Вимпат концентрат для в/в инфузий 200 мг / 20 мл 1 ампула 20 мл

состав

Действующее вещество: лакозамид.

Вспомогательные материалы:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро таблетки: микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, коллоидный диоксид кремния, кросповидон, стеарат магния.

Оболочка таблетки: поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана (E171) и

Таблетка 50 мг: красный и черный оксид железа (E172), алюминиевый лак индигокармин (E132).

Таблетка 100 мг: желтый оксид железа (E172).

Таблетка 150 мг: желтый, красный и черный оксид железа (E172).

Таблетка 200 мг: индигокарминный алюминиевый лак (E132).

Сироп

Глицерин (E422), кармеллоза натрия, сорбит (E420), полиэтиленгликоль, хлорид натрия, лимонная кислота, ацесульфам калия (E950), консерванты: метил-пара-гидроксибензоат натрия (E219), пропиленгликоль, мальтол, ароматизаторы: ванилин, аспартам , Клубничный вкус и маскирующий аромат, вода.

Инфузионный раствор (в / в)

Вода для инъекций, хлорид натрия, соляная кислота (для регулирования pH).

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетка 50 мг: каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 50 мг лакозамида.

Таблетка 100 мг: каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 100 мг лакозамида.

Таблетка 150 мг: каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 150 мг лакозамида.

Таблетка 200 мг: каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 200 мг лакозамида.

Сироп

В 1 мл сиропа содержится 10 мг лакозамида.

Раствор для инфузий (200 мг / 20 мл)

1 мл раствора для инфузий содержит 10 мг лакозамида.

Показания / возможные применения

Вимпат показан в качестве монотерапии и дополнительной терапии для лечения парциальных припадков с вторичной генерализацией или без нее у пациентов с эпилепсией в возрасте 18 лет и старше.

Выполняется врачами, имеющими опыт лечения эпилепсии.

Дозировка / применение

Дозировка

Монотерапия

Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг два раза в день, которую следует увеличить до терапевтической начальной дозы 100 мг два раза в день через одну неделю.

Основываясь на оценке врача / оценке необходимого уменьшения судорог по сравнению с возможными побочными эффектами, лакозамид также можно начинать с дозы 100 мг два раза в день.

В зависимости от реакции и переносимости поддерживающая доза может увеличиваться еженедельно на 50 мг (100 мг / день) дважды в день до рекомендованной максимальной суточной поддерживающей дозы 300 мг (600 мг / день) два раза в день.

У пациентов, которые достигли дозы выше 400 мг / день и нуждаются в другом противоэпилептическом препарате, следует соблюдать приведенные ниже рекомендации по дозировке для дополнительного лечения.

Дополнительное лечение

В начале лечения рекомендуется доза 50 мг два раза в день, которую следует увеличить до терапевтической начальной дозы 100 мг два раза в день через одну неделю.

В зависимости от реакции и переносимости поддерживающая доза может увеличиваться еженедельно с шагом 50 мг два раза в день до рекомендованной максимальной суточной дозы 400 мг (200 мг два раза в день).

Пациентам, переходящим с дополнительного лечения лакозамидом на монотерапию, рекомендуется постепенное прекращение приема дополнительного противоэпилептического препарата в течение не менее 6 недель. Рекомендуемая ежедневная поддерживающая терапия должна продолжаться не менее 3 дней до перехода на монотерапию лакозамидом. Если пациент получает более одного противоэпилептического препарата, противоэпилептические препараты следует отменить по очереди. Безопасность и эффективность лакозамида не установлены при переходе на монотерапию двумя или более дополнительными противоэпилептическими препаратами одновременно.

Начало лечения лакозамидом с использованием ударной дозы

Лечение лакозамидом также можно начать с однократной ударной дозы 200 мг и возобновить примерно через 12 часов с 100 мг два раза в день (200 мг / день) в качестве поддерживающей дозы. Последующие корректировки дозы следует производить, как описано выше, в зависимости от индивидуальной реакции и индивидуальной переносимости.

Ударная доза может быть назначена пациентам в ситуациях, когда врач определяет необходимость быстрого достижения стационарных концентраций в плазме и терапевтических эффектов лакозамида. Ударную дозу следует вводить под наблюдением врача, принимая во внимание возможное увеличение частоты побочных эффектов, особенно воздействия на центральную нервную систему (см. Раздел «Побочные эффекты»). Применение ударной дозы не изучалось при острых состояниях, таких как эпилептический статус.

Прекратить лечение

В случае прекращения лечения Вимпатом, в соответствии с текущей клинической практикой, рекомендуется делать это постепенно (например, уменьшая суточную дозу на 200 мг / неделю).

Тип заявления

Вимпат необходимо принимать два раза в день (обычно один раз утром и один раз вечером).

Лечение Вимпатом можно начинать как перорально, так и внутривенно.

Раствор Вимпат для инфузий предлагает альтернативу пациентам, которые временно не могут принимать внутрь.

Вимпат можно принимать с пищей или без нее.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя разделять.

Сироп

К сиропу прилагается мерный стакан с градуировкой 50 мг (50 мг = 5 мл). Инструкции по применению включены в листок-вкладыш.

Инфузионный раствор

Инфузионный раствор дают два раза в день от 15 до 60 минут. Раствор Вимпат для инфузий можно вводить внутривенно без дальнейшего разведения. Переход от внутривенного к пероральному введению или наоборот может осуществляться напрямую и без титрования дозы, при этом следует поддерживать общую суточную дозу и прием дважды в день.

Опыт применения Вимпата два раза в день до 5 дней ограничен.

Особые группы пациентов

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек:

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести ( CR > 30 мл / мин) коррекции дозы не требуется.

У всех пациентов с нарушением функции почек титрование дозы следует проводить с особой осторожностью (см. Раздел «Фармакокинетические свойства»).

Ударная доза 200 мг может быть рассмотрена у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Однако дальнейшие дозы (> 200 мг в день) следует применять с осторожностью.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ( CR  ≤ 30 мл / мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности рекомендуется максимальная поддерживающая доза 250 мг / день.

Если показана ударная доза, в течение первой недели следует использовать ударную дозу 100 мг, а затем 50 мг дважды в день.

Пациентам, нуждающимся в диализе, рекомендуется добавить до 50% разделенной суточной дозы сразу после окончания гемодиализа.

Следует проявлять осторожность у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности из-за отсутствия клинического опыта и накопления метаболита (фармакологическая активность которого неизвестна).

Пациенты с нарушением функции печени:

Максимальная доза 300 мг в день рекомендуется пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.

Дозировку и введение лакозамида пациентам с нарушением функции печени следует корректировать, внимательно наблюдая за симптомами пациента.

У этих пациентов титрование дозы следует проводить с особой осторожностью, также принимая во внимание сопутствующие заболевания, такие как нарушение сердечной проводимости или почечная дисфункция, поскольку следует ожидать более высоких концентраций лакозамида в плазме. Ударная доза 200 мг может быть рассмотрена у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Однако дальнейшие дозы (> 200 мг в день) следует применять с осторожностью.

Фармакокинетика лакозамида не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому терапия лакозамидом не рекомендуется для этой группы пациентов (см. Раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше):

У пожилых пациентов снижение дозы не требуется.

У пожилых пациентов необходимо учитывать возрастное снижение почечного клиренса в сочетании с увеличением значений AUC (см. Параграф выше «Пациенты с нарушением функции почек» и раздел «Фармакокинетические свойства»).

Клинические данные о пожилых пациентах с эпилепсией, получающих лечение в дозе более 400 мг / сут, ограничены (см. «Свойства / эффекты»).

Дети и подростки:

Вимпат не рекомендуется применять детям и подросткам до 18 лет из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности в этих возрастных группах.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательному веществу согласно составу.

Хорошо известная атриовентрикулярная (АВ) блокада 2-й или 3-й степени.

Предупреждения и меры предосторожности

Головокружение и нарушение координации движений

Лечение лакозамидом связано с головокружением и нарушением координации движений, что может увеличить частоту случайных травм и падений. Поэтому пациентам следует рекомендовать проявлять особую осторожность, пока они не узнают о потенциальных эффектах лекарственного средства (см. Раздел «Побочные эффекты»).

Сердечный ритм и проводимость

В клинических испытаниях при применении лакозамида наблюдалось дозозависимое удлинение интервала PR.

Поэтому лакозамид следует использовать с особой осторожностью у пациентов с проаритмическими заболеваниями; Например, у пациентов, у которых в анамнезе есть нарушения проводимости или тяжелые сердечные заболевания (например, ишемия миокарда / инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, структурное заболевание сердца или заболевание сердечного натриевого канала), пожилые пациенты или пациенты, которые лечатся препаратами, которые нарушение сердечной проводимости, включая антиаритмические препараты и блокаторы натриевых каналов (см. раздел «Взаимодействие»).

У таких пациентов перед увеличением дозы лакозамида выше 400 мг / сут и после завершения титрования лакозамида в равновесном состоянии следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ.

В плацебо-контролируемых исследованиях лакозамида у пациентов с эпилепсией ни фибрилляции предсердий, ни трепетания не наблюдалось. Однако об этих осложнениях сообщалось в открытых исследованиях эпилепсии и постмаркетинговом наблюдении.

В постмаркетинговом наблюдении сообщалось о атриовентрикулярной блокаде (включая атриовентрикулярную блокаду второй степени или выше). Желудочковые тахиаритмии редко наблюдались у пациентов с проаритмическими заболеваниями. В редких случаях эти события приводили к асистолии, остановке сердца и смерти у пациентов с проаритмическими расстройствами.

Пациенты должны знать о симптомах сердечной аритмии (например, медленный, быстрый или нерегулярный пульс, сердцебиение, одышка, головокружение, обмороки). Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении этих симптомов.

Лакозамид следует отменить у пациентов, у которых развивается тяжелая сердечная аритмия. Перед возобновлением терапии необходимо провести тщательную клиническую оценку риска / пользы.

Мысли о самоубийстве и суицидальном поведении

Есть данные, что эпилептики имеют повышенный риск суицидальности. Опубликованный в январе 2008 г. анализ данных 199 плацебо-контролируемых клинических исследований с 11 противоэпилептическими препаратами, проведенный FDA (США), показал, что у пациентов с эпилепсией риск суицидальности при приеме этих препаратов был в 3,5 раза выше, чем при приеме этих препаратов. плацебо. Отдельные исследованные вещества не имели существенных различий в отношении риска суицидальности. В этом анализе увеличение риска у пациентов с эпилепсией было даже более выраженным, чем у пациентов с психическими заболеваниями (такими как биполярные расстройства), у которых было обнаружено увеличение риска в 1,5 раза. В целом среди противоэпилептических препаратов по всем показаниям суицидальные мысли или поведение были зарегистрированы у 0 человек.

Пациентов и их опекунов следует информировать о необходимости наблюдения за появлением пассивных желаний смерти, активных мыслей о самоубийстве, намерений причинения себе вреда или суицидального поведения. Пациентам и их опекунам следует немедленно обратиться к врачу при появлении таких симптомов.

Лакозамид не был включен в этот анализ. Поэтому невозможно сказать, применимы ли результаты для лакозамида одинаковым образом.

Реакции полиорганной гиперчувствительности

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) наблюдалась у пациентов, принимающих некоторые противоэпилептические препараты. Эти реакции разнообразны, но обычно связаны с лихорадкой и сыпью и могут быть связаны с поражением различных систем органов, таких как эозинофилия, гепатит, нефрит, лимфаденопатия и / или миокардит. Возможные случаи применения лакозамида наблюдались редко. При подозрении на реакцию гиперчувствительности с поражением нескольких органов лечение лакозамидом следует прекратить.

Прекратить лечение

В случае прекращения лечения Вимпатом, в соответствии с текущей клинической практикой, рекомендуется делать это постепенно (например, уменьшая суточную дозу на 200 мг / неделю).

Реакции на ингредиенты

Сироп Вимпат содержит метилгидроксибензоат натрия (E219), который может вызывать аллергические реакции (возможно, с задержкой). В 10 мл сиропа содержится 1,87 г сорбита (E420), что соответствует теплотворной способности 4,86 ​​ккал. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не следует принимать это лекарство. У пациентов с фенилкетонурией следует учитывать, что сироп содержит аспартам (E951), источник фенилаланина. 10 мл сиропа также содержат 0,62 ммоль (или 14,2 мг) натрия. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

10 мл раствора Вимпат для инфузий содержат 1,3 ммоль (или 29,9 мг) натрия. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Взаимодействия

Лакозамид следует использовать с особой осторожностью у пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые, как известно, связаны с удлинением интервала PR (включая противоэпилептические препараты, блокирующие натриевые каналы), и у пациентов, принимающих антиаритмические препараты. Однако при анализе подгрупп в клинических исследованиях не было выявлено повышенного риска увеличения интервала PR в рамке у пациентов, которые принимали одновременно с карбамазепином или ламотриджином.

Данные in vitro

Имеющиеся данные предполагают, что у Vimpat небольшой потенциал для взаимодействия. Исследования in vitro показывают, что лакозамид в плазменных концентрациях, наблюдаемых в клинических исследованиях, не индуцирует ферменты CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 и 3A4, а также не ингибирует CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 2A4 / 5. . Исследование in vitro показало, что лакозамид не переносится Р-гликопротеином в кишечнике.

Данные in vivo

Согласно клиническим данным, лакозамид не ингибирует и не индуцирует CYP2C19 или CYP3A4.

Кроме того, исследование взаимодействия с омепразолом (ингибитор CYP2C19) не показало клинически значимых изменений плазменных концентраций лакозамида и ингибирующего воздействия на фармакокинетику омепразола.

В случае одновременной терапии сильными ингибиторами ферментов CYP2C9 (например, флуконазолом) и CYP3A4 (например, итраконазолом, кетоконазолом, ритонавиром, кларитромицином) рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку они могут привести к увеличению системного воздействия лакозамида. Такие взаимодействия еще не определены in vivo , но возможны на основе данных in vitro .

Сильные индукторы ферментов, такие как рифампицин или зверобой (Hypericum perforatum), могут смягчать системное воздействие лакозамида. Поэтому следует проявлять осторожность при начале или прекращении лечения такими индукторами ферментов.

Противоэпилептические препараты

В исследованиях взаимодействия лакозамид не оказал значительного влияния на уровни карбамазепина и вальпроевой кислоты в плазме. Карбамазепин или вальпроевая кислота не влияли на уровень лакозамида в плазме.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с парциальными припадками лакозамид (во всех дозировках) влиял на стационарные концентрации леветирацетама, карбамазепина, эпоксида карбамазепина, ламотриджина, топирамата, моногидроксипроизводных окскарбазепина, кли-карбамепроксипроизводных, фенонаризамовой кислоты не.

Фармакокинетический анализ населения показал, что одновременное лечение другими противоэпилептическими препаратами, известными как индукторы ферментов (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал в различных дозах), привело к снижению общего системного воздействия лакозамида на 25%.

Оральные контрацептивы

В исследовании взаимодействия не было обнаружено клинически значимых взаимодействий между лакозамидом и пероральными контрацептивами этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Сопутствующий прием препаратов не влиял на уровень прогестерона.

Прочие лекарства

Исследования взаимодействия показали, что лакозамид не влияет на фармакокинетику дигоксина. Нет клинически значимых взаимодействий между лакозамидом и метформином.

Омепразол в дозе 40 мг один раз в сутки увеличивает AUC лакозамида на 19%. Предположительно этот эффект не имеет клинического значения. Лакозамид не влиял на фармакокинетику однократной дозы омепразола.

Одновременное применение варфарина с лакозамидом не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамические эффекты варфарина (в Швейцарии препараты с антикоагулянтом варфарином не одобрены).

Фармакокинетические данные о взаимодействии лакозамида и алкоголя отсутствуют; нельзя исключить фармакодинамический эффект.

Лакозамид имеет низкое связывание с белками - менее 15%. Поэтому клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами в результате конкурентного замещения сайтов связывания белков считаются маловероятными.

Беременность / период лактации

Беременность:

Риски, связанные с эпилепсией и противоэпилептическими препаратами в целом: для всех противоэпилептических препаратов было показано, что распространенность пороков развития у потомков женщин с эпилепсией в два-три раза выше, чем процент в общей популяции, которая составляет около 3%. Увеличение количества пороков развития после политерапии было обнаружено в популяции, получавшей лечение; Однако до сих пор не выяснено, в какой степени это связано с лечением и / или заболеванием.

Кроме того, эффективную противоэпилептическую терапию нельзя прерывать во время беременности, так как обострение заболевания может негативно сказаться как на матери, так и на плодах.

Риски, связанные с лакозамидом

Недостаточно данных о применении лакозамида беременными женщинами. Исследования на животных на крысах и кроликах не выявили каких-либо доказательств тератогенных эффектов, но эмбриотоксичность наблюдалась после токсичных доз для материнского организма (см. Раздел «Доклинические данные»). Потенциальный риск для человека неизвестен.

Лакозамид нельзя использовать во время беременности, если лечащий врач не считает это необходимым (если польза для матери явно превышает потенциальный риск для будущего ребенка). Следует тщательно продумать применение лекарственного препарата у пациенток, планирующих беременность.

Грудное вскармливание:

Неизвестно, выделяется ли лакозамид с грудным молоком. Исследования на животных показали экскрецию лакозамида с грудным молоком.

Во время лечения лакозамидом не рекомендуется кормить грудью.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Vimpat может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность водить машину и пользоваться механизмами. Во время лечения Вимпатом возникло головокружение и помутнение зрения.

Поэтому пациенты должны быть проинструктированы воздерживаться от активного участия в дорожном движении и работы с потенциально опасными механизмами до тех пор, пока они не узнают о влиянии Vimpat на способность выполнять такие задачи.

нежелательные эффекты

На основании анализа объединенных плацебо-контролируемых клинических исследований в качестве дополнительной терапии с участием 1855 пациентов с парциальными припадками было показано, что наиболее частыми побочными эффектами (≥10%) при терапии лакозамидом были головокружение и головная боль. Эти реакции были в основном от легкой до умеренной. Некоторые были дозозависимыми, и их можно было смягчить, снизив дозу. Частота и тяжесть побочных эффектов на центральную нервную систему (ЦНС) и желудочно-кишечный тракт обычно со временем снижались.

Во всех этих контролируемых исследованиях частота прекращения приема из-за побочных эффектов составила 15,1% в рандомизированной группе лакозамида и 5,5% в группе плацебо. Головокружение было нежелательным эффектом, который чаще всего приводил к прекращению терапии лакозамидом.

В частности, частота нежелательных эффектов со стороны центральной нервной системы, таких как головокружение, может увеличиваться после введения ударной дозы.

На основании анализа данных неадекватного клинического исследования монотерапии, сравнивающего лакозамид с карбамазепином пролонгированного действия, наиболее частыми побочными эффектами (≥ 10%) лакозамида были головная боль и головокружение. Частота прекращения приема из-за побочных эффектов составила 10,6% у пациентов, получавших лакозамид, и 15,6% у пациентов, получавших карбамазепин с пролонгированным высвобождением.

В приведенной ниже таблице показаны нежелательные эффекты, сгруппированные по частоте, о которых сообщалось в ходе клинических испытаний и с момента выхода на рынок. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100). В каждой частотной группе нежелательные эффекты перечислены в порядке убывания серьезности.

* Побочные реакции, полученные в результате постмаркетингового наблюдения. Данных недостаточно для оценки заболеваемости в популяции, подлежащей лечению.

Описание индивидуальных нежелательных эффектов

Использование лакозамида было связано с дозозависимым удлинением интервала PR. Могут возникнуть побочные эффекты, связанные с удлинением интервала PR (например, атриовентрикулярная блокада, обморок, брадикардия).

Атриовентрикулярная блокада первой степени встречается в клинических исследованиях в качестве дополнительного лечения пациентов с эпилепсией с частотой встречаемости «необычная» (0,7%, 0,6%, 0,5% и 0% в группе лакозамида 200 мг, 400 мг, 600 мг и плацебо). В этих исследованиях не наблюдалось случаев АВ-блокады второй или третьей степени. Однако с момента выхода на рынок сообщалось о случаях AV-блокады второй или третьей степени, связанной с лечением лакозамидом.

Частота возникновения обмороков, сообщенная в объединенных дополнительных клинических исследованиях, является «необычной» и не отличается у пациентов с эпилепсией, леченных лакозамидом (n = 1307; 0,2%) и плацебо (n = 548; 0,4%).

В клиническом исследовании монотерапии, сравнивающем лакозамид с карбамазепином пролонгированного действия, обмороки были зарегистрированы у 7/444 (1,6%) пациентов с лакозамидом и у 1/442 (0,2%) пациентов с пролонгированным высвобождением карбамазепина.

Лабораторные отклонения

В контролируемых исследованиях лакозамида аномальные значения наблюдались в тестах функции печени у взрослых пациентов с парциальными припадками, которые принимали от 1 до 3 противоэпилептических препаратов одновременно. Повышение уровня АЛТ в ≥3 раза выше нормы наблюдалось у 0,7% (7/935) пациентов, получавших Вимпат, и 0% (0/356) пациентов, получавших плацебо.

Со стороны иммунной системы.

Поражение нескольких органов (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, DRESS) наблюдалось у пациентов, принимающих некоторые противоэпилептические препараты. Эти реакции разнообразны, но обычно связаны с лихорадкой и сыпью и могут быть связаны с поражением различных систем органов. Возможные случаи применения лакозамида наблюдались редко. При подозрении на реакцию гиперчувствительности с поражением нескольких органов лечение лакозамидом следует прекратить.

Расстройства нервной системы

Судороги. Сообщалось о случаях обострения судорог (включая эпилептический статус).

Внутривенное введение

Нежелательные эффекты внутривенного введения и перорального препарата в целом аналогичны. Однако в случае внутривенного введения возникали местные нежелательные эффекты, такие как боль или дискомфорт в месте инъекции (2,5%), раздражение (1%) и эритема (0,5%).

Пожилые пациенты

В исследовании монотерапии, сравнивающем лакозамид и карбамазепин с пролонгированным высвобождением, профиль безопасности у пожилых пациентов (≥65 лет), по-видимому, аналогичен профилю безопасности у пациентов моложе 65 лет. Однако сообщалось о более высокой частоте (разница ≥5%) падений, диареи и тремора у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами.

Передозировка

Симптомы

Симптомы, в основном затрагивающие центральную нервную систему и желудочно-кишечный тракт, наблюдались после передозировки лакозамида.

• Характер побочных эффектов клинически не отличался у пациентов, получавших дозы от 400 мг до 800 мг в качестве терапевтической, от пациентов, получавших рекомендованную дозу лакозамида.
• Сообщалось о головокружении, тошноте и судорогах (генерализованные тонико-клонические судороги, эпилептический статус) после приема более 800 мг. Также наблюдались нарушения сердечной проводимости, шок и кома. Сообщалось о случаях смерти пациентов после однократной передозировки несколькими граммами лакозамида.

Меры при передозировке

Специфического антидота при передозировке лакозамида нет. Лечение передозировки лакозамида должно включать общие поддерживающие меры и, при необходимости, может включать гемодиализ (см. Раздел «Фармакокинетические свойства»).

Свойства / эффекты

Код УВД: N03AX18

Противоэпилептические препараты

Активный ингредиент лакозамид (R-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид) представляет собой функционализированную аминокислоту.

Механизм действия

Точный механизм действия, с помощью которого лакозамид проявляет свои противоэпилептические эффекты у людей, еще полностью не выяснен. Исследования электрофизиологии in vitro показали, что лакозамид избирательно увеличивает медленную инактивацию потенциал-зависимых натриевых каналов и, таким образом, способствует стабилизации гипервозбудимых мембран нейронов.

Фармакодинамические эффекты

Лакозамид защищал от судорог на различных животных моделях фокальных и первично-генерализованных приступов и замедленного развития киндлинга.

В доклинических исследованиях лакозамид в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроатом, ламотриджином, топираматом или габапентином показал синергетический или аддитивный противосудорожный эффект.

Клиническая эффективность

Монотерапия

Эффективность лакозамида в качестве монотерапии оценивалась в двойном слепом параллельном исследовании не меньшей эффективности с карбамазепином пролонгированного действия у 886 пациентов в возрасте 16 лет и старше, впервые или недавно диагностированных эпилепсией. Пациенты страдали неспровоцированными фокальными припадками или вторичной генерализацией. Пациенты были отнесены к группе лакозамида или карбамазепина ретард. Дозировка основывалась на ответе и составляла от 400 до 1200 мг / день для карбамазепина замедленного действия и от 200 до 600 мг / день для лакозамида. Лечение длилось до 121 недели, в зависимости от ответа.

Частота отсутствия приступов в течение 6 месяцев, определенная Каплан-Мейером, составила 89,8% у пациентов, получавших лакозамид, и 91,1% у пациентов, получавших карбамазепин с пролонгированным высвобождением. Скорректированная абсолютная разница между двумя видами лечения составила -1,3% (95% ДИ: -5,5, 2,8). Показатель отсутствия приступов в течение 12 месяцев, рассчитанный по методу Каплана-Мейера, составил 77,8% для лакозамида и 82,7% для карбамазепина замедленного действия.

Показатель отсутствия приступов в течение 6 месяцев у пожилых людей (возраст ≥65 лет, 62 пациента в группе лакозамида и 57 пациентов в группе карбамазепина) был сопоставим в двух группах лечения. Показатели свободы от припадков также были сопоставимы с показателями для всей популяции пациентов.

У 55 пожилых пациентов (88,7%) поддерживающая доза лакозамида составляла 200 мг / день, у 6 пожилых пациентов (9,7%) - 400 мг / день и у одного пациента (1,6%) - более 400 мг / день. выросла.

Перейти на монотерапию

Эффективность лакозамида при переходе на монотерапию оценивалась в исторически контролируемом многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании с поддерживающим периодом в 16 недель (т. Е. В течение шести недель с прекращением приема других противоэпилептических препаратов и 10-недельным периодом). недельный период при монотерапии). В исследование были включены 425 пациентов в возрасте от 16 до 70 лет с парциальными припадками. В течение восьминедельного исходного периода пациенты принимали стабильные дозы одного или двух имеющихся в продаже противоэпилептических препаратов. Пациенты, принимающие два противоэпилептических препарата, должны принимать ≤50% минимальной рекомендуемой поддерживающей дозы одного из двух противоэпилептических препаратов. Пациентам было дано соотношение 3: 1 рандомизирован для приема 400 мг лакозамида в день (200 мг два раза в день) или 300 мг в день (150 мг два раза в день) и их реакции по сравнению с исторической контрольной группой. Исторический контроль состоял из объединенного анализа контрольных групп из восьми исследований аналогичного дизайна, в которых в качестве контроля использовалась субтерапевтическая доза противоэпилептического средства. Статистическое превосходство над историческим контролем предполагалось, когда верхний предел двустороннего 95% доверительного интервала для процента пациентов, получавших лакозамид, которые соответствовали критериям завершения, оставался ниже нижнего 95% предела прогноза, составляющего 65,3% данных исторического контроля. Исторический контроль состоял из объединенного анализа контрольных групп из восьми исследований аналогичного дизайна, в которых в качестве контроля использовалась субтерапевтическая доза противоэпилептического средства. Статистическое превосходство над историческим контролем предполагалось, когда верхний предел двустороннего 95% доверительного интервала для процента пациентов, получавших лакозамид, которые соответствовали критериям завершения, оставался ниже нижнего 95% предела прогноза, составляющего 65,3% данных исторического контроля. Исторический контроль состоял из объединенного анализа контрольных групп из восьми исследований аналогичного дизайна, в которых в качестве контроля использовалась субтерапевтическая доза противоэпилептического средства. Статистическое превосходство над историческим контролем предполагалось, когда верхний предел двустороннего 95% доверительного интервала для процента пациентов, получавших лакозамид, которые соответствовали критериям завершения, оставался ниже нижнего 95% предела прогноза, составляющего 65,3% данных исторического контроля.

Критериями закрытия были один или несколько из следующих критериев: (1) удвоение среднемесячной частоты приступов в течение 28 дней подряд, (2) удвоение максимальной частоты приступов в течение двух последовательных дней, (3) возникновение отдельных генерализованных тонико-клонических приступов, ( 4) клинически значимое удлинение или ухудшение общей продолжительности, частоты, типа или характера приступов, которые, по мнению исследователя, требуют прекращения, (5) эпилептический статус или возникновение серийных / кластерных приступов.

Для группы 400 мг лакозамида оценка доли пациентов, которые соответствовали хотя бы одному критерию завершения, составила 30,0% (95% ДИ: 24,6%, 35,5%). Верхний предел двустороннего 95% доверительного интервала (35,5%) был ниже предела 65,3% исторических контрольных данных, показывая, что 400 мг лакозамида в день превосходили исторический контроль.

Дополнительное лечение

Основные исследования, а также долгосрочные исследования проводились с препаратом в виде таблеток.

Эффективность лакозамида в качестве дополнительной терапии в рекомендованной дозе (200 мг / день, 400 мг / день) изучалась в 3 многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с двенадцатинедельной поддерживающей фазой.

Лакозамид 600 мг / день также оказался эффективным в контролируемых дополнительных исследованиях терапии, но эффективность была сопоставима с эффективностью 400 мг, и пациенты хуже переносили высокую дозу из-за неблагоприятного воздействия на ЦНС и желудочно-кишечный тракт. Поэтому доза 600 мг не рекомендуется. Таким образом, максимальная рекомендуемая доза составляет 400 мг / день.

Целью исследований, в которых участвовали 1308 пациентов со средней историей парциальных припадков 23 года, была оценка эффективности и безопасности лакозамида при одновременном назначении с 1-3 другими противоэпилептическими препаратами у пациентов с неконтролируемыми парциальными припадками с или без вторичного обобщения.

В целом доля пациентов со снижением частоты приступов не менее чем на 50% составила 23% (плацебо), 34% (лакозамид 200 мг) и 40% (лакозамид 400 мг) соответственно.

Фармакокинетика и безопасность однократной ударной дозы с внутривенным введением лакозамида изучались в многоцентровом открытом исследовании. Целью исследования была оценка безопасности и переносимости быстрого начала терапии лакозамидом с однократной внутривенной нагрузочной дозой (включая 200 мг) с последующим пероральным введением два раза в день (что соответствует внутривенной дозе) в качестве дополнительной терапии у взрослых испытуемых. в возрасте от 16 лет и старше до 60 лет с парциальными припадками.

Фармакокинетика.

поглощение

Лакозамид быстро и полностью абсорбируется после приема внутрь. Биодоступность таблеток лакозамида при приеме внутрь составляет примерно 100%. После перорального приема уровень неизмененного активного ингредиента в плазме быстро увеличивается и достигает C max примерно через 0,5-4 часа после приема. Таблетки Вимпат и сироп для приема внутрь биоэквивалентны. Пища не влияет на скорость и степень всасывания.

После внутривенного введения C max достигается в конце инфузии. Уровень в плазме увеличивается после перорального (100-800 мг) и внутривенного (50-300 мг) введения пропорционально дозе.

распределение

Объем распределения составляет примерно 0,6 л / кг. Лакозамид связывается с белками плазмы менее 15%.

метаболизм

95% дозы выводится в неизмененном виде или в виде метаболитов с мочой. Метаболизм лакозамида до конца не изучен.

Основными соединениями, выделяемыми с мочой, являются неизмененный лакозамид (около 40% дозы) и его O-десметиловый метаболит (менее 30%).

Полярная фракция, предположительно производные серина, которая составляет около 20% в моче, может быть обнаружена только в небольших количествах (0–2%) в плазме крови некоторых людей. Другие метаболиты были обнаружены в небольшом количестве (0,5–2%) в моче.

В частности, CYP2C19, 2C9 и 3A4 ответственны за образование O-десметилового метаболита. Однако фармакокинетическое сравнение воздействия лакозамида не выявило каких-либо клинически значимых различий между быстро метаболизирующими пациентами (экстенсивные метаболизаторы, EM; с функционирующим CYP2C19) и медленно метаболизирующими пациентами (слабые метаболизаторы, PM; без функционирующего CYP2C19).

Уровень O-десметиллакозамида в плазме составляет около 15% от уровня лакозамида в плазме. Этот основной метаболит не имеет известной фармакологической активности.

выведение

Лакозамид выводится из системного кровообращения в основном за счет почечной экскреции и биотрансформации. После перорального и внутривенного введения радиоактивно меченного лакозамида около 95% введенной радиоактивности выводилось с мочой и менее 0,5% - с фекалиями. Период полувыведения неизмененного активного вещества составляет около 13 часов. Фармакокинетика пропорциональна дозе и постоянна во времени с небольшой вариабельностью внутри и между индивидуумами. При дозировке дважды в день стабильные уровни в плазме достигаются через три дня. Уровень в плазме повышается с коэффициентом накопления около 2.

Устойчивые концентрации однократной ударной дозы 200 мг примерно сопоставимы с пероральным приемом 100 мг дважды в день.

Фармакокинетика в конкретных группах пациентов

Пол

Клинические исследования показывают, что пол не оказывает клинически значимого влияния на уровень лакозамида в плазме.

Пациенты с нарушением функции почек

По сравнению со здоровыми добровольцами AUC лакозамида увеличивалась на 30% у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и на 60% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа. C max не пострадал.

Лакозамид эффективно удаляется из плазмы при гемодиализе. После четырех часов гемодиализа AUC лакозамида снижается примерно на 50%. Поэтому после гемодиализа рекомендуется дополнительная доза (см. Раздел «Дозировка / использование»). У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью экспозиция O-десметилового метаболита была увеличена в несколько раз. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые не подвергались гемодиализу, уровни повышались и неуклонно повышались в течение 24-часового периода отбора проб. Неизвестно, может ли повышенное воздействие метаболита вызывать побочные эффекты у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, но фармакологическая активность метаболита не была продемонстрирована.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с умеренным нарушением функции печени (Чайлд-Пью B) уровень лакозамида в плазме был повышен (примерно на 50% выше нормы AUC ). Более высокая экспозиция была частично связана с нарушением функции почек у пациентов. Было установлено, что снижение непочечного клиренса у пациентов, участвовавших в исследовании, привело к увеличению AUC лакозамида на 20%. Фармакокинетика лакозамида не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Раздел «Дозировка / применение»).

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

В исследовании с участием пожилых мужчин и женщин, в том числе 4 пациентов старше 75 лет, AUC была увеличена примерно на 30% и 50% по сравнению с молодыми мужчинами. Отчасти это связано с меньшей массой тела. После нормализации массы тела разница составила 26% и 23% соответственно. Также наблюдалась повышенная изменчивость воздействия. Почечный клиренс лакозамида был лишь незначительно снижен у пожилых пациентов в этом исследовании.

Фундаментальное снижение дозы не считается необходимым, если оно не показано из-за нарушения функции почек (см. Раздел «Дозировка / использование»).

Доклинические данные

В исследованиях токсичности были достигнуты аналогичные или лишь незначительно более высокие уровни лакозамида в плазме, чем у пациентов; поэтому диапазон воздействия на человека невелик или отсутствует.

В исследованиях токсичности многократных доз наблюдались незначительные обратимые изменения печени у крыс, подвергшихся воздействию примерно в 3 раза превышающем клиническое воздействие. Эти изменения включали увеличение веса органов, гипертрофию гепатоцитов, повышение уровня ферментов печени в сыворотке и повышение общего холестерина и триглицеридов. Кроме гипертрофии гепатоцитов, дальнейших гистопатологических изменений не наблюдалось.

В фармакологическом исследовании безопасности внутривенное введение лакозамида анестезированным собакам приводило к временному удлинению интервала PR и комплекса QRS и падению артериального давления, скорее всего, в результате кардиодепрессивного эффекта. Эти временные изменения начались в том же диапазоне концентраций, который был достигнут после введения максимальной рекомендованной клинической дозы. У анестезированных собак и яванских макак после внутривенного введения доз 15-60 мг / кг наблюдались замедление атриовентрикулярного возбуждения, AV-блокада и атриовентрикулярная диссоциация.

Мутагенность и канцерогенность

Лакозамид не вызывал никаких генных мутаций в тесте Эймса, но давал слабый положительный ответ в тесте на лимфому у мышей in vitro при чрезвычайно высоких концентрациях . В эксперименте in vivo на мышах (микронуклеусный тест) и крысах (UDS-тест) никаких эффектов не наблюдалось.

Исследования канцерогенности лакозамида на мышах и крысах не показали доказательств зависимой от веществ канцерогенности у этих видов вплоть до самых высоких испытанных доз (соответствующих примерно в 1 и 2,3 - 3 раза большему воздействию на человека, на основе AUC при максимальной рекомендованной дозе 600). мг / сут или 400 мг / сут).

Репродуктивная токсикология

В исследованиях токсичности для репродуктивной системы и развития у грызунов и кроликов тератогенных эффектов обнаружено не было. С другой стороны, наблюдалось увеличение числа мертворожденных и смертности в послеродовой период, а также небольшое уменьшение размера помета и веса при рождении у крыс после доз токсичных для матери (со значениями системного воздействия, аналогичными таковым ожидается в клиническом использовании). Поскольку более высокие значения воздействия на животных не могли быть исследованы из-за токсичности для матери, эмбриотоксический / фетотоксический и тератогенный потенциал лакозамида невозможно было полностью охарактеризовать.

Исследования на крысах показали, что лакозамид и / или его метаболиты легко проникают через плацентарный барьер.

Плодородие

Никаких побочных эффектов на фертильность самцов или самок не наблюдалось у крыс при дозах, продуцирующих плазменные концентрации (AUC), примерно в 2 раза превышающие максимальную рекомендуемую дозу для человека.

Прочие примечания

Несовместимости

Раствор лакозамида для инфузий нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме упомянутых в разделе «Инструкция по применению».

Влиятельные методы диагностики

-

долговечность

Препарат можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Особые инструкции по хранению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: хранить при 15-30 ° C.

Сироп: хранить при 15-30 ° С. Срок годности 4 недели после вскрытия.

Раствор для инфузий: хранить при комнатной температуре (15-25 ° C).

Хранить в недоступном для детей месте.

Инструкции по использованию

Вимпат раствор для инфузий

Это лекарство предназначено только для одноразового использования, от любого неиспользованного раствора следует отказаться.

Раствор Вимпат для инфузий при разбавлении следующими растворами физически совместим и химически стабилен в течение 24 часов. Хранить в стеклянных или ПВХ-пакетах при комнатной температуре:

Растворы для разведения:

Натрия хлорид 9 мг / мл (0,9%) для инъекций.

Декстроза 50 мг / мл (5%) для инъекций.

Лактатный раствор Рингера для инъекций.

Не следует использовать лекарственные средства с частицами или обесцвечиванием .

Номер разрешения

59002, 59003, 59004 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии

UCB-Pharma AG, Bulle.