Параплатин раствор для в/в инфузий 450 мг / 45 мл флакон 45 мл

Активные ингредиенты

Карбоплатин (сокращенно CBDCA).

Вспомогательные материалы

Вода для инъекций.

Лекарственная форма и количество действующего вещества на единицу

Раствор для инфузий: ампулы 150 мг / 15 мл или 450 мг / 45 мл (концентрация 10 мг / мл).

Показания / возможные применения

Индивидуально или в комбинации для лечения карциномы яичников, мелкоклеточной карциномы легких, опухолей области ORL и карциномы шейки матки.

Монотерапию рака ОРЛ следует сочетать с лучевой терапией.

При раке мочевого пузыря Параплатин показан только в сочетании с другими цитостатиками.

Дозировка / применение

Параплатин следует применять только врачам, имеющим опыт химиотерапии.

С Параплатином можно обойтись без гидратации и / или форсированного диуреза. Параплатин вводят в неразбавленном виде или в разбавленном виде в виде медленной внутривенной инфузии в течение 15-60 минут. Параплатин не следует вводить путем быстрой внутривенной инъекции. Для подготовки / обращения см. «Прочую информацию / информацию по обращению».

Дозировка в зависимости от площади поверхности тела, интервала приема

Рекомендуемая доза для монотерапии у взрослых без предварительной химиотерапии и / или лучевой терапии и с нормальной функцией почек составляет 400 мг / м 2 площади тела однократно. В качестве альтернативы дозировку можно рассчитать по формуле Кальверта.

Это лечение можно повторить не ранее чем через 4 недели и / или если количество нейтрофилов составляет ≥2000 клеток / мм 3, а количество тромбоцитов ≥100000 клеток / мм 3 . В любом случае дозировка должна быть индивидуально скорректирована для каждого последующего лечения на основе еженедельного количества лейкоцитов и тромбоцитов во время предыдущего цикла лечения.

Дозировка по формуле Калверта

В качестве альтернативы указанной выше начальной дозе ее можно рассчитать с помощью следующей математической формулы, которая включает функцию почек.

(Calvert AH et al., J. Clin. Oncol. 1989; 7: 1748-56)

Доза (мг) = целевое значение AUC * (мг / мл x мин) x [СКФ (мл / мин) + 25]

Примечание. Формула Кальверта рассчитывает дозу в мг, а не в мг / м 2 .

Это снижает риск передозировки или недостаточной дозировки из-за индивидуальных различий в функции почек.

СКФ = скорость клубочковой фильтрации; в приведенной выше формуле он используется абсолютно и не стандартизирован для площади тела. В идеале он определяется с использованием метода 51 Cr-EDTA, но при клиренсе креатинина более 60 мл / мин его можно рассчитать с хорошим приближением, используя формулу Кокрофта и Голта:

У мужчин:

Клиренс креатинина [мл / мин] = ((140 - возраст [лет]) x масса тела [кг]): (0,8136 x креатинин сыворотки [мкмоль / л]).

У женщин:

Формула выше, умноженная на 0,85.

Режим дозирования, основанный на формуле Кальверта, не следует применять при почечной недостаточности с клиренсом креатинина <60 мл / мин (см. Также «Почечная недостаточность»).

Полихимиотерапия

Как правило, комбинация с другими миелосупрессивными препаратами увеличивает гематологическую токсичность Параплатина и вызывает необходимость снижения дозы одного или нескольких используемых препаратов (см. «Предупреждения и меры предосторожности» и «Взаимодействие»).

У пациентов, которые уже получали миелосупрессивное лечение, и у тех, чье общее состояние оценивается как плохое (менее 80% по шкале Карновского или 2–4 по шкале ВОЗ), рекомендуется снижение дозы на 20–25%.

В случае предварительной обработки нефротоксическими веществами клиренс карбоплатина может значительно варьироваться с соответствующим риском передозировки.

Особые инструкции по дозировке

Почечная недостаточность (клиренс креатинина <60 мл / мин)

Если уровень креатинина в сыворотке повышен, необходимо скорректировать дозировку клиренса креатинина, поскольку ниже 60 мл / мин миелотоксичность значительно увеличивается. Частота тяжелой миелотоксичности составляет около 25 при первоначально рекомендованной дозе 250 мг / м 2 и клиренсе 41-59 мл / мин, а также при дозе 200 мг / м 2 и клиренсе 16-40 мл / мин%. . Каждое последующее лечение должно быть адаптировано к гематологическим параметрам за счет уменьшения дозы или увеличения интервала дозирования. При тяжелой почечной недостаточности см. «Противопоказания».

Пожилые пациенты

Хотя возраст сам по себе не является фактором риска, следует проявлять осторожность у пациентов старше 65 лет. У пожилых людей часто снижается функция почек, что следует учитывать при определении дозы. Когда карбоплатин использовался в качестве монотерапии, частота побочных эффектов была одинаковой у более молодых и пожилых людей. Однако нельзя исключать повышенной чувствительности у некоторых пожилых пациентов. При комбинации карбоплатина и циклофосфамида пациенты старшего возраста были более склонны к тяжелой тромбоцитопении, чем молодые.

Педиатрия

Безопасность и эффективность у детей и подростков не изучались. Поэтому информации для рекомендаций по дозировке для детей и подростков недостаточно.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к карбоплатину или другим платиновым препаратам, тяжелая почечная недостаточность (существующая или ранее диагностированная), тяжелая печеночная недостаточность, тяжелое угнетение костного мозга, опухолевое кровотечение, выраженное нарушение слуха, беременность, кормление грудью.

Предупреждения и меры предосторожности

Внимание! Карбоплатин очень гематотоксичен, и его следует использовать с большой осторожностью.

Функция печени и почек; неврологические симптомы

Следует регулярно проводить общий анализ крови, функциональные тесты почек и печени, а также проверку неврологического статуса (см. «Побочные эффекты»). Лечение следует прекратить в случае выраженного угнетения костного мозга или тяжелого нарушения функции почек и печени (см. «Противопоказания»).

Клиренс креатинина является наиболее чувствительным параметром при определении функции почек у пациентов, принимающих Параплатин, и его можно использовать для корреляции выведения лекарства с миелосупрессией. У 27% пациентов с клиренсом креатинина ≥60 мл / мин в начале лечения клиренс креатинина снижается во время терапии.

При тяжелой почечной недостаточности дозировку и интервал между приемами следует скорректировать в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации (см. Также «Особые инструкции по дозировке»).

Сообщалось о случаях синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) у пациентов, получавших карбоплатин, в большинстве случаев с комбинированной химиотерапией. PRES - это редкое, быстро развивающееся неврологическое расстройство, которое может включать судороги, высокое кровяное давление, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические расстройства (см. Побочные эффекты). PRES обычно является обратимым после прекращения лечения. Диагноз PRES основан на подтверждении визуализирующими исследованиями, предпочтительно МРТ (магнитно-резонансная томография).

Гематологическая токсичность

Миелосупрессия зависит от дозы и ограничивает дозу. Он обратим и не кумулятивен при монотерапии Параплатином в рекомендованной дозе. Это может быть особенно тяжелым у пациентов с почечной недостаточностью, у пациентов, получавших интенсивное миелосупрессивное лечение или цисплатин, а также у людей с нарушенным общим состоянием. Поэтому начальные дозы для этих пациентов следует уменьшить (см. «Дозировка / использование»). Во время лечения Параплатином следует часто проводить анализы периферической крови, в случае подавления до выздоровления. У пациентов, получавших только Параплатин, медиана надира составляет 21 день, а у пациентов, получавших Параплатин в комбинации, - 15 дней.3 , количество нейтрофилов у 74% пациентов превышает 2000 / мм 3 и лейкоцитов у 67% пациентов превышает 4000 / мм 3 . Повторное введение не следует использовать до нормализации лейкоцитов, гранулоцитов и тромбоцитов.

У пациентов, получавших карбоплатин, сообщалось о гемолитической анемии с присутствием лекарственно-индуцированных серологических антител. Это событие может быть фатальным. В случае необъяснимого гемолиза следует рассмотреть возможность проведения серологических тестов и прекращения лечения (см. «Побочные эффекты»).

Ототоксичность

Были сообщения о нарушении слуха во время лечения карбоплатином. Ототоксичность может быть более выраженной у детей. Факторами риска считаются более молодой возраст, более высокая кумулятивная доза химиотерапии, кондиционирование карбоплатином при HCT, опухолях ЦНС, почечной недостаточности, а также одновременный прием других ототоксических препаратов (например, аминогликозидов), облучение уха ≥30 Гр или облучение ЦНС. Имеются сообщения об отсроченной потере слуха у педиатрических пациентов. В этой популяции рекомендуется проверка слуха перед началом терапии и долгосрочное аудиометрическое наблюдение с ежегодными проверками слуха и чаще при обнаружении потери слуха.

Электролиты

Сообщалось о ранней гипонатриемии. Нельзя игнорировать возможность гипонатриемии, особенно у пациентов с такими факторами риска, как сопутствующая терапия диуретиками. Замена натрия или ограничение свободной воды обычно может вернуть уровень натрия в норму.

Реакции в месте инъекции

При использовании Параплатина могут возникнуть реакции в месте инъекции. Из-за возможности экстравазации рекомендуется внимательно следить за местом инфузии на предмет возможной инфильтрации во время введения препарата. Специфическое лечение экстравазации в настоящее время не известно.

Прививки

Одновременное использование Параплатина с живой вакциной может многократно ускорить репликацию вакцинного патогена и / или усилить нежелательную реакцию на вакцинный патоген, поскольку нормальные защитные механизмы могут подавляться Параплатином. У пациента, получающего Параплатин, вакцинация живой вакциной может привести к серьезной инфекции. Антительный ответ пациента на вакцины может быть снижен. Следует избегать использования живых вакцин и обращаться за советом к соответствующему специалисту. Могут использоваться убитые или инактивированные вакцины, но ответ на такие вакцины может быть снижен (см. «Взаимодействие»).

Взаимодействия

По возможности следует избегать приема нефротоксических и / или ототоксических препаратов во время лечения Параплатином (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Комбинация с миелосупрессивными веществами приводит к усилению миелотоксичности.

Аминогликозиды

При совместном применении Параплатина с аминогликозидами следует проявлять осторожность из-за кумулятивной нефротоксичности и ототоксичности, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.

Петлевые диуретики

Следует проявлять осторожность при одновременном применении Параплатина с петлевыми диуретиками из-за кумулятивной нефротоксичности и ототоксичности, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.

Вакцина

Совместное применение с живыми вакцинами увеличивает риск смертельного системного вакцинного заболевания. Живые вакцины не рекомендуются пациентам с ослабленным иммунитетом (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Беременность / период лактации

беременность

Было обнаружено, что карбоплатин проявляет эмбриотоксичность и тератогенность при введении крысам в органогенезе. Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поэтому Параплатин не следует применять во время беременности. Пациентам репродуктивного возраста следует использовать надежные средства контрацепции и информировать об этом, а также о риске беременности во время терапии Параплатином.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли карбоплатин с грудным молоком; Во время лечения карбоплатином нельзя применять кормление грудью.

Плодородие

Учитывая мутагенный потенциал Параплатина, эффективная контрацепция необходима как пациентам мужского, так и женского пола во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Поскольку Параплатин может ухудшать мужскую фертильность, можно рассмотреть возможность сохранения спермы для последующего отцовства (см. «Доклинические данные»).

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Нет данных о влиянии Параплатина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Однако, поскольку терапия может привести к нежелательным эффектам, таким как нарушение зрения, рвота и тошнота, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и использовании машин.

нежелательные эффекты

Используются следующие определения частоты:

«Очень часто» (≥1 / 10) ; « Часто» (≥1 / 100, <1/10) ; « Необычный» (≥1 / 1000, <1/100); «Редко» (≥1 / 10,000, <1/1000) ; « Очень редко» (<1/10 000).

Инфекции и паразитарные заболевания

Часто: инфекционные осложнения (иногда со смертельным исходом).

Редко: пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Сообщалось о вторичных опухолях в рамках комбинированного лечения цитостатиками, хотя связь с карбоплатином не выяснена.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: анемия (71%), тромбопения (25%), лейкопения (14%), нейтропения (18%).

Часто: кровотечения (иногда со смертельным исходом).

Очень редко: фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы

Часто: аллергические реакции, такие как экзантема, крапивница, эритема, лихорадка без видимой причины, зуд, анафилактоидные реакции с бронхоспазмом и гипотензией в начале лечения.

Риск аллергической реакции (включая анафилаксию) выше у пациентов, которые ранее лечились веществом, содержащим платину.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто: снижение уровня натрия в сыворотке крови (29%), калия (20%), кальция (22%) и магния (29%). Комбинированная химиотерапия не приводила к увеличению потерь электролитов. При необходимости следует компенсировать потери электролита.

Очень редко: синдром лизиса опухоли.

Расстройства нервной системы

Часто: симптомы со стороны центральной нервной системы, периферическая невропатия с парестезией и ослаблением сухожильных рефлексов, периферические сенсорные расстройства, такие как нарушения зрения, изменения вкуса.

Частота неврологических побочных эффектов возрастает у пожилых пациентов (> 65 лет), при комбинированной терапии, у пациентов, которые уже получали цисплатин или пролонгированную терапию Параплатином, или в случае длительного кумулятивного воздействия.

Очень редко: синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) у пациентов, получающих карбоплатин в составе комбинированной химиотерапии (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Глазные болезни

Очень редко: воспаление зрительных нервов с нарушениями зрения, включая слепоту, у пациентов с почечной недостаточностью, получавших дозы, превышающие рекомендованные. В течение нескольких недель после отмены высоких доз произошла нормализация зрения или значительное улучшение состояния.

Заболевания уха и лабиринта

Часто: ототоксичность.

Первоначально это влияет на более высокие частоты (≥4 кГц); он может прогрессировать, а также включать речевые частоты (<4 кГц). У пациентов с нарушением слуха, вызванным цисплатином, во время лечения карбоплатином может наблюдаться дальнейшее ухудшение слуха.

Сердечное заболевание

Часто: сердечно-сосудистые заболевания.

Нечасто: сердечная недостаточность, тромбоэмболия, апоплексия, все с частичным летальным исходом (связь с карбоплатином не установлена), высокое кровяное давление.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства

Часто: одышка, усиленный кашель, легочная токсичность.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: боль в животе (17%), тошнота (15%), рвота (65%; степень 3/4: 20%). В целом тошнота и рвота не возникали после первого дня. Но бывают и случаи отсроченной рвоты. Пациенты, которые предварительно получали цисплатин, имеют более серьезные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: диарея, запор, мукозит.

Очень редко: потеря аппетита, стоматит.

Поражения печени и желчного пузыря.

Очень часто: повышение SGOT (15%) и щелочной фосфатазы (24%).

Часто: повышение билирубина. В целом эти изменения не очень выражены и обратимы у 50% пациентов.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Часто: кожные реакции / кожные изменения, алопеция.

Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные заболевания

Нечасто: артралгия, миалгия.

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Очень часто: снижение клиренса креатинина (55%).

Часто: повышение уровня мочевой кислоты, недержание мочи, дизурия, учащенное мочеиспускание, никтурия.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Часто: астения.

Редко: обострения без признаков инфекции или аллергической реакции, недомогание, обезвоживание.

В ходе наблюдения за рынком сообщалось о таких реакциях на месте нанесения, как покраснение, отек и боль. Также сообщалось о некрозе, целлюлите, чувстве жжения и сыпи, связанных с экстравазацией.

Чрезвычайно важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после утверждения. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ElViS (Электронная система бдительности). Вы можете найти информацию об этом на сайте www.swissmedic.ch.

Передозировка

Передозировка усиливает упомянутые выше токсические эффекты и может иметь фатальные последствия в виде обострения тромбоцитопении и лейкопении. Опыт диализа ограничен. Специфического антидота Параплатина не существует.

Сообщалось о тяжелых нарушениях функции печени и почек и потере зрения при очень высоких дозах (до 5 раз и более, чем рекомендованная доза).

Свойства / эффекты

Код УВД

L01XA02

Механизм действия

Карбоплатин имеет, по крайней мере частично, механизм действия, сходный с механизмом действия цисплатина; он в основном приводит к межмолекулярным связям между нитями спирали клеточной ДНК. Его цитостатический эффект в принципе не зависит от фазы клеточного цикла. Карбоплатин эффективен против различных моделей опухолей как в культуре клеток, так и in vivo .

Фармакодинамика

Нет информации.

Клиническая эффективность

В клинических исследованиях, которые были завершены к настоящему времени, было показано, что карбоплатин эффективен при ряде опухолей, в частности, при раке яичников, мелкоклеточной карциноме бронхов и плоскоклеточной карциноме в ЛОР-области (голова и шея), на шейки матки и рака мочевого пузыря.

Фармакокинетика

поглощение

При дозировках, рекомендованных для лечения, и нормальном или слегка сниженном клиренсе креатинина (≥60 мл / мин) существует линейная корреляция между введенной дозой и концентрацией в плазме. Ежедневный прием в течение 4-5 дней не приводит к накоплению или повышению уровня в плазме.

распространение

Карбоплатин не связывается с белками плазмы, но с платиносодержащими продуктами распада, образованными из карбоплатина. Примерно 87% общей платины связывается с белками через 24 часа после приема. Объем распределения для общей платины 23-117 л / м 2 , для несвязанной платины 10-20 л / м 2 и для карбоплатина 9-25 л / м 2 . Платина широко распределяется в тканях организма. Однако неизвестно, проникает ли он через плацентарный барьер или попадает в грудное молоко.

метаболизм

Метаболизм карбоплатина еще полностью не изучен. Образуются положительно заряженные комплексы платины, которые реагируют с нуклеофильными функциональными группами (ДНК).

устранение

Выведение происходит в основном через почки; У пациентов с клиренсом креатинина ≥60 мл / мин 70% дозы выводится почками в полностью неизмененном виде в течение 12-16 часов. Выведение почек происходит за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

Неизмененное вещество выводится у пациентов с клиренсом креатинина ≥60 мл / мин и двухфазными дозами 300-500 мг / м 2 с начальным периодом полувыведения t ½α = 1,6 ч и конечным периодом полувыведения t ½β = прибл. 3 ч. Платина, связанная с белками плазмы, выводится медленнее (t ½ ≥5 дней).

На сегодняшний день недостаточно данных о желчевыводящей и кишечной экскреции.

Кинетика особых групп пациентов

Почечный и общий клиренс активного вещества уменьшаются параллельно клиренсу креатинина, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью (<60 мл / мин) необходима корректировка дозы (см. «Дозировка / применение»).

Фармакокинетических исследований у детей и подростков или пациентов пожилого возраста не проводилось.

Доклинические данные

Мутагенность и канцерогенность

Карбоплатин оказался генотоксичным / мутагенным веществом как in vitro, так и in vivo . Эмбриотоксические и тератогенные эффекты были обнаружены у крыс, получавших карбоплатин в процессе органогенеза. Канцерогенный потенциал карбоплатина не изучался. Однако вещества со схожими механизмами действия и подобной мутагенностью были описаны как канцерогенные.

Прочие примечания

Несовместимости

Для разведения Параплатина нельзя использовать никакие другие инфузионные растворы, кроме тех, что указаны в разделе «Инструкции по обращению с инфузионным раствором» ниже, и не следует использовать добавки.

Контакт с алюминием может привести к осаждению и / или потере эффективности. Иглы или устройства для внутривенного введения, содержащие алюминий, который может контактировать с раствором Параплатина, не следует использовать для приготовления.

долговечность

Не использовать препарат после даты, указанной на упаковке «EXP».

Особые инструкции по хранению

Хранить при комнатной температуре (15-25 ° C).

Храните в недоступном для детей месте.

Инструкции по применению

Приготовление и введение:

Параплатин вводится только строго внутривенно. Концентрация инфузионного раствора составляет 10 мг карбоплатина на 1 мл. Раствор можно вводить в неразбавленном виде или разбавленным 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида (до концентрации 0,5 мг / мл). Параплатин необходимо вводить инфузией в течение 15-60 минут. После удаления или разведения в 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе хлорида натрия физическая и химическая стабильность гарантируется при концентрациях 0,5-10 мг / мл в течение 8 часов при 25 ° C. Параплатин не содержит консервантов. Растворы нельзя вводить через 8 часов после приготовления.

Обработка цитостатиков:

При обращении с Параплатином, приготовлении разбавленного инфузионного раствора и его утилизации следуйте инструкциям по применению цитотоксических препаратов.

Номер разрешения

47671 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии