein-B- und Triglyceridspiegel bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie, Mischformen der Hyperlipidämie und bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, zusätzlich zur Diät, wenn diese und andere nicht-pharmakologische Massnahmen keine ausreichende Wirkung erbringen.

Reduktion erhöhter Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinspiegel bei Patienten mit familiärer, homozygoter Hypercholesterinämie als ergänzende Therapie zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.B. LDL-Apherese), oder als Monotherapie, falls andere Therapiemassnahmen nicht zur Verfügung stehen.

Zur Prävention von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten, deren Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis als hoch eingestuft wird, zusätzlich zur Behandlung weiterer Risikofaktoren (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Der Patient sollte vor der Gabe von Atorvastatin auf eine Diät zur Senkung von Cholesterin eingestellt werden und diese Diät während der Behandlung mit Atorvastatin fortsetzen.

Übliche Dosierung

Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg Atorvastatin 1× täglich. Die Dosierung sollte individuell zur Einstellung normaler Lipidwerte, dem Ziel der Therapie, sowie gemäss dem Ansprechen des Patienten erfolgen. Falls erforderlich sollte die Dosierung in Intervallen von 4 Wochen oder mehr angepasst werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 1× täglich 80 mg.

Die Gabe kann zu jeder Tageszeit unabhängig von Mahlzeiten erfolgen.

Primäre Hypercholesterinämie und Mischformen der Hyperlipidämie

In der überwiegenden Anzahl sprechen die Patienten auf 1× täglich 10 mg Atorvastatin gut an. Eine deutliche Wirkung ist innerhalb von 2 Wochen erkennbar. Im Allgemeinen tritt die Maximalwirkung bereits nach 4 Wochen auf und wird während chronischer Therapie beibehalten.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Erwachsene: Die empfohlene Dosierung beträgt 10-80 mg täglich. In einer Studie bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie sprachen die meisten Patienten bei einer Dosis von 80 mg Atorvastatin mit einer Reduktion des LDL-Cholesterins um mehr als 15% (18-45%) an.

Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen

In den Studien zur Primärprävention betrug die untersuchte Dosierung 1× täglich 10 mg.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Niereninsuffizienz beeinflusst weder die Plasmakonzentrationen noch die Wirkungen von Atorvastatin auf die Lipide. Eine Dosisanpassung ist deshalb nicht erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur»).

Dosierung bei älteren Patienten

Es liegen ausreichende Therapieerfahrungen an Erwachsenen im Alter von 70 oder mehr Jahren mit Dosierungen von bis zu 80 mg Atorvastatin pro Tag vor. Wirksamkeit und Verträglichkeit für die empfohlenen Dosierungen sind deshalb bei älteren Patienten ähnlich wie in der Gesamtpopulation.

Anwendung in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Die Kombination von Atorvastatin mit verschiedenen Arzneimitteln (z.B. Ciclosporin, Clarithromycin, Itraconazol und verschiedene Protease-Inhibitoren) erhöht das Risiko für die Entstehung einer Myopathie. Deswegen gilt es, verschiedene Dosierungsempfehlungen zu beachten. Diese sind in den Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur» sowie «Interaktionen» aufgeführt. Pharmakokinetische Wechselwirkungen bei Kombination von Atorvastatin mit verschiedenen Arzneimitteln finden sich in der Rubrik «Pharmakokinetik».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder unklarer dauerhafter Erhöhung von Serum-Transaminasen auf mehr als das 3-fache des Normalwertes, Cholestase und Myopathien.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Einfluss auf die Leber

Leberfunktionstests AST(GOT), ALT(GPT) sollten vor Behandlungsbeginn und danach in periodischen Abständen durchgeführt werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung aufweisen, sollte ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Abklingen dieser Abnormität beobachtet werden. Falls die Erhöhung von ALT(GPT) oder AST(GOT) auf mehr als das 3-fache des Normalwertes fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Atorvastatin.

Wie unter anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern sind auch mit Atorvastatin mässig erhöhte Serum-Transaminasewerte beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren dosisabhängig und oft vorübergehend, waren nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Im Rahmen von klinischen Studien kam es bei weniger als 1% der Patienten zu deutlichen (mehr als das 3-fache des oberen Normalwertes) persistierenden Enzymanstiegen. In klinischen Studien betrugen die Häufigkeiten dieser Vorkommnisse 0.2%, 0.2%, 0.6% und 2.3% für die jeweiligen Atorvastatin-Dosierungen von 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg. Die Erhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Nach Dosisreduktion, Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es zu einem Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn.

Mit Vorsicht sollte Atorvastatin bei Patienten angewendet werden, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder bei denen bereits eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte bekannt ist.

Schlaganfallprävention durch aggressive Reduktion des Cholesterinspiegels (SPARCL)

In einer Post-hoc-Analyse der Schlaganfallsubtypen bei Patienten ohne koronare Herzkrankheit (KHK), die kurz zuvor einen Schlaganfall oder eine transient ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten, fand man bei Patienten, die eine Therapie mit Atorvastatin 80 mg begonnen hatten, eine höhere Inzidenz eines hämorrhagischen Insults als bei Placebo-Patienten. Das erhöhte Risiko wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die bereits vor ihrer Aufnahme in die Studie einen hämorrhagischen oder lakunären Insult erlitten hatten. Bei Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischem oder lakunärem Insult ist das Nutzen-Risiko Verhältnis einer Behandlung mit Atorvastatin 80 mg unsicher. Daher sollte das potenzielle Risiko eines hämorrhagischen Insults vor Behandlungsbeginn sorgfältig abgeklärt werden.

Auge

Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte Prävalenz von Linsentrübungen erwartet werden. Klinische Daten geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Atorvastatin auf die Linse des menschlichen Auges.

Einfluss auf die Muskulatur

Die Einnahme von Atorvastatin kann (wie die Einnahme anderer HMG-CoA-Reduktasehemmer) das Risiko für die Entstehung einer Myalgie, Myositis oder Myopathie erhöhen. Es wurden seltene Fälle von Rhabdomyolyse einschliesslich akutem Nierenversagen in Folge Myoglobinurie beschrieben. Eine vorgängig eingeschränkte Nierenfunktion scheint ein Risikofaktor für die Entstehung einer Rhabdomyolyse zu sein. Deswegen bedürfen diese Patienten eines besonders sorgfältigen klinischen Monitorings.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathie: IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Die Patienten sollten instruiert werden, sich bei Auftreten muskulärer Beschwerden unmittelbar zu melden, besonders wenn diese Beschwerden von Fieber und/oder Abgeschlagenheit begleitet werden. Die Behandlung mit Atorvastatin sollte unverzüglich beendet werden, wenn signifikant erhöhte Creatinphosphokinase-Werte (CPK) festgestellt werden oder eine Myopathie diagnostiziert wird bzw. der Verdacht darauf besteht.

Die Dosierungsempfehlungen zur Kombination von Atorvastatin mit verschiedenen Arzneimitteln, für welche ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer Myopathie besteht, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Weitere Informationen sind in den Rubriken «Interaktionen» sowie «Pharmakokinetik» zu finden.

Besondere Aufmerksamkeit ist bei Anwendung von Atorvastatin in Kombination mit den folgenden Arzneimitteln angebracht:

• Ciclosporin,
• Gemfibrozil und andere Fibrate,
• Erythromycin/Clarithromycin,
• Colchicin,
• Telaprevir, Boceprevir,
• (Kombinationen von) HIV-Protease-Inhibitoren einschliesslich Saquinavir/Ritonavir, Lopinavir/Ritonavir, Tipranavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir, Nelfinavir, Fosamprenavir/Ritonavir,
• Niacin,
• Itraconazol und andere Antimykotika des Azol-Typs.

Vor Kombination dieser Substanzen mit Atorvastatin empfiehlt sich eine sorgfältige Abwägung des Nutzens gegen das Risiko. Die Dosierungsempfehlungen (siehe Tabelle 1 und «Interaktionen») sind zu beachten. Eine besonders strenge klinische Überwachung der Patienten ist erforderlich. Eine möglichst tiefe Start- und Erhaltungsdosis soll, falls zutreffend, gewählt werden. Periodische Überprüfungen der CPK können angewendet werden, bieten jedoch keine Sicherheit für das Vermeiden schwerer Myopathien.

Tabelle 1: Wichtige Atorvastatin-interagierende Substanzen und Anwendungsempfehlungen

* Mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis anwenden

HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), inkl. Atorvastax dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.

Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»).

Die Behandlung mit Atorvastax ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.

In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Atorvastax und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5.6 bis 6.9 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Creatinphosphokinase-Bestimmung

Creatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden.

Untersuchung vor Behandlungsbeginn

Statine sollten mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.

Messungen der Creatinphosphokinase vor einem Behandlungsbeginn mit Statinen sollten beim Vorliegen der folgenden Situationen vorgenommen werden:

• Beeinträchtigung der Nierenfunktion,
• Hypothyreose,
• erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese,
• muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese,
• Alkoholmissbrauch,
• ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Überwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.

Überwachung während der Therapie

Falls ein Patient während der Behandlung mit Statinen unter Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen leidet, sollte der CPK-Spiegel gemessen werden. Falls der Blutspiegel signifikant erhöht ist (über das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Falls die muskulären Symptome schwer sind und täglich Unannehmlichkeiten darstellen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Spiegel unter dem 5-fachen des oberen Normwerts liegen.

Eine Neubehandlung mit dem Statin oder einem alternativen Statin bei tiefster Dosierung und engmaschiger Überwachung kann in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel wieder normalisiert hat.

Interaktionen

Das Risiko einer Myopathie während der Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und anderen Immunsuppressiva, Fibraten, Nikotinsäure (Niacin), Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren oder Antimykotika vom Azol-Typ (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur» und «Pharmakokinetik»).

Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren: Atorvastatin wird durch das CYP450 3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit CYP3A4 Inhibitoren kann zu einer erhöhten Atorvastatin-Plasmakonzentration führen. Das Ausmass von Interaktion und Potenzierung der Wirkung ist abhängig von der Variabilität des Effektes auf das CYP3A4.

• Transporter-Inhibitoren: Atorvastatin und seine Metaboliten sind Substrate des OATP1B1-Transporters. Hemmer des OATP1B1 (z.B. Ciclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Atorvastatin und 5.2 mg/kg/Tag Ciclosporin führte zu einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (Verhältnis AUC: 8.7, siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»). Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Ciclosporin soll vermieden werden.
• Erythromycin/Clarithromycin: Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Einnahme von Erythromycin 500 mg 4× täglich zu erhöhten Atorvastatin-Plasmaspiegeln. Die Atorvastatin AUC war nach gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin 80 mg und Clarithromycin 500 mg 2× täglich signifikant erhöht (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, soll die tägliche Dosis von Atorvastatin 20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden.
• Protease-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10-40 mg und (Kombinationen von) HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir), oder mit dem Hepatitis-C-Protease-Inhibitor Telaprevir war mit einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Plasmakonzentration verbunden (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Deshalb sollte bei Patienten, die mit der Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Tipranavir/Ritonavir oder dem Hepatitis-C-Protease-Inhibitor Telaprevir behandelt werden, die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin vermieden werden. Patienten, welche die Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Lopinavir/Ritonavir einnehmen, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden. Bei Patienten, welche die Kombinationen der HIV-Protease-Inhibitoren Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir oder Fosamprenavir/Ritonavir erhalten, sollte die tägliche Dosis von Atorvastatin 20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, welche den HIV-Protease-Inhibitor Nelfinavir oder den Hepatitis-C-Inhibitor Boceprevir erhalten, sollte die tägliche Dosis von Atorvastatin 40 mg nicht überschreiten. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht werden.
• Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Cimetidin und Atorvastatin wurde keine klinisch signifikante Wechselwirkung beobachtet (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»).
• Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosierung von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin- Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»).
• Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (20-40 mg) und Itraconazol (200 mg) war mit einer Erhöhung der AUC von Atorvastatin verbunden (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, soll die tägliche Dosis von Atorvastatin 20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden.
• Grapefruitsaft: Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen, speziell bei übermässigem Konsum (>1.2 l täglich) (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»).

Demgemäss ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Einnahme von Inhibitoren von CYP3A4 (Makrolidantibiotika einschliesslich Erythromycin und Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Protease-Inhibitoren, Diltiazem und Ciclosporin). Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur».

Cytochrom P450 3A4 Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit CYP3A4 Induktoren (z.B. Efavirenz, Rifampicin) kann zu unterschiedlich starker Senkung der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Infolge des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (CYP3A4 Induktion und Hemmung des Hepatozyten Aufnahme Transporters OATP1B1), ist die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Rifampicin-Verabreichung mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmaspiegel in Verbindung gebracht worden ist (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»).

Digoxin: Die gleichzeitige Einnahme von Mehrfach-Dosierungen von Digoxin mit 10 mg Atorvastatin führte zu keiner Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State. Die Digoxin-Plasmakonzentration hingegen erhöhte sich nach gleichzeitiger Einnahme von Digoxin mit täglich 80 mg Atorvastatin (Verhältnis AUC: 1.15: siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 3»). Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.

Gemfibrozil/Fibrate: Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten kann das Risiko für das Auftreten einer durch Atorvastatin ausgelösten Myopathie erhöht sein. Nach Ergebnissen aus In-vitro-Studien hemmt Gemfibrozil die Atorvastatin-Glucuronidierung. Dies kann möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Atorvastatin führen (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»). Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil und Atorvastatin sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Fibraten und Atorvastatin sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur»).

Azithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (10 mg 1× täglich) und Azithromycin (500 mg 1× täglich) führte zu keiner Veränderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin.

Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit oralen Kontrazeptiva mit Norethindron und Ethinyl-Estradiol führte zu einem Anstieg der AUC-Werte von Norethindron (Verhältnis AUC: 1.28) und Ethinyl-Estradiol (Verhältnis AUC: 1.19) (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 3»). Dies sollte bei der Wahl der Dosierung des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.

Hemmstoffe des P-Glycoproteins: Atorvastatin und einige seiner Metaboliten sind Substrate des P-Glycoproteins. Inhibitoren des P-Glycoproteins (z.B. Ciclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen.

Colestipol: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol gesenkt (Konzentrationsverhältnis: 0.74; siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»). Die Senkung des Lipidspiegels war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol grösser als bei alleiniger Gabe des jeweiligen Arzneimittels.

Antazida: Die gleichzeitige Einnahme einer Antazidasuspension mit Magnesium und Aluminiumhydroxid als Wirkstoffe und Atorvastatin führten zu einer Senkung des Plasmaspiegels von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 0.66: siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2: Maalox TC^®»). Die LDL-Cholesterin-Senkung war unverändert.

Phenazon: Atorvastatin zeigte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik des Phenazons, sodass die Möglichkeit von Interaktionen mit Arzneimitteln, welche durch die gleichen Cytochromisoenzyme abgebaut wurden, nicht zu erwarten ist.

Cumarinderivate (Warfarin): Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und Warfarin verursachte bei Therapiebeginn eine geringfügige Abnahme der Prothrombinzeit, welche sich jedoch innerhalb 2 Wochen Behandlung normalisierte. Trotzdem sollten Patienten unter Warfarin weiterhin routinemässig überwacht werden, wenn gleichzeitig mit einer Atorvastatin-Therapie begonnen wird. In Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Therapie mit Atorvastatin und Warfarin Verlängerungen der Prothrombinzeit und des INR gemeldet.

Colchicin: Es wurden Fälle von Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, beschrieben, wenn Atorvastatin gemeinsam mit Colchicin verabreicht wurde. Deshalb sollten diese Medikamente nur mit Vorsicht kombiniert werden.

Sulfonylharnstoff: Einzelfälle von Hyperglykämien wurden bei gleichzeitiger Gabe von Atorvastatin und Sulfonylharnstoffen beobachtet.

Amlodipin: In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 80 mg Atorvastatin und 10 mg Amlodipin zu einer klinisch nicht bedeutenden Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»).

Systemische Fusidinsäurepräparate: Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt.

Die Kombination von Statinen, inkl. Atorvastax mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Die Behandlung mit Atorvastax ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.

Die Behandlung mit Atorvastax kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Atorvastatin ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Schwangerschaft

Die Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und der Unterbruch lipidsenkender Behandlung während der Schwangerschaft dürfte auf lange Sicht nur geringen Einfluss auf das Ergebnis der Behandlung primärer Hypercholesterinämie haben. Darüber hinaus stellen Cholesterin und andere Bestandteile der Cholesterin-Biosynthese wesentliche Komponenten der fetalen Entwicklung dar. Dies gilt für die Synthese von Steroiden und Zellmembranen. Als HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann Atorvastatin infolge der reduzierten Cholesterinbiosynthese bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmassnahmen anwenden. Wird eine Patientin während der Behandlung mit Atorvastatin schwanger, so muss das Arzneimittel abgesetzt und die Patientin auf das bestehende Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Wegen der möglichen Gefahr für den Säugling sollen Mütter unter Behandlung mit Atorvastatin nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Von 16'066 über einen mittleren Zeitraum von 53 Wochen behandelten Patienten brachen 5.2% der Atorvastatinpatienten verglichen mit 4.0% der Placebopatienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab (Quelle: Datenbank placebokontrollierter klinischer Studien mit 8'755 Atorvastatin- vs. 7'311 Placebopatienten).

Auf der Basis von klinischen Studien sowie umfangreichen Erfahrungen im täglichen Einsatz ergibt sich das nachfolgende Verträglichkeitsprofil von Atorvastatin.

Die Häufigkeitsangaben entsprechen folgenden geschätzten Inzidenzen:

Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergische Reaktionen.

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperglykämie.

Gelegentlich: Hypoglykämie, Anorexie, Gewichtszunahme.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Alpträume.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Hypästhesien, Dysgeusia.

Selten: Periphere Neuropathie.

Sehr selten: Amnesie, Geschmacksverlust.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen.

Selten: Sehstörung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus.

Sehr selten: Hörverlust.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Schmerzen im Rachen- und Kehlraum, Nasenbluten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall.

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Erbrechen, Aufstossen.

Selten: Pankreatitis.

Leber und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Hepatitis.

Selten: Cholestase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Urtikaria.

Selten: Angioödem.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, Arthralgie, Schmerzen der Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, Muskelkrämpfe, geschwollene Gelenke.

Gelegentlich: Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Muskelermüdung.

Selten: Myositis, Tenosynovitis, Myopathie, Rhabdomyolyse.

Sehr selten: Sehnenruptur.

Nicht bekannt: Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur»).

Rhabdomyolyse ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur»).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Impotenz.

Allgemeine Erkrankungen

Gelegentlich: Unwohlsein, Müdigkeit, Asthenie, periphere Ödeme, Schmerzen im Brustkorb, Fieber.

Untersuchungen

Häufig: Abweichende Leberfunktionstestwerte, erhöhte Serum-Creatinphosphokinasewerte.

Gelegentlich: Leukozyten im Urin.

Folgende schwere Nebenwirkungen sind zudem für Arzneimittel dieser Stoffklasse beschrieben: Hypersensitivitätssyndrom, einschliesslich Lupus erythematosus-ähnliches Syndrom, Vasculitis, Purpura, haemolytische Anämie, chronisch aktive Hepatitis, selten Zirrhose und fulminante hepatische Nekrose.

Überdosierung

Eine spezielle Behandlung bei Überdosierung ist nicht verfügbar. Falls eine Überdosierung eintritt, sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls erforderlich, unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests sollten durchgeführt und die CPK-Werte im Serum überprüft werden. Wegen der hohen Plasmaproteinbindung des Wirkstoffs lässt eine Hämodialyse keine signifikante Beschleunigung der Atorvastatin-Clearance erwarten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10AA05

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Atorvastatin ist ein kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschliesslich des Cholesterins. In der Leber werden Triglyceride und Cholesterin in VLDL eingebaut und zum weiteren Transport in das periphere Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Hoch-Affinitäts-LDL-Rezeptor abgebaut.

Atorvastatin senkt den Cholesterin- und Lipoprotein-Spiegel im Plasma durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und der Cholesterinsynthese in der Leber und erhöht damit die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt wird.

Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Teilchen. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel.

Klinische Wirksamkeit

Atorvastatin bewirkt eine signifikante Reduktion des LDL-Cholesterins bei Patienten mit familiärer, homozygoter Hypercholesterinämie.

In einer Dosis-Wirkungs-Studie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin den Gesamt-Cholesteringehalt (30-46%), den LDL-Cholesteringehalt (41-61%), Apolipoprotein B (34-50%) und den Gehalt an Triglyceriden (14-33%) senkt und gleichzeitig in variablem Ausmass einen Anstieg des HDL-Cholesteringehaltes und des Apolipoprotein-A-Gehaltes hervorruft. Ähnliche Ergebnisse wurden in gleichem Mass in klinischen Studien bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, Mischformen der Hyperlipidämie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie, einschliesslich Patienten mit nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus beobachtet. Bei triglyceridreichen Mischformen von Dyslipidämien kann eine wirksame Senkung des Triglyceridspiegels durch eine Behandlung mit Niacin oder Fibraten erreicht werden.

Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen

In der doppelblinden und placebo-kontrollierten ASCOT-Studie (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) wurden Patienten mit behandelter oder unbehandelter Hypertonie einer Therapie mit Amlodipin oder einem Betablocker randomisiert zugeordnet. Patienten mit einem Gesamtcholesterin ≤6.5 mmol/l (bzw. 251 mg/dl) erfüllten das Kriterium für den lipidsenkenden Arm der Studie (ASCOT-LLA), wurden randomisiert auf zwei Arme aufgeteilt und erhielten entweder 10 mg Atorvastatin oder Placebo. Der mediane Nachuntersuchungszeitraum betrug in diesem Studienarm 3.3 Jahre.

Die Patienten mussten mindestens 3 der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren aufweisen: linksventrikuläre Hypertrophie, spezifische EKG-Veränderungen (Linkstyp, Q-Wellen, Linksbündelblock, ST-T Strecken Veränderungen im Sinne einer ischämischen Herzerkrankung), Typ-2-Diabetes, periphere atherosklerotische Gefässerkrankung, früheres zerebrovaskuläres Ereignis, männliches Geschlecht, Alter ≥55 Jahre, Proteinurie/Albuminurie, Raucher (>20 Zigaretten pro Woche), Quotient aus Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin >6, koronare Herzkrankheit in der Anamnese bei einem Verwandten ersten Grades.

In die Studie wurden 19'342 Patienten aufgenommen, 10'305 wurden dem lipidsenkenden Arm zugeordnet (Stratum mit Gesamtcholesterin ≤6.5 mmol/l). Ein Fünftel der Patienten waren Frauen. Die vorzeitige Studienabbruchrate betrug 16.1% für Atorvastatin und 20.3% für Placebo.

Beim primären Endpunkt (Kombination aus tödlicher koronarer Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt) zeigte sich ein hochsignifikanter Unterschied in der Hazard Ratio 0.64 (95% CI 0.50–0.83) (p=0.0005; Atorvastatin 1.9%, Placebo 3.0%). Das Risiko symptomatischer, nicht tödlicher Myokardinfarkte wurde signifikant reduziert (p=0.0001; Atorvastatin 0.9%, Placebo 1.8%). Die Zahl koronarer Ereignisse mit tödlichem Ausgang betrug 41 in der Atorvastatin-Gruppe, verglichen mit 46 für Placebo. Die Zahl nicht tödlicher Ereignisse lag unter Atorvastatin bei 60, unter Placebo bei 108. Atorvastatin verminderte zudem die Gesamthäufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen und Revaskularisationsmassnahmen signifikant um 20% (p=0.0008; Atorvastatin 7.6%, Placebo 9.5%), wobei die Zahl der Revaskularisationsmassnahmen um 42% gesenkt wurde (p=0.0002; Atorvastatin 1.4%, Placebo 2.5%). Auch die Häufigkeit koronarer Ereignisse insgesamt wurde signifikant um 29% reduziert (p=0.0006; Atorvastatin 3.5%, Placebo 4.8%).

Schlaganfälle mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang traten in der Atorvastatin-Gruppe tendenziell seltener auf als unter Placebo. Die Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Mortalität wurden nicht signifikant reduziert.

Die NNT beträgt 90-100 für 3.3 Jahre.

In der CARDS-Studie (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) wurde die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen bei Typ-2-Diabetikern beurteilt. Die Studie umfasste 2'838 Typ-2-Diabetiker (40-75 Jahre) ohne kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese, mit einem LDL-Cholesterinspiegel ≤4.14 mmol/l (160 mg/dl) und Triglyzeridwerten ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). Zusätzlich wiesen alle Patienten mindestens 1 der folgenden Risikofaktoren auf: Hypertonie (80%), Rauchen (23%), Retinopathie (30%), Mikroalbuminurie (9%) oder Makroalbuminurie (3%).

In der randomisierten, multizentrischen und placebo-kontrollierten Doppelblindstudie erhielten die Patienten entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n=1'428) oder Placebo (n=1'410) über einen mittleren Zeitraum von 3.9 Jahren. Aufgrund des vorzeitig festgestellten, signifikanten Nutzens der Atorvastatin-Behandlung in Bezug auf den primären Endpunkt wurde die CARDS-Studie 2 Jahre früher als geplant beendet.

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin fällt wie folgt aus:

¹ Basierend auf der Differenz der Ereignisraten (Rohdaten) über den medianen Nachuntersuchungszeitraum von 3.9 Jahren.

PTCA = Perkutane transluminale koronare Angioplastie.

Für unterschiedliche Behandlungseffekte aufgrund des Geschlechts, des Alters oder des Ausgangs-LDL-Cholesterinspiegels der Patienten gab es keinerlei Hinweise.

Für die Gesamtmortalität wurde eine relative Risikoreduktion von 27% beobachtet (82 Todesfälle in der Placebogruppe verglichen mit 61 Todesfällen im Behandlungsarm; p=0.0592).

Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse oder schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar.

Rezidivierender Schlaganfall

In der Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)-Studie wurde die Wirkung einer täglichen Gabe von Atorvastatin 80 mg oder Placebo auf das Auftreten eines Schlaganfalls bei 4731 Patienten evaluiert, welche innerhalb der 6 vorangegangenen Monate einen Insult oder eine TIA erlitten hatten und anamnestisch keine bekannte KHK aufwiesen. 60% der Patienten waren Männer. Das Alter lag bei 21-92 Jahre (Durchschnittsalter 63 Jahre) und der durchschnittliche Ausgangswert des LDL-Cholesterins bei 133 mg/dl (3.4 mmol/l). Der mittlere LDL-C-Wert betrug während der Behandlung mit Atorvastatin 73 mg/dl (1.9 mmol/l) und 129 mg/dl (3.3 mmol/l) unter Placebo. Die durchschnittliche Nachbeobachtungsdauer (follow-up) lag bei 4.9 Jahren.

Atorvastatin 80 mg reduzierte das Risiko des primären Endpunktes tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall im Vergleich zu Placebo um 15% (HR 0.85; 95% KI, 0.72-1.00; p=0.05 oder nach Anpassung an die Baseline-Faktoren 0.84; 95% CI, 0.71-0.99; p=0.03). Die allgemeine Mortalität (alle Ursachen) lag unter Atorvastatin bei 9.1% (216/2365) im Vergleich zu 8.9% (211/2366) unter Placebo.

In einer Post-hoc-Analyse senkte Atorvastatin 80 mg im Vergleich zu Placebo die Inzidenz eines ischämischen Schlaganfalles (218/2'365, 9.2% vs. 274/2'366, 11.6%, p=0.01) und erhöhte die Inzidenz eines hämorrhagischen Insults (55/2'365, 2.3% vs. 33/2'366, 1.4%, p=0.02).

Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vor Studienaufnahme einen hämorrhagischen Insult erlitten hatten (7/45 unter Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo; HR 4.06; 95% CI, 0.84-19.57). Das Risiko hinsichtlich eines ischämischen Insults war zwischen beiden Gruppen vergleichbar (3/45 unter Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo; HR 1.64; 95% CI, 0.27-9.82).

Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vor Studienaufnahme einen lakunären Insult erlitten hatten (20/708 unter Atorvastatin versus 4/701 unter Placebo; HR 4.99; 95% CI, 1.71-14.61). Allerdings war auch bei diesen Patienten das Risiko eines ischämischen Insults gesenkt worden (79/708 unter Atorvastatin versus 102/701 unter Placebo; HR 0.76; 95% CI, 0.57-1.02). Es ist jedoch möglich, dass das Nettorisiko für einen Schlaganfall bei Patienten mit einem vorangegangenen lakunären Insult durch die Einnahme von Atorvastatin 80 mg/Tag erhöht wird.

Die Gesamtmortalität unter Atorvastatin lag bei 15.6% (7/45) im Vergleich zu 10.4% (5/48) in der Subgruppe der Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen Insult. In der Subgruppe der Patienten mit vorangegangenem lakunären Insult lag die Gesamtmortalität unter Atorvastatin bei 10.9% (77/708) verglichen mit 9.1% (64/701) unter Placebo.

Pharmakokinetik

Absorption

Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch absorbiert; maximale Plasmaspiegel werden nach 1-2 Stunden erreicht. Das Ausmass der Absorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ca. 14% und die systemisch verfügbaren aktiven Formen betragen ca. 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mucosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben. Die Nahrung hat keinen Einfluss auf die Resorption.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin wird zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Atorvastatin wird von Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.

Elimination

Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint der Wirkstoff keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen.

Die mittlere Plasma-Eliminations-Halbwertszeit von Atorvastatin beträgt beim Menschen ca. 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20 bis 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der langlebigen aktiven Metaboliten zurückgeführt. Weniger als 2% einer Atorvastatin-Dosis wird nach oraler Gabe im Urin wiedergefunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Menschen: Der Plasmaspiegel von Atorvastatin ist bei gesunden älteren Menschen, ≥65 Jahre, höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.

Kinder: Pharmakokinetische Daten bei Kindern liegen nicht vor.

Geschlecht: Die Atorvastatinkonzentrationen unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20% höherer C_max und 10% geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung, es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.

Niereninsuffizienz: Eine Erkrankung der Nieren hat keinen Einfluss auf den Plasmaspiegel von Atorvastatin oder seine Wirkungen auf die Lipide.

Leberinsuffizienz: Plasmakonzentrationen von Atorvastatin sind deutlich erhöht (C_max annähernd 16-fach und AUC annähernd 11-fach) bei Patienten mit chronisch alkoholischer Lebererkrankung (Child-Pugh B).

Tabelle 2: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

^& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.

^# Zur klinischen Signifikanz siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur» und «Interaktionen».

* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml - 1.2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2.5 und/oder C_max (Verhältnis C_max bis zu 1.71) berichtet.

** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8-16 h nach Dosierung.

^† Bedingt durch den zweifachen Interaktionsmechanismus von Rifampicin, wird eine gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmakonzentrationen verbunden ist.

^‡ Die in dieser Studie verwendete Dosis von Saquinavir plus Ritonavir entspricht nicht der klinisch verwendeten Dosis. Die Zunahme der Atorvastatinwerte nach einer klinischen Dosierung ist wahrscheinlich höher als die in dieser Studie beobachtete. Deshalb sollte die Anwendung mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis erfolgen.

Tabelle 3: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

^& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.

^# Zur klinischen Signifikanz siehe «Interaktionen».

Präklinische Daten

Kanzerogenität

Atorvastatin war bei Ratten nicht kanzerogen. Die getestete maximale Dosis war um das 63-fache höher als die Höchstdosis beim Menschen (80 mg/Tag), bezogen auf mg/kg Körpergewicht, und um das 8- bis 16-fache höher, bezogen auf den AUC-Wert (0 bis 24), dem die Bestimmung der gesamten Hemmungsaktivität zugrunde lag. In einer 2-Jahresstudie an Mäusen stieg die Inzidenz von hepatozellulären Adenomen bei männlichen Versuchstieren und von hepatozellulärem Karzinom bei weiblichen Versuchstieren in der Gruppe, die mit maximaler Dosis behandelt wurde, an, und die maximale Dosis war um das 250-fache höher als die Höchstdosis beim Menschen, bezogen auf mg/kg Körpergewicht. Die systemische Exposition war um das 6- bis 11-fache höher, bezogen auf AUC (0 bis 24).

Mutagenität

Atorvastatin wies kein mutagenes oder clastogenes Potenzial in vier In-vitro-Tests mit oder ohne metabolischer Aktivierung sowie in einem In-vivo-Testsystem auf.

Reproduktionstoxizität

Fertilitätsstudien bei Tieren geben Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren die Entwicklung des Embryos oder des Feten beeinflussen können. Atorvastatin beeinträchtigte die postnatale Lebensfähigkeit und das Wachstum von jungen Ratten, wenn die Substanz den Muttertieren in Dosierungen oberhalb von 20 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entspricht der klinisch systemischen Exposition).

In Tierversuchen zur Untersuchung der Entwicklung des Embryos und des Feten hatte Atorvastatin in Dosen bis zu 175 bzw. 225 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Tiere und war nicht teratogen.

Sonstige Hinweise

Sind die Filmtabletten in Kunststoffflaschen abgepackt, so ist die Flasche nach Entnahme einer Filmtablette wieder gut zu verschliessen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Atorvastax 10 mg, 20 mg, 40 mg: bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Atorvastax 80 mg: nicht über 30 °C in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62613 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Drossapharm AG, Basel.

Stand der Information

Juni 2017.

OEMéd

Composition

Principe actif: Atorvastatinum ut Calcii Atorvastatinum.

Excipients: Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Natrii carbonas anhydricus, Povidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum 6cP, Titanii dioxidum, Macrogolum 6000, Talcum.

Comprimés pelliculés à 10 mg, 20 mg und 40 mg additionnellement: Mannitolum, Antiox, Methioninum.

Comprimés pelliculés à 80 mg additionellement: Glyceroli dibehenas

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé pelliculé Atorvastax 10 mg contient: 10 mg d'atorvastatine.

1 comprimé pelliculé Atorvastax 20 mg contient: 20 mg d'atorvastatine.

1 comprimé pelliculé Atorvastax 40 mg contient: 40 mg d'atorvastatine.

1 comprimé pelliculé Atorvastax 80 mg contient: 80 mg d'atorvastatine.

Indications/Possibilités d’emploi

Réduction des taux trop élevés de cholestérol total, de cholestérol-LDL, d'apolipoprotéine B et de triglycérides chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire, des formes mixtes d'hyperlipidémie, et chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale, en complément du régime alimentaire, si ce dernier et d'autres mesures non médicamenteuses ne permettent pas d'obtenir un effet suffisant.

Réduction des taux trop élevés de cholestérol total et de cholestérol-LDL chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote, en traitement complémentaire à d'autres thérapies hypolipémiantes (p.ex. hémaphérèse des LDL) ou en monothérapie si d'autres mesures thérapeutiques ne sont pas disponibles.

Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients estimés à haut risque de développer un premier événement cardiovasculaire, en complément au traitement des autres facteurs de risque (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Avant d'être traité par atorvastatine, le patient devra être soumis à un régime alimentaire destiné à faire baisser le taux de cholestérol, et devra continuer le régime pendant la durée du traitement par atorvastatine.

Posologie usuelle

La dose initiale usuelle est de 10 mg d'atorvastatine 1× par jour. La posologie doit être définie individuellement en vue d'obtenir des valeurs lipidiques normales, ce qui est l'objectif du traitement, et en fonction de la réponse du patient. Si des adaptations sont nécessaires, celles-ci devraient s'effectuer à des intervalles de 4 semaines ou plus. La dose journalière maximale est de 80 mg 1× par jour.

La prise peut avoir lieu à n'importe quel moment de la journée au cours ou en dehors des repas.

Hypercholestérolémie primaire et formes mixtes d'hyperlipidémie

Dans leur grande majorité, les patients répondent favorablement à l'administration de 10 mg d'atorvastatine 1× par jour. Un effet notable peut être observé en l'espace de 2 semaines. En général, l'effet maximum se manifeste au bout de 4 semaines déjà et se maintient en cas de traitement prolongé.

Hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote

Adultes: la posologie recommandée est de 10-80 mg/jour. Dans une étude menée chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote, la plupart des patients a répondu à une posologie de 80 mg par une réduction du taux de cholestérol-LDL de plus de 15% (18-45%).

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la dose évaluée était de 10 mg 1× par jour.

Instructions spéciales pour le dosage

Patients souffrant d'insuffisance rénale

Une insuffisance rénale n'influence ni les concentrations plasmatiques, ni les effets de l'atorvastatine sur les lipides. Une adaptation de la posologie n'est donc pas nécessaire (voir «Mises en garde et précautions: Effets sur la musculature»).

Patients âgés

On dispose d'une expérience suffisante dans le traitement des patients âgés de 70 ans et plus avec des doses d'atorvastatine allant jusqu'à 80 mg/jour. Ainsi, chez les patients âgés, l'efficacité et la tolérance aux dosages recommandés sont les mêmes que dans la population générale.

Utilisation combinée avec d'autres médicaments

L'association d'atorvastatine et de divers médicaments (p.ex. ciclosporine, clarithromycine, itraconazole et divers inhibiteurs de protéases) augmente le risque d'apparition d'une myopathie. Aussi faut-il respecter des recommandations posologiques différentes. Celles-ci sont mentionnées sous la rubrique «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature», ainsi que sous «Interactions». Les interactions pharmacocinétiques découlant de l'association de l'atorvastatine avec divers médicaments se trouvent sous la rubrique «Pharmacocinétique».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Patients souffrant d'une pathologie active du foie ou présentant une élévation durable et d'origine incertaine des transaminases sériques à plus du triple de la valeur normale, d'une cholestase et de myopathie.

Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Effets sur la fonction hépatique

Les tests de la fonction hépatique ASAT (GOT), ALAT (GPT) doivent être effectués avant le début du traitement et par la suite, à intervalles réguliers. Les patients qui présentent pendant le traitement des signes ou des symptômes d'une lésion du foie doivent subir un test de la fonction hépatique. Les patients qui développent une augmentation des transaminases doivent être placés en observation jusqu'au retour de celles-ci à des valeurs normales. Si l'élévation de l'ALAT (GPT) ou de l'ASAT (GOT) à des valeurs supérieures à 3 fois la normale perdure, il est recommandé de réduire la posologie ou d'arrêter le traitement par atorvastatine.

Comme c'est le cas pour d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase, on a également observé sous atorvastatine des valeurs de transaminases sériques modérément élevées. Ces changements, intervenus peu après le début du traitement, étaient dose-dépendants et souvent transitoires, non accompagnés de symptômes, et n'ont pas nécessité un arrêt du traitement. Dans le cadre des études cliniques, moins de 1% des patients ont présenté des élévations sensibles (plus de 3 fois la valeur normale) et persistantes de l'activité enzymatique. Dans les études cliniques, la fréquence de ces événements était respectivement de 0.2%, 0.2%, 0.6% et 2.3% pour les doses de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg d'atorvastatine. Ces élévations n'étaient, en général, pas accompagnées d'ictères ni d'autres symptômes cliniques. Après réduction de la posologie, interruption ou arrêt du médicament, les transaminases sont retombées aux valeurs précédant le début du traitement.

L'atorvastatine devrait être utilisée avec prudence chez les patients qui consomment des quantités non négligeables d'alcool et/ou dont l'histoire comporte déjà une anamnèse de maladie hépatique.

Prévention de l'accident vasculaire cérébral lors d'une baisse agressive du taux de cholestérol (SPARCL)

Une analyse post-hoc des sous-types d'accident vasculaire cérébral a été réalisée chez les patients indemnes de cardiopathie coronarienne ayant récemment fait un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un accident ischémique transitoire (AIT). Les résultats ont montré que l'incidence d'un AVC hémorragique était plus élevée chez les patients qui avaient commencé un traitement par atorvastatine à 80 mg que chez les patients sous placebo. Le risque accru a été observé notamment chez les patients qui avaient fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire avant leur inclusion dans l'étude. Le rapport bénéfice/risque d'un traitement par atorvastatine à 80 mg est incertain chez le patient avec antécédents d'AVC hémorragique ou lacunaire. En conséquence, le risque potentiel d'un AVC hémorragique doit être soigneusement évalué avant le début du traitement.

Œil

Sans aucun traitement médicamenteux, il faut s'attendre avec le temps à une augmentation de la fréquence des opacifications du cristallin, comme conséquence du processus de vieillissement. Les données cliniques sur l'atorvastatine ne rapportent pas l'existence d'un effet défavorable sur le cristallin de l'œil humain.

Effets sur la musculature

La prise d'atorvastatine (comme la prise d'autres inhibiteurs de l'HMG CoA réductase) peut augmenter le risque de développer une myalgie, une myosite ou une myopathie. De rares cas de rhabdomyolyse, y compris d'insuffisance rénale aiguë consécutive à une myoglobinurie, ont été décrits. Une fonction rénale réduite à l'anamnèse semble être un facteur de risque de survenue d'une rhabdomyolyse. Ces patients ont par conséquent besoin d'une surveillance clinique particulièrement attentive.

Dans de très rares cas, on a rapporté la survenue d'une myopathie nécrosante autoimmune (immune-mediated necrotizing myopathie; IMNM) pendant ou après le traitement avec certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et une augmentation du taux de créatine-kinase dans le sérum sanguin qui perdure malgré l'arrêt du traitement aux statines.

Les patients doivent être informés qu'ils devront se manifester immédiatement lors de l'apparition de troubles musculaires, en particulier si ces troubles sont accompagnés de fièvre et/ou d'épuisement. Le traitement d'atorvastatine doit être immédiatement interrompu en cas d'élévation significative des valeurs de la créatine phosphokinase (CPK), ou de diagnostic ou de suspicion de myopathie.

Les recommandations posologiques en cas d'association de l'atorvastatine et de divers médicaments, pour lesquels le risque de développer une myopathie est accru, sont mentionnées dans le Tableau 1. De plus amples informations figurent sous les rubriques «Interactions» ainsi que «Pharmacocinétique».

Une attention particulière est judicieuse lors de l'association de l'atorvastatine avec les médicaments suivants:

• ciclosporine,
• gemfibrozil et autres fibrates,
• érythromycine/clarithromycine,
• colchicine,
• télaprévir, bocéprévir,
• (association de) inhibiteurs de protéases HIV y compris saquinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir, nelfinavir, fosamprénavir/ritonavir,
• niacine,
• itraconazole et autres antimycotiques azolés.

Avant d'associer ces substances à l'atorvastatine, il est recommandé de mettre soigneusement en balance les risques et les bénéfices. Les recommandations posologiques (voir Tableau 1 et «Interactions») doivent être respectées. Une surveillance clinique particulièrement stricte du patient est nécessaire. Il faut choisir une dose de départ et le cas échéant, une dose d'entretien aussi faibles que possible. On pourra recourir à des contrôles périodiques des CPK, ceux-ci n'offrant toutefois aucune sécurité pour écarter une myopathie sévère.

Tableau 1: substances interagissant de manière importante avec l'atorvastatine et recommandations d'utilisation

* utiliser avec prudence et à la plus faible dose nécessaire.

Les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase (statines), y compris Atorvastax, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique.

On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (dont quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir «Interactions»).

Il convient d'arrêter la prise d'Atorvastax pendant tout traitement systémique par acide fusidique qui s'avère indispensable. Les patients doivent recevoir la consigne de consulter immédiatement un médecin s'ils remarquent des signes de faiblesse, de douleurs ou de sensibilité musculaires.

Le traitement aux statines peut reprendre 7 jours après la dernière prise d'acide fusidique.

Dans les cas exceptionnels, lorsqu'un traitement systémique par acide fusidique s'impose en continu, l'association d'Atorvastax et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous stricte surveillance médicale.

Diabète

Il existe des indices suggérant que les statines en tant que classe de substances augmentent la glycémie, et que chez certains patients porteurs d'un risque élevé de développer un diabète futur, elles sont susceptibles de provoquer une hyperglycémie, qui requiert un traitement de diabète adéquat. Ce risque est toutefois compensé par la réduction du risque vasculaire par les statines et ne devrait donc pas conduire à une interruption du traitement par les statines. En accord avec les directives nationales, les patients à risque (glycémie à jeun de 5.6 à 6.9 mmol/l, IMC >30 kg/m²), valeur élevée de triglycérides, hypertension), doivent être surveillés tant sur le plan clinique qu'en ce qui concerne les valeurs de laboratoire importantes.

Détermination de la créatine-phosphokinase

La créatine-phosphokinase (CPK) ne devrait pas être mesurée après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car cela complique l'interprétation des données. Si, au début du traitement, les taux de CPK sont nettement trop élevés (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme) il faudrait procéder, à des fins de vérification, à de nouvelles mesures en l'espace de 5 à 7 jours.

Examen avant le début du traitement

Les statines devraient être prescrites avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse.

Des mesures de la créatine-phosphokinase devraient être effectuées avant un traitement aux statines dans les cas suivants:

• atteinte de la fonction rénale
• hypothyroïdie
• myopathie héréditaire dans l'anamnèse personnelle ou familiale
• anamnèse indiquant des complications toxico-musculaires liées à l'administration d'une statine ou de fibrates
• abus d'alcool,
• patients âgés (>70 ans). Une telle mesure devrait être envisagée lorsque ce type de patients présente des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse.

Dans de telles situations, il est nécessaire de procéder à une analyse précise des avantages et des risques, et d'effectuer une surveillance clinique. Si, en début de traitement, les taux de CPK sont nettement trop élevés (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), il faudrait renoncer à commencer une thérapie.

Surveillance durant le traitement

Si au cours d'un traitement par statines, un patient souffre de douleurs, de faiblesse ou de crampes musculaires, le taux de CPK devrait être mesuré. Si le taux sanguin est significativement élevé (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), le traitement devrait être arrêté.

L'arrêt du traitement devrait être envisagé lorsque les symptômes musculaires se révèlent importants et qu'ils constituent une gêne permanente, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la valeur supérieure de la norme.

Un nouveau traitement par la même statine ou une statine alternative peut être envisagé avec un dosage minimal et une surveillance accrue lorsque les symptômes disparaissent et que le taux de CPK s'est normalisé.

Interactions

Le risque de myopathie sous inhibiteur de l'HMG-CoA-réductase est augmenté en cas de traitement simultané par la ciclosporine et d'autres immunosuppresseurs, les fibrates, l'acide nicotinique, des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 ou les antifongiques azolés (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature» et «Pharmacocinétique»).

Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4: l'atorvastatine est métabolisée par le CYP450 3A4. L'administration simultanée d'atorvastatine et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. L'importance de l'interaction et de la potentialisation des effets dépend de la variabilité des effets sur le CYP3A4.

• Inhibiteurs des transporteurs: l'atorvastatine et ses métabolites sont des substrats du transporteur OATP1B1. Les inhibiteurs de l'OATP1B1 (p.ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine. L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5.2 mg/kg/jour de ciclosporine a entraîné une augmentation significative de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 8.7, voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). L'administration simultanée d'atorvastatine et de ciclosporine doit être évitée.
• Erythromycine/clarithromycine: chez les sujets sains, la prise simultanée d'érythromycine 500 mg 4× par jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. L'AUC de l'atorvastatine après administration simultanée de 80 mg d'atorvastatine et de clarithromycine 500 mg 2×/jour était élevée de manière significative (cf. «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Chez les patients qui reçoivent l'association, la dose quotidienne de 20 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée et utilisée avec prudence.
• Inhibiteurs de la protéase: l'administration simultanée d'atorvastatine 10–40 mg et d'associations d'inhibiteurs de la protéase du HIV (p.ex. lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) ou avec le télaprévir, un inhibiteur de la protéase de l'hépatite C, a entraîné une augmentation significative des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Pour cette raison, les patients traités par l'association d'inhibiteurs de la protéase HIV tipranavir/ritonavir ou par le télaprévir, un inhibiteur de la protéase de l'hépatite C, doivent éviter l'utilisation simultanée d'atorvastatine. Les patients qui prennent l'association d'inhibiteurs de la protéase HIV lopinavir/ritonavir doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire. Pour les patients qui reçoivent l'association d'inhibiteurs de la protéase HIV saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir ou fosamprénavir/ritonavir, la dose quotidienne de 20 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée et utilisée avec prudence. Chez les patients recevant l'inhibiteur des protéases du VIH nelfinavir ou l'inhibiteur de la protéase de l'hépatite C bocéprévir, la dose quotidienne d'atorvastatine ne doit pas dépasser 40 mg. Ces patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance.
• Cimétidine: aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée dans une étude des interactions entre l'atorvastatine et la cimétidine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»).
• Diltiazem: lors de l'administration simultanée d'une dose unique d'atorvastatine (40 mg) et de diltiazem (240 mg par jour à l'état d'équilibre [steady state]), on a observé une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»).
• Itraconazole: l'administration concomitante d'atorvastatine (20-40 mg) et d'itraconazole (200 mg) était associée à une augmentation de l'AUC, de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Chez les patients recevant cette association, la dose quotidienne de 20 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée et utilisée avec prudence.
• Jus de pamplemousse: le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de médicaments métabolisés via le CYP3A4, en particulier lors de consommation excessive (>1,2 l/jour) (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»).

La prudence est par conséquent de mise lors de la prise simultanée d'inhibiteurs du CYP3A4 (antibiotiques macrolides, y compris l'érythromycine et la clarithromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de la protéase, le diltiazem et la ciclosporine). Voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature».

Inducteurs du cytochrome P450 3A4: l'administration simultanée d'atorvastatine et d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. efavirenz, rifampicine) peut entraîner une diminution d'importance variable des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur de la captation hépatique OATP1B1), il est conseillé de prendre l'atorvastatine et la rifampicine simultanément, car la prise de l'atorvastatine à distance de la rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»).

Digoxine: la prise concomitante de doses multiples de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine n'a entraîné aucune élévation de la concentration plasmatique de digoxine à l'état d'équilibre. En revanche, la concentration plasmatique de digoxine a augmenté après la prise concomitante de digoxine et de 80 mg d'atorvastatine par jour (rapport AUC: 1.15; voir «Pharmacocinétique - Tableau 3»). Les patients sous digoxine doivent donc être surveillés en conséquence.

Gemfibrozil/fibrates: la prise simultanée de fibrates peut augmenter le risque de survenue d'une myopathie déclenchée par l'atorvastatine. Selon les résultats d'études in vitro, le gemfibrozil inhibe la glucuronidation de l'atorvastatine. Ceci peut éventuellement conduire à une augmentation des taux plasmatiques d'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). L'utilisation simultanée de gemfibrozil et d'atorvastatine doit être évitée. L'utilisation simultanée d'autres fibrates et d'atorvastatine doit être effectuée avec prudence (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).

Azithromycine: l'administration simultanée d'atorvastatine (10 mg 1× par jour) et d'azithromycine (500 mg 1× par jour) n'a pas entraîné de modification des taux plasmatiques de l'atorvastatine.

Contraceptifs oraux: la prise simultanée d'atorvastatine et de contraceptifs oraux contenant de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol a entraîné des élévations de l'AUC de la noréthindrone (rapport AUC: 1.28) et de l'éthinylestradiol (rapport AUC: 1.19) (voir «Pharmacocinétique - Tableau 3»). Cette information devrait être prise en compte dans le choix de la posologie d'un contraceptif oral.

Inhibiteurs de la glycoprotéine P: l'atorvastatine et certains de ses métabolites sont des substrats de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P (la ciclosporine p.ex.) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine.

Colestipol: les concentrations plasmatiques d'atorvastatine ont été abaissées par la prise concomitante de colestipol (rapports des concentrations: 0.74; voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Toutefois, après la prise simultanée d'atorvastatine et de colestipol, l'abaissement du taux de lipides a été plus prononcé qu'après la prise unique de l'un ou l'autre des médicaments.

Antacides: la prise simultanée d'atorvastatine et d'une suspension d'antacide à base de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium comme substances actives a entraîné un abaissement de la concentration plasmatique de l'atorvastatine (rapport AUC: 0.66; voir «Pharmacocinétique - Tableau 2: Maalox TC^®»). L'abaissement du cholestérol-LDL est resté inchangé.

Phénazone: l'atorvastatine n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de la phénazone; il n'y a donc pas lieu de s'attendre à la possibilité d'interactions avec des médicaments subissant une dégradation par les mêmes isoenzymes du cytochrome P450.

Dérivés de la coumarine (warfarine): l'administration simultanée d'atorvastatine et de warfarine a entraîné une légère diminution du temps de prothrombine au début du traitement par atorvastatine; le temps de prothrombine s'est toutefois normalisé en l'espace de 2 semaines. Il n'en demeure pas moins que les patients sous warfarine devraient continuer à être surveillés régulièrement si un traitement par l'atorvastatine est instauré simultanément. Des cas isolés de prolongation du temps de prothrombine et une modification de l'INR ont été rapportés lors de la prise concomitante d'atorvastatine et de warfarine.

Colchicine: des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse ont été décrits, lors de l'administration simultanée d'atorvastatine et de colchicine. Aussi ces médicaments ne doivent-ils être associés qu'avec prudence.

Sulfonylurées: des cas isolés d'hyperglycémie ont été observés lors de l'administration concomitante d'atorvastatine et d'une sulfonylurée.

Amlodipine: une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires sains ayant reçu simultanément 80 mg d'atorvastatine et 10 mg d'amlodipine a mis en évidence une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine, cliniquement non significative (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»).

Préparations systémiques à base d'acide fusidique: aucune étude d'interaction n'a été effectuée avec l'atorvastatine et l'acide fusidique.

L'association de statines, y compris d'Atorvastax, avec de l'acide fusidique peut entraîner l'apparition d'une rhabdomyolyse à l'issue potentiellement fatale. On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (dont quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction demeure inconnu.

Il convient d'arrêter la prise d'Atorvastax pendant tout traitement systémique par acide fusidique qui s'avère indispensable.

Le traitement par Atorvastax peut reprendre sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.

Grossesse/Allaitement

Atorvastax est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

Grossesse

L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un traitement hypolipémiant pendant la grossesse devrait, à long terme, n'avoir qu'une faible influence sur le résultat du traitement d'une hypercholestérolémie primaire. En outre, le cholestérol et d'autres molécules intervenant dans la biosynthèse du cholestérol représentent des composants essentiels au développement fœtal. Ceci s'applique à la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. En tant qu'inhibiteur de la HMG CoA-réductase, l'atorvastatine peut, si elle est administrée à une femme enceinte, entraîner une lésion du fœtus consécutive à la réduction de la biosynthèse du cholestérol.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception adéquates. Si une patiente commence une grossesse au cours d'un traitement par atorvastatine, le médicament devra être arrêté et la patiente rendue attentive au risque existant pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Etant donné le risque potentiel encouru par le nourrisson, les mères sous traitement par atorvastatine doivent s'abstenir d'allaiter (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

A cause d'effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l'aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des outils et des machines peuvent être altérées.

Effets indésirables

Parmi les 16'066 patients traités en moyenne durant 53 semaines, 5.2% des patients sous atorvastatine ont interrompu leur traitement en raison d'effets indésirables versus 4.0% des patients sous placebo (source: base de données des essais cliniques contrôlés par placebo avec 8755 patients sous atorvastatine vs. 7311 patients sous placebo).

Les études cliniques ainsi que les nombreuses expériences liées à l'usage quotidien d'atorvastatine fournissent le profil de tolérance décrit ci-après.

Les indications de fréquence correspondent aux incidences estimées suivantes:

Fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (provenant essentiellement des déclarations spontanées issues de la surveillance post-marketing, la fréquence exacte ne peut pas être estimée.

Infections et infestations

Fréquent: rhinopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare: thrombopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquent: réactions allergiques.

Très rare: réactions anaphylactiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: hyperglycémie.

Occasionnel: hypoglycémie, anorexie, prise de poids.

Affections psychiatriques

Occasionnel: insomnie, cauchemars.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées.

Occasionnel: vertiges, paresthésies, hypoesthésies, dysgueusie.

Rare: neuropathie périphérique.

Très rare: amnésie, perte du goût.

Affections oculaires

Occasionnel: vision trouble.

Rare: trouble de la vue.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnel: acouphène.

Très rare: perte de l'ouïe.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: douleurs pharyngées et laryngées, épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: constipation, ballonnements, dyspepsie, nausée, diarrhée.

Occasionnel: douleurs abdominales, vomissements, renvois.

Rare: pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Occasionnel: hépatite.

Rare: cholestase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: éruption cutanée, prurit, alopécie, urticaire.

Rare: angio-oedème.

Très rare: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème multiforme.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent: myalgie, arthralgie, douleurs des extrémités, douleurs musculo-squelettiques, crampes musculaires, gonflements des articulations.

Occasionnel: douleurs dorsales, cervicalgies, fatigue musculaire.

Rare: myosite, ténosynovite, myopathie, rhabdomyolyse.

Très rare: rupture tendineuse.

Fréquence indéterminée: myopathie nécrosante auto-immune (voir «Mises en garde et précautions: Effets sur la musculature»).

La rhabdomyolyse est une maladie potentiellement mortelle (voir «Mises en garde et précautions: Effets sur la musculature»).

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare: impuissance.

Troubles généraux

Occasionnel: malaise, fatigue, asthénie, œdèmes périphériques, douleurs thoraciques, fièvre.

Investigations

Fréquent: anomalie des tests hépatiques, augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase.

Occasionnel: leucocyturie.

Les effets indésirables graves suivants ont en outre été rapportés pour cette classe de substances: syndrome d'hypersensibilité y compris syndrome de type lupus érythémateux, angéite, purpura, anémie hémolytique, hépatite chronique active, rare: cirrhose et nécrose hépatique fulminante.

Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécial pour les cas de surdosage. Si un cas de surdosage se présente, il conviendra d'administrer au patient un traitement symptomatique et, si nécessaire, de prendre des mesures de soutien. Il convient de réaliser des tests de la fonction hépatique et de contrôler les taux sériques de CPK. Etant donné la forte capacité de la substance active à se lier aux protéines du plasma, il ne faut pas escompter une accélération significative de la clairance de l'atorvastatine par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: C10AA05

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

L'atorvastatine est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA-réductase. Cette enzyme catalyse la conversion de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, précurseur des stérols, y compris du cholestérol. Dans le foie, les triglycérides et le cholestérol sont incorporés dans les VLDL et délivrés dans le plasma pour être transportés vers les tissus périphériques. Les LDL (low density lipoproteins) sont formées à partir des VLDL et sont dégradées préférentiellement par le récepteur LDL de haute affinité.

L'atorvastatine abaisse les taux plasmatiques de cholestérol et de lipoprotéines en inhibant la HMG-CoA-réductase ainsi que la synthèse du cholestérol dans le foie, et augmente ainsi le nombre de récepteurs LDL hépatiques à la surface des cellules, ce qui a pour effet de stimuler l'entrée et la dégradation des LDL.

L'atorvastatine fait baisser la production des LDL ainsi que le taux de particules LDL. L'atorvastatine entraîne une stimulation profonde et durable de l'activité des récepteurs LDL, associée à une modification qualitative favorable des particules LDL circulantes.

Efficacité clinique

L'atorvastatine entraîne une baisse significative du cholestérol-LDL chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote.

Dans une étude de dose-effet, on a pu montrer que l'atorvastatine abaisse les taux de cholestérol total (30-46%), de cholestérol-LDL (41-61%), d'apolipoprotéine B (34-50%) et de triglycérides (14-33%), et provoque simultanément, à des degrés variables, une élévation des taux de cholestérol-HDL et d'apolipoprotéine A. Des résultats similaires ont été observés dans une même mesure chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale à l'état hétérozygote, des formes mixtes d'hyperlipidémie et des formes non familiales d'hypercholestérolémie, ainsi que les patients souffrant de diabète sucré non insulino-dépendant. Dans les formes mixtes de dyslipidémies riches en triglycérides, une diminution efficace du taux de triglycérides peut être obtenue par un traitement par niacine ou fibrates.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans l'étude ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), une étude à double insu et contrôlée par placebo, les patients, recevant ou non un traitement antihypertenseur, ont été randomisés soit dans un groupe de traitement par amlodipine, soit dans un groupe de traitement par bêtabloquant. Les patients présentant un taux de cholestérol total ≤6.5 mmol/l (soit 251 mg/dl) remplissaient le critère d'inclusion pour le bras de l'étude avec hypolipémiant (ASCOT-LLA). Ils ont été randomisés dans deux groupes et ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine, soit un placebo. Dans ce bras de l'étude, la durée médiane jusqu'à l'examen de fin d'étude a été de 3.3 ans.

Les patients devaient présenter au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertrophie ventriculaire gauche, modifications spécifiques de l'ECG (axe à gauche, ondes Q, bloc de branche gauche, modifications des segments ST-T typiques d'une cardiopathie ischémique), diabète de type 2, vasculopathie athérosclérotique périphérique, antécédent d'événement cérébrovasculaire, sexe masculin, âge ≥55 ans, protéinurie/albuminurie, tabagisme (>20 cigarettes par semaine), quotient cholestérol total sur cholestérol-HDL >6, antécédent de cardiopathie coronaire chez un parent du premier degré.

19'342 patients ont été inclus dans l'étude, dont 10'305 dans le bras avec hypolipémiant (strate avec cholestérol total ≤6.5 mmol/l). Un cinquième des patients était de sexe féminin. Le taux d'interruption prématurée de l'étude a été de 16.1% pour le groupe atorvastatine et de 20.3% pour le placebo.

Le critère principal (combinaison de cardiopathie coronaire fatale et d'infarctus du myocarde non fatal) a révélé une différence hautement significative par un hazard ratio de 0.64 (IC 95%, 0.50–0.83) (p=0.0005; atorvastatine 1.9%, placebo 3.0%). Le risque d'infarctus du myocarde symptomatique et non fatal a baissé de manière significative (p=0.0001; atorvastatine 0.9%, placebo 1.8%). Le nombre d'événements coronaires à issue fatale a été de 41 dans le groupe atorvastatine, par rapport à 46 dans le groupe placebo. Le nombre d'événements non mortels a été de 60 sous atorvastatine et de 108 sous placebo. En outre, l'atorvastatine a permis de réduire significativement la fréquence totale des événements cardiovasculaires et des interventions de revascularisation, à raison de 20% (p = 0.0008; atorvastatine 7.6%, placebo 9.5%), le nombre des interventions de revascularisation ayant baissé de 42% (p=0.0002; atorvastatine 1.4%, placebo 2.5%). La fréquence totale des événements coronaires a elle aussi baissé significativement de 29% (p=0.0006; atorvastatine 3.5%, placebo 4.8%).

Les accidents vasculaires cérébraux d'issue fatale ou non fatale ont eu tendance à survenir plus rarement dans le groupe atorvastatine que dans le groupe placebo. La mortalité totale et la mortalité d'origine cardiovasculaire n'ont pas baissé de manière significative.

Le NNT se monte à 90–100 pour 3.3 ans.

L'étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) a évalué l'effet de l'atorvastatine sur les maladies cardiovasculaires mortelles et non mortelles chez le patient diabétiques de type 2. L'étude a été réalisée sur 2'838 patients diabétiques de type 2 (40-75 ans) sans antécédents de maladie cardiovasculaire et montrant un taux de cholestérol-LDL de ≤4.14 mmol/l (160 mg/dl) et des taux de triglycérides de ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). De plus, tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque suivants: hypertension artérielle (80%), tabagisme (23%), rétinopathie (30%), microalbuminurie (9%) ou macroalbuminurie (3%).

Pendant l'étude à double aveugle, randomisée, multicentrique et contrôlée par placebo, les patients ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1'428) soit un placebo (n=1'410) lors d'un suivi moyen de 3.9 ans. Parce qu'un bénéfice significatif du traitement par atorvastatine a été très tôt observé concernant l'efficacité primaire, l'étude CARDS a été terminée 2 ans plus tôt que prévu.

La baisse des risques relatif et absolu par l'atorvastatine est la suivante:

¹ Calculé à partir de la différence entre les taux d'événements (données brutes) durant un temps de suivi médian de 3.9 ans.

ACTP = angioplastie coronaire transluminale percutanée.

Aucun indice n'existe suggérant une différence des effets du traitement due au sexe des patients, à leur âge ou à la valeur initiale de cholestérol-LDL.

Une réduction du risque relatif de 27% a été observée pour la mortalité globale (82 décès dans le groupe placebo contre 61 décès dans le bras de traitement; p=0.0592).

L'incidence totale des événements indésirables ou des événements indésirables sévères était comparable entre les groupes de traitement.

Accident vasculaire cérébral récidivant

L'étude Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) a évalué l'effet de l'administration d'atorvastatine à 80 mg/jour ou de placebo sur la survenue d'un accident vasculaire cérébral chez 4731 patients qui avaient fait un AVC ou un AIT dans les 6 mois précédant et qui étaient indemnes de cardiopathie coronarienne connue. 60% des patients étaient des hommes. L'âge se situait entre 21 et 92 ans (moyenne d'âge de 63 ans) et la valeur initiale moyenne du cholestérol-LDL était de 133 mg/dl (3.4 mmol/l). La valeur moyenne du cholestérol-LDL pendant le traitement par atorvastatine était de 73 mg/dl (1.9 mmol/l) et de 129 mg/dl (3.3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne d'observation (follow-up) s'élevait à 4.9 ans.

L'atorvastatine à 80 mg a réduit de 15% le risque de survenue du critère primaire d'évaluation, soit un accident vasculaire cérébral mortel ou non par rapport au placebo (HR 0.85; 95% IC, 0.72-1.00; p=0.05 ou après ajustement des facteurs du stade initial 0.84; 95% IC, 0.71-0.99; p=0.03). La mortalité en général (toutes les causes) s'élevait à 9.1% sous atorvastatine (216/2365) par rapport à 8,9% sous placebo (211/2366).

Une analyse post-hoc a montré que l'atorvastatine à 80 mg diminuait l'incidence d'un accident vasculaire cérébral ischémique par rapport au placebo (218/2365, 9.2% contre 274/2366, 11.6%, p=0.01) et augmentait l'incidence d'un accident vasculaire cérébral hémorragique (55/2365, 2.3% contre 33/2366, 1.4%, p=0.02).

Le risque de survenue d'un AVC hémorragique était plus élevé chez les patients qui avaient déjà fait un AVC hémorragique avant leur entrée dans l'étude (7/45 sous atorvastatine contre 2/48 sous placebo; HR 4.06; 95% IC, 0.84-19.57). Le risque de survenue d'un AVC ischémique était comparable dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine contre 2/48 sous placebo; HR 1.64; 95% IC, 0.27-9.82).

Le risque de survenue d'un AVC hémorragique était plus élevé chez les patients qui avaient déjà fait un infarctus lacunaire avant leur entrée dans l'étude (20/708 sous atorvastatine contre 4/701 sous placebo; HR 4.99; 95% IC, 1.71-14.61). Malgré tout, le risque de survenue d'un AVC ischémique a également été baissé chez ces patients (79/708 sous atorvastatine contre 102/701 sous placebo; HR 0.76; 95% IC, 0.57-1.02). Toutefois, il est possible que le risque net de survenue d'un accident vasculaire cérébral augmente chez les patients avec antécédents d'infarctus lacunaire lors de l'administration d'atorvastatine à 80 mg/jour.

La mortalité totale sous atorvastatine était de 15.6% (7/45) par rapport à 10.4% (5/48) dans le sous-groupe des patients avec antécédents d'AVC hémorragique. La mortalité totale sous atorvastatine dans le sous-groupe des patients avec antécédents d'infarctus lacunaire était de 10.9% (77/708) par rapport à 9.1% sous placebo (64/701).

Pharmacocinétique

Absorption

L'atorvastatine administrée par voie orale est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1-2 heures. L'ampleur de l'absorption augmente proportionnellement à la dose de substance active. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 14%, et les formes actives disponibles par voie systémique s'élèvent à environ 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique au niveau de la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un effet de premier passage hépatique. La nourriture n'a pas d'influence sur la résorption.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 l. L'atorvastatine se lie à un taux de >98% aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et para-hydroxylés et en divers produits de la bêta-oxydation. L'inhibition in vitro de la HMG-CoA-réductase par les métabolites ortho- ou para-hydroxylés est équivalente à celle exercée par l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase circulante est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

L'atorvastatine, après sa conversion hépatique et/ou extrahépatique, est éliminée principalement par voie biliaire. Cependant, la substance active ne paraît pas être soumise à une circulation entérohépatique significative.

La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'être humain. La demi-vie de l'activité d'inhibition de la HMG-CoA-réductase dure à peu près 20 à 30 heures. Elle est due à la contribution des métabolites actifs qui possèdent une longue vie. Moins de 2% d'une dose d'atorvastatine administrée par voie orale est retrouvée dans l'urine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Personnes âgées: la concentration plasmatique chez les personnes âgées (≥65 ans) en bonne santé est plus élevée que chez les jeunes adultes, tandis que l'effet sur les lipides chez les patients âgés est comparable à celui observé chez les patients jeunes.

Enfants: Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant.

Sexe: les concentrations d'atorvastatine chez les femmes (C_max supérieure d'environ 20%, AUC inférieure de 10%) diffèrent de celles observées chez les hommes. Ces différences n'ont pas d'importance clinique, ne se traduisant par aucune différence cliniquement significative entre hommes et femmes au niveau de l'effet sur les lipides.

Insuffisance rénale: une affection rénale n'influence pas la concentration plasmatique de l'atorvastatine ou l'effet de cette dernière sur les lipides.

Insuffisance hépatique: les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont nettement plus élevées (C_max augmentée d'environ 16 fois, AUC augmentée d'environ 11 fois) chez les patients souffrant de maladie hépatique chronique d'origine alcoolique (Child-Pugh B).

Tableau 2: Effets des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine

^& Rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule.

^# Pour la signification clinique, voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature» et «Interactions».

* Lors de consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml – 1.2 l/jour), des augmentations plus importantes de l'AUC (rapport AUC jusqu'à 2.5) et/ou de la C_max (rapport C_max jusqu'à 1.71) ont été rapportées.

** Rapport calculé à partir d'une valeur unique, 8-16 h après la prise.

^† en raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine, une prise simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car une prise d'atorvastatine après la rifampicine entraîne une réduction significative de la concentration plasmatique d'atorvastatine.

^‡ La dose de saquinavir plus ritonavir utilisée dans cette étude ne correspond pas à la dose utilisée en clinique. L'augmentation des valeurs d'atorvastatine après une posologie clinique est vraisemblablement plus importante que celle observée dans cette étude. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence et à la plus faible dose nécessaire.

Tableau 3: Effets de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément

^& Rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule.

^# Pour la signification clinique, voir «Interactions».

Données précliniques

Carcinogénicité

L'atorvastatine ne s'est pas révélée cancérogène chez le rat. La dose maximale testée était 63 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'être humain (80 mg/jour), rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel, et 8 à 16 fois supérieure en ce qui concerne la valeur de l'AUC (0 à 24), qui a servi à la détermination de l'activité inhibitrice totale. Dans une étude sur 2 ans réalisée chez la souris, l'incidence d'adénomes hépato-cellulaires chez les animaux mâles et de carcinomes hépato-cellulaires chez les animaux femelles a augmenté dans le groupe recevant la dose maximale; la dose maximale était 250 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'homme, rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel. L'exposition systémique était 6 à 11 fois supérieure, rapportée à l'AUC (0 à 24).

Mutagénicité

Aucun potentiel mutagène ou clastogène n'a été mis en évidence pour l'atorvastatine au cours de quatre tests in vitro avec ou sans activation métabolique, ou dans un système de tests in vivo.

Toxicité sur la reproduction

Les études de fertilité réalisées chez l'animal indiquent que les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase sont susceptibles d'influencer le développement embryonnaire et fœtal. L'atorvastatine a affecté la survie postnatale et la croissance des jeunes rats dès que les mères recevaient des doses supérieures à 20 mg/kg/jour (ce qui correspond à l'exposition clinique systémique).

Dans l'expérimentation animale réalisée pour étudier le développement de l'embryon et du fœtus, des doses d'atorvastatine allant jusqu'à 175 ou 225 mg/kg/jour n'ont pas influencé la fertilité des animaux mâles et femelles et n'ont pas eu d'effets tératogènes.

Remarques particulières

Pour les comprimés pelliculés conditionnés dans un flacon en plastique, bien refermer celui-ci après chaque prélèvement de comprimés pelliculés.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Atorvastax 10 mg, 20 mg et 40 mg: conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.

Atorvastax 80 mg: conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30 °C et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62613 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Drossapharm SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Juin 2017.