Золедронат Фрезениус Онко инфузионный концентрат 4мг / 5мл 1 флакон 5мл

состав

Действующее вещество: кислота золедроновая (Zoledronicum monohydricum).

Вспомогательные вещества : Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. за 5 мл.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Флаконы для инфузионного концентрата, 4 мг Acidum Zoledronicum anhydricum.

Показания к применению / Применение

Для лечения больных с метастазами в кости, солидными опухолями и множественной миеломой в сочетании со стандартной противоопухолевой терапией.

Лечение злокачественной гиперкальциемии (HCM), определяемой как сывороточный кальций с коррекцией альбумина (cCA)> 12,0 мг / дл (3,0 ммоль / л).

Дозировка / Применение

Золедронат Фрезениус Онко не следует смешивать с инфузионными растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы (например, раствор лактата Рингера), и его следует вводить в виде одного внутривенного раствора в отдельной линии, отдельно от всех других лекарственных средств, в течение не менее 20 минут. быть.

Дозировка у взрослых и пожилых пациентов

Рекомендуемая доза составляет 4 мг золедроновой кислоты. Инфузионный концентрат Золедроната Фрезениус Онко (4 мг / 5 мл) дополнительно разбавляют 100 мл 0,9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы и вводят в виде внутривенной инфузии. Продолжительность инфузии должна быть не менее 20 минут (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Перед назначением Золедроната Фрезениус Онко необходимо проверить состояние жидкости пациента. Гидратация должна быть в соответствии с клиническим состоянием.

В случае злокачественной гиперкальциемии (альбумин-скорректированный сывороточный кальций ≥3,0 ммоль / л или 12 мг / дл) следует вводить однократно.

При метастазах в кости и множественной миеломе Золедронат Фрезениус Онко следует назначать каждые 3-4 недели. Пациенты должны получать дополнительно 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D в день перорально.

Дозировка при почечной недостаточности

Лечение Золедронатом Фрезениус Онко у пациентов со злокачественной гиперкальциемией (HCM) и тяжелой почечной недостаточностью следует рассматривать только после взвешивания преимуществ и рисков лечения. В клинических исследованиях пациенты с сывороточным креатинином ≥400 мкмоль / л или ≥4,5 мг / дл были исключены. Коррекция дозы не требуется у пациентов с HCM с креатинином сыворотки <400 мкмоль / л или <4,5 мг / дл.

При начале лечения золедронатом у пациентов с множественной миеломой или метастазами в кости солидных опухолей с Золедронатом Фрезениус Онко следует определить уровни креатинина в сыворотке и клиренс креатинина (CLcr). CLcr рассчитывается на основе сывороточного креатинина по формуле Кокрофта-Голта. Золедронат Фрезениус Онко не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr <30 мл / мин) до начала терапии. В клинических испытаниях золедроновой кислоты пациенты с сывороточным креатинином> 265 мкмоль / л или> 3,0 мг / дл были исключены.

Для пациентов с костными метастазами и почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (CLcr 30-60 мл / мин) перед началом лечения рекомендуются следующие дозы Золедроната Фрезениус Онко:

При CLcr <30 мл / мин лечение Золедронатом Фрезениус Онко не рекомендуется (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). При CLcr> 60 мл / мин 4,0 мг; при CLcr 50-60 мл / мин 3,5 мг; при CLcr 40-49 мл / мин, 3,3 мг и при CLcr 30-39 мл / мин, 3,0 мг.

Дозировки рассчитывали, исходя из целевого значения AUC 0,66 (мг × ч / л) (CLcr = 75 мл / мин). Ожидается, что сниженные дозы для пациентов с почечной недостаточностью достигнут того же AUC, что и для пациентов с клиренсом креатинина 75 мл / мин.

После начала лечения уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед каждой дозой Золедроната Фрезениус Онко, и лечение следует прекратить в случае ухудшения почечной функции.

В клинических исследованиях почечная недостаточность определялась следующим образом:

Для нормального исходного уровня креатинина в сыворотке (<1,4 мг / дл) увеличение ≥0,5 мг / дл и для ненормального исходного уровня креатинина в сыворотке (> 1,4 мг / дл) увеличение ≥1,0 ​​мг / дл.

Лечение Золедронатом Фрезениус Онко не следует возобновлять до тех пор, пока уровень креатинина не станет более чем на 10% выше исходного уровня (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Золедронат Фрезениус Онко следует назначать снова в той же дозировке, что и до прекращения терапии.

Дозировка при печеночной недостаточности

Поскольку нет никаких клинических данных для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, никакие конкретные рекомендации для этих пациентов не могут быть сделаны.

педиатрия

У детей и подростков безопасность и эффективность золедроновой кислоты не изучалась.

Противопоказания

Золедронат Фрезениус Онко противопоказан во время беременности и кормления грудью (см. Беременность / кормление грудью), пациентам с повышенной чувствительностью к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим ингредиентам Золедроната Фрезениус Онко.

Предупреждения и меры предосторожности

в целом

Перед назначением Золедроната Фрезениус Онко необходимо обеспечить адекватную гидратацию всех пациентов, включая пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.

Любую гипокальциемию, гипофосфатемию или гипомагниемию следует лечить эффективно.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском сердечной недостаточности.

После начала терапии Золедронатом Фрезениус Онко следует тщательно контролировать уровень сывороточного альбумин-скорректированного кальция (см. «Показания / применение»), фосфатов и магния, а также креатинин сыворотки.

После операции на щитовидной железе пациенты могут быть особенно восприимчивы к гипокальциемии в результате относительного гипопаратиреоза.

Пациенты с остеолитическими костными метастазами или с остеолизом при множественной миеломе без гиперкальциемии должны получать достаточное замещение кальция и витамина D.

При возникновении гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может потребоваться кратковременная замена. Пациенты с нелеченной гиперкальциемией обычно имеют некоторую степень почечной недостаточности, поэтому следует тщательно следить за почечной функцией.

Золедронат Фрезениус Онко содержит то же активное вещество, что и Aclasta (золедроновая кислота) - пациенты, получающие Золедронат Фрезениус Онко, не должны проходить лечение одновременно с Aclasta.

Принимая решение о лечении пациентов с метастазами в кости для профилактики скелетных явлений, следует помнить, что эффект лечения начинается через 2-3 месяца.

почечная недостаточность

У пациентов с HCM, у которых есть признаки почечной недостаточности, следует позаботиться о том, чтобы потенциальная польза от дальнейшего лечения Золедронатом Фрезениус Онко превышала любые потенциальные риски (см. Дозировка / Применение).

Если вводить Золедронат Фрезениус Онко менее 15 минут, риск повышения уровня креатинина возрастает в 2 раза. Поэтому время инфузии должно длиться не менее 20 минут, и это следует тщательно контролировать. Хотя риск снижается при дозировке 4 мг в течение не менее 20 минут, все же может наблюдаться ухудшение функции почек. У пациентов после первой дозы или после однократного введения золедроновой кислоты отмечается ухудшение почечной функции с прогрессированием до почечной недостаточности и диализа.

Факторы, которые могут увеличить вероятность почечной недостаточности, включают дегидратацию, ранее существовавшую почечную недостаточность, множественные циклы золедроната Fresenius Onco или других бисфосфонатов, а также введение нефротоксичных лекарств или использование более короткой, чем в настоящее время рекомендуемой продолжительности инфузии.

Уровень креатинина в сыворотке следует измерять перед каждой дозой Золедроната Фрезениус Онко. При лечении пациентов с метастазами в кости, низкие дозы Золедроната Фрезениус Онко рекомендуются при легкой и умеренной почечной недостаточности на исходном уровне. Лечение Золедронатом Фрезениус Онко следует возобновить в той же дозе, что и до прекращения лечения. Золедронат Фрезениус Онко не следует повторно вводить пациентам, у которых есть признаки почечной недостаточности во время лечения, если повышение креатинина не менее чем на 10% выше базового уровня (см. Дозировка / Использование).

Золедронат был связан с сообщениями о почечной дисфункции. В объединенном анализе данных по безопасности из исследований по утверждению золедроната для предотвращения связанных со скелетом событий у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями, связанными с костью, частота связанных с золедронатом почечных нарушений была следующей: множественная миелома (3,2%), рак предстательной железы (3,1 %), Рак молочной железы (4,3%), легкие и другие солидные опухоли (3,2%).

Применение Золедроната Фрезениус Онко у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется, поскольку в этой популяции ограничены клиническая безопасность и фармакокинетические данные, а также существует риск ухудшения почечной функции у пациентов, получающих бисфосфонаты, включая золедроновую кислоту. быть. В клинических исследованиях пациенты с тяжелой почечной недостаточностью были определены как пациенты с исходным уровнем креатинина в сыворотке ≥400 мкмоль / л или ≥4,5 мг / дл. В фармакокинетических исследованиях, пациенты были определены с тяжелой почечной недостаточностью, чем те, с клиренсом креатинина базовой линией <30 мл / мин (с. «Фармакокинетикой» и «Дозировка / Применение»).

Остеонекроз челюсти

О случаях остеонекроза челюсти сообщалось в основном у больных раком, получавших лечение бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды или антиангиогенез. Многие показали признаки местных инфекций, включая остеомиелит.

Опыт постмаркетинга и литература свидетельствуют о более высокой частоте остеонекроза челюсти в зависимости от типа опухоли (распространенный рак молочной железы, множественная миелома) и состояния зубов (удаление зуба, заболевание десен, местная травма, в том числе плохая посадка искусственного зубного ряда).

Пациенты с раком должны соблюдать правила гигиены полости рта и должны пройти стоматологическое обследование до начала лечения бисфосфонатами с учетом соответствующей стоматологической профилактики.

Во время лечения бисфосфонатами у этих пациентов следует по возможности избегать инвазивной стоматологической помощи. У пациентов, у которых развивается остеонекроз челюсти во время лечения бисфосфонатами, хирургическая стоматология может усугубить состояние. Для пациентов, нуждающихся в стоматологической помощи, нет данных, свидетельствующих о том, что прерывание лечения бисфосфонатами уменьшит риск развития остеонекроза челюсти. Клиническое суждение лечащего врача должно определять план лечения на основе оценки риска для каждого отдельного пациента.

Остеонекроз на других частях тела

Также сообщалось о случаях остеонекроза в других частях тела, включая бедро, бедро и наружный слуховой канал, особенно у взрослых больных раком, получавших бисфосфонаты, включая зомета.

Атипичные переломы бедра

Атипичные субтрохантерные и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы с бисфосфонатами, в основном у пациентов, которые длительное время лечились от остеопороза. Эти поперечные переломы или короткие наклонные переломы могут происходить в любом месте вдоль бедренной кости от чуть ниже меньшего вертела до мыщелков. Эти переломы происходят после минимальной травмы или травмы, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху за недели или месяцы до развития полного перелома бедренной кости, часто связанного с рентгенологическими признаками перелома напряжения. Переломы часто происходят на двусторонней основе; следовательно, у пациентов, получавших бисфосфонаты и страдающих от перелома бедренной кости, также контралатеральное бедро может быть исследовано. Также сообщалось о плохом заживлении этих переломов. У пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости прекращение терапии бисфосфонатом следует рассматривать в ожидании оценки пациента, основанной на индивидуальной оценке риска и пользы. Сообщалось о нетипичных переломах бедренной кости у пациентов с опухолями, получавших золедроновую кислоту.

Пациенты должны быть проинструктированы во время терапии Золедронатом Фрезениус Онко сообщать о любой боли в бедре или колене или боли в паху; Пациенты с такими симптомами должны обследоваться на предмет неполного перелома бедра.

гипокальциемия

Сообщалось о гипокальциемии у пациентов, получавших золедронат. Сердечные аритмии и неврологические нежелательные явления (судороги, тетания и седативный эффект) были зарегистрированы как последствие в случаях тяжелой гипокальциемии. В некоторых случаях гипокальциемия может быть опасной для жизни. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме с другими лекарственными средствами, вызывающими гипокальциемию, поскольку золедронат Fresenius Onco может оказывать синергетический эффект и может вызывать тяжелую гипокальциемию (см. «Взаимодействие»). Перед началом лечения Золедронатом Фрезениус Онко следует измерить уровень кальция в сыворотке и скорректировать гипокальциемию. Пациентам следует давать достаточное количество кальция и витамина D.

Скелетно-мышечная боль

Во время наблюдения за рынком сообщалось о случаях сильной и иногда изнурительной боли в костях, суставах и / или мышцах с использованием бисфосфонатов (включая золедронат). В некоторых случаях эта боль уже возникала в течение первого дня, в других - только через несколько месяцев после начала терапии. В большинстве случаев боль была обратимой после прекращения приема препарата. У некоторых пациентов отмечались рецидивирующие симптомы при повторном использовании того же или другого бисфосфоната.

фертильность

У крыс фертильность снижалась при подкожно введенной дозе золедроновой кислоты 0,1 мг / кг / день. У людей нет данных.

взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении бисфосфонатов с аминогликозидами или кальцитонином или петлевыми диуретиками, поскольку оба класса веществ могут проявлять аддитивный эффект снижения кальция, который может привести к снижению уровня кальция в сыворотке в течение более длительного времени, чем необходимо (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Следует соблюдать осторожность при приеме Золедроната Фрезениус Онко с другими лекарственными средствами, которые также могут влиять на функцию почек (см. «Побочные эффекты»).

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении золедроната с ингибиторами ангиогенеза, поскольку у пациентов, получавших одновременно с этими лекарственными средствами, отмечается повышенная частота некроза сосны.

Беременность / Грудное вскармливание

Женщины детородного возраста

Существует потенциальный риск повреждения плода (например, скелетные и другие аномалии), если женщина забеременела во время приема бисфосфоната (см. «Противопоказания»). Женщины с детородным потенциалом должны, если лечение неизбежно или не может быть отложено, использовать надежную контрацепцию во время лечения золедронатом Fresenius Onco. Золедронат хранится в костном матриксе и постепенно высвобождается после лечения, что может занять от нескольких недель до нескольких лет. Размер высвобождаемого количества зависит от общей вводимой дозы. Системное воздействие из-за этого выпуска неизвестно, и связанный с этим риск в случае беременности не может быть оценен.

беременность

Исследования на крысах показали репродуктивную токсичность (см. «Доклинические данные»). Потенциальный риск у людей неизвестен.

Золедронат Фрезениус Онко не следует применять во время беременности (см. «Противопоказания»).

лактация

Нет опыта с кормящими женщинами. Поэтому Золедронат Фрезениус Онко не следует использовать здесь (см. «Противопоказания»).

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины

Нет опыта с влиянием на способность управлять автомобилем и использовать машины.

Неблагоприятные эффекты

Наиболее серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось в утвержденных показаниях у пациентов, получавших Золедронат Фрезениус Онко, являются: анафилактическая реакция, побочные эффекты, связанные с глазами, остеонекроз челюсти, атипичный перелом бедренной кости, фибрилляция предсердий, почечная недостаточность, реакция острой фазы и гипокальциемия ,

Неблагоприятные эффекты Золедроната Фрезениус Онко аналогичны тем, о которых сообщалось для других бисфосфонатов, и их можно ожидать примерно у трети пациентов. Наиболее распространенными являются гриппоподобные симптомы, включая боль в костях (9,1%), лихорадку (7,2%), утомляемость (4,1%), озноб (2,9%), артралгию и миалгию (около 3%) и артрит с сопутствующим отеком суставов. Эти нежелательные эффекты обычно проходят в течение нескольких дней.

Острая фаза реакции сопровождается различными симптомами, такими как симптомы гриппа, усталость, лихорадка, озноб и боль в костях. Эти симптомы обычно начинаются в течение 3 дней после инфузии золедроната: они обычно исчезают в течение нескольких дней. Симптомы также известны как «гриппоподобные» или «постдозовые» симптомы.

Снижение экскреции кальция с мочой очень часто связано с бессимптомным и не связанным с лечением снижением уровня фосфата в сыворотке. Уровень кальция в сыворотке часто может снижаться до бессимптомного гипокальциемического уровня.

Побочные эффекты упорядочены в соответствии с их частотой. Самый распространенный побочный эффект назван первым. Следующее описание используется:

«Очень часто» (≥1 / 10), «обычный» (≥1 / 100, <1/10), «случайный» (≥1 / 1'000, <1/100), «редкий» (≥1 / 10 000, <1/1 000), «очень редко» (<1/10 000), включая единичные случаи.

Кровь и лимфатическая система

Общее: анемия.

Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения.

Редкий: панцитопения.

иммунная система

Нечасто: реакции гиперчувствительности, крапивница, анафилактическая реакция / шок.

Редкий: ангионевротический отек.

Метаболизм и питание

Очень часто: гипофосфатемия.

Общее: Гипокальциемия.

Нечасто: гипомагниемия, гипокалиемия.

Редкие: гиперкалиемия, гипернатриемия.

Психические расстройства

Общие: нарушения сна.

Нечасто: беспокойство, беспокойство.

Редко: путаница.

нервная система

Общие: головная боль, парестезия.

Нечасто: головокружение, расстройства вкуса, гипоэстезия, гиперестезия, тремор, сонливость.

Очень редко: судороги, гипоэстезия и тетания (в результате гипокальциемии).

глаза

Распространенный: конъюнктивит.

Нечасто: затуманенное зрение, склерит, орбитальное воспаление.

Редкий: Увеит.

Очень редко: эписклерит.

Дисфункция сердца

Нечасто: мерцательная аритмия.

Редко: брадикардия, нарушения ритма сердца (в результате гипокальциемии).

Дисфункция сосудов

Общие: гипертония.

Нечасто: гипотензия, ортостатическая гипотензия или обморок / нарушение кровообращения.

дыхательная система

Нечасто: одышка, кашель.

Редкие: интерстициальные заболевания легких.

Очень редко : бронхоспазм.

Желудочно-кишечные расстройства

Общие: тошнота, рвота, снижение запора аппетита.

Нечасто: диарея, боли в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

кожа

Часто: повышенное потоотделение.

Нечасто: зуд, сыпь (в том числе эритематозная и макулярная сыпь).

Опорно-двигательная система

Общие: боль в костях, миалгия, артралгия, скованность суставов

Нечасто: мышечные спазмы, остеонекроз челюсти (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Редко : атипичные субтрохантерные и диафизарные переломы бедра, артрит и припухлость сустава как симптом острой фазы реакции

Очень редко: остеонекроз на других частях тела.

Почки и мочевыводящие пути

Общие: почечная дисфункция, увеличение креатинина сыворотки и мочевины сыворотки.

Нечасто: острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Редкий: Приобретенный синдром Фанкони.

Общие расстройства и реакции на месте применения

Общие: Общие боли в теле, острая фазовая реакция, лихорадка, гриппоподобные симптомы (включая усталость, озноб, плохое самочувствие, покраснение), периферические отеки, астения.

Нечасто: реакции на месте инфузии (включая боль, раздражение, отек, уплотнение, покраснение), боль в груди, увеличение веса.

передозировка

Клинический опыт острой передозировки золедроновой кислотой ограничен. Пациенты, получающие дозы, превышающие рекомендуемые, должны тщательно контролироваться, так как сообщается о почечной недостаточности (включая почечную недостаточность) и аномалиях электролита в сыворотке (включая кальций, фосфор и магний). В случае гипокальциемии инфузии глюконата кальция следует вводить в соответствии с клиническими показаниями.

Свойства / Действие

Код ATC: M05BA08

Механизм действия / фармакодинамики

Золедроновая кислота - это бисфосфонат, который действует в основном на кости. Золедроновая кислота является ингибитором резорбции кости, вызванной повышенной активностью остеокластов.

Избирательное действие бисфосфонатов на костную ткань обусловлено их высоким сродством к минерализованной кости.

Молекулярный механизм действия еще не известен. В длительных исследованиях на животных золедроновая кислота ингибировала резорбцию кости, не оказывая отрицательного влияния на новообразование, минерализацию или механические свойства кости.

Клиническая эффективность при солидных опухолях и миеломной болезни

метастазы в кости

В двойном слепом рандомизированном исследовании III фазы золедроновую кислоту 4 мг сравнивали с памидронатом 90 мг. 1122 пациента с множественной миеломой или раком молочной железы и по крайней мере с одним поражением кости получали 4 мг золедроновой кислоты (564 пациента) или 90 мг памидроната (558 пациентов) каждые 3-4 недели.

Первичной конечной точкой была доля пациентов по крайней мере с одним SRE (= скелетно-связанное событие) (позвоночный, не позвоночный перелом, сдавление спинного мозга, облучение кости, операция на кости).

Число пациентов с одним SRE составило 44% для золедроновой кислоты, 46% для памидроната (95% доверительный интервал -7,9%, 3,7%).

606 пациентов проходили лечение в течение еще 12 месяцев.

Результаты глобального анализа основных данных, а также данных о расширении показали, по крайней мере, сравнимую эффективность для предотвращения СЭР с ZERPOL 4 мг, как с памидронатом 90 мг: золедроновая кислота обеспечила 48% SRE и 52% памидроната (95% доверительный интервал -9,3 %, 2,5%). Анализ возникновения множественных явлений показал дополнительное снижение риска на 16% для группы золедроновой кислоты по сравнению с группой памидроната (р = 0,03).

В 15-месячном исследовании рака предстательной железы (214 мужчин получали золедроновую кислоту 4 мг и 208 плацебо) было показано, что золедроновая кислота обладает значительным преимуществом по сравнению с плацебо, как с точки зрения количества пациентов, получающих по крайней мере один SRE (33% для золедроновой кислоты 4 мг). против 44% для плацебо; р = 0,021), а также в срединное время до первого появления SRE (отношение риска 0,672 [0,492, 0,918] р = 0,012).

186 пациентов проходили лечение еще 9 месяцев. SRE золедроновой кислоты 38%, плацебо 49% (р = 0,028). Среднее время начала SRE также было отсрочено с помощью золедроновой кислоты 4 мг (488 дней для золедроновой кислоты 4 мг против 321 дня для плацебо, р = 0,009). Золедроновая кислота также снижала ежегодное количество SRE (заболеваемости скелетом) на пациента (0,77 для золедроновой кислоты против 1,47 для плацебо, р = 0,005). Анализ возникновения множественных явлений показал снижение риска возникновения СРЕ на 36% в группе золедроновой кислоты по сравнению с плацебо (р = 0,002). Измерения боли проводились в начале исследования и периодически в течение исследования. Пациенты, принимавшие золедроновую кислоту, сообщали о более низком усилении боли, чем пациенты, принимавшие плацебо. Это различие было значительным через 3, 9, 21 и 24 месяца. Меньше пациентов с золедроновой кислотой перенесли патологический перелом. Эффекты лечения были менее выражены у пациентов с бластными поражениями.

В одном исследовании 407 пациентов с другими солидными опухолями с костными метастазами с золедроновой кислотой против Плацебо сравнивали более 9 месяцев. 101 пациент был включен в расширение и 26 проходили лечение в течение 21 месяца. Был значительный удлиненный интервал времени до первого SRE (р = 0,03) через 9 месяцев, но не было значительного различия в количестве пациентов с SRE по сравнению с плацебо. Через 9 месяцев у 38% пациентов, принимавших золедроновую кислоту, был как минимум один SRE (+ HCM). 44% группы плацебо (р = 0,127), или 39% против 48% (р = 0,039) после окончания продления.

Среднее время до начала SRE было 236 дней для золедроновой кислоты по сравнению с 155 дней для плацебо (р = 0,009) и годового количества SRE на пациента (коэффициент заболеваемости скелета) 1,74 для золедроновой кислоты по сравнению с 2,71 для плацебо (р = 0,012). Анализ встречаемости множественных явлений в группе золедроновой кислоты показал снижение риска SRE на 30,7% по сравнению с плацебо (p = 0,003). Эффект лечения оказался ниже у пациентов с НМРЛ, чем у пациентов с другими солидными опухолями.

Хотя в ранее упомянутых исследованиях не было зарегистрировано значительного влияния на боль в костях, это было продемонстрировано в исследовании, проведенном в Японии на 228 женщинах с раком молочной железы и костными метастазами. Это двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором золедроновую кислоту 4 мг или плацебо вводили в течение 48 недель. Соотношение скелетных осложнений в золедроновой кислоте и плацебо составило 0,61 (р = 0,027). У пациентов, которых лечили золедроновой кислотой, в перечне буквенной боли (BPI) отмечалось улучшение боли в костной ткани через 4 недели после начала лечения.

гиперкальциемия

Сравнительные исследования с памидронатом показали, что золедроновая кислота вызывает снижение экскреции кальция и кальция с мочой при индуцированной опухолью гиперкальциемии.

Частота полного ответа составляет 88,4% для золедроновой кислоты и 69,7% для памидроната через 10 дней. Разница между золедроновой кислотой и памидронатом была статистически значимой.

В половине случаев повышенный уровень кальция в сыворотке крови может быть снижен до нормального уровня в течение 4 дней с помощью однократной инфузии золедроновой кислоты. В среднем, время до рецидива гиперкальциемии составляло от 30 до 40 дней для золедроновой кислоты, по сравнению с от 20 до 22 дней для памидроната.

Возобновление лечения в случае переоценки скорректированного уровня сывороточного кальция> 2,9 ммоль / л привело к полному ответу приблизительно на 52%.

Фармакокинетика

поглощение

После начала инфузии золедроновой кислоты концентрация лекарственного средства в плазме быстро увеличивается, достигая максимальной концентрации в плазме в конце времени инфузии. За этим следует быстрое снижение до <10% пиковых концентраций в плазме через 4 часа и до <1% через 24 ч, после чего следует более продолжительный период очень низких концентраций, не превышающий 0,1% пиковой концентрации в плазме, перед вторым вливанием плазмы на 28-й день. Активный ингредиент имеет место.

распределение

В течение первых 24 часов 39 ± 16% от введенной дозы восстанавливается в моче. Остальная часть связана с костной тканью.

Золедроновая кислота проявляет низкое сродство к клеткам крови человека, при этом среднее отношение концентрации в крови / плазме составляет 0,59 в диапазоне концентраций от 30 нг / мл до 5000 нг / мл. Связывание с белками плазмы низкое, с несвязанной фракцией в диапазоне от 60% при 2 нг / мл до 77% при 2000 нг / мл золедроновой кислоты.

Увеличение времени инфузии от 5 до 15 мин приводит к 30% снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на AUC. Время инфузии не менее 20 минут приводит к приемлемым максимальным концентрациям в плазме без повышенного риска почечной токсичности.

Как и в случае других бисфосфонатов, вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты среди пациентов высока.

метаболизм

Золедроновая кислота не ингибирует ферменты человека Р450 in vitro и не метаболизируется. Золедроновая кислота выводится почками без изменений. Из костной ткани золедроновая кислота очень медленно высвобождается обратно в системное кровообращение и выделяется с периодом полувыведения (t ½γ ), по меньшей мере, 146 ч через почки. Общий клиренс тела составляет 5,04 ± 2,5 л / ч независимо от дозировки.

устранение

Экскреция внутривенной золедроновой кислоты происходит в две фазы: быстрое, двухфазное выведение из системного кровообращения с периодами полураспада 0,24 ч ( t½α ) и 1,8 ч ( t½β ) с последующей длительной фазой элиминации. Даже после повторного приема (каждые 28 дней) не происходит накопления препарата в плазме.

В исследованиях на животных <3% введенной дозы восстанавливалось в фекалиях.

Линейность / нелинейность

Фармакокинетика золедроновой кислоты не зависит от дозы.

Кинетика особых групп пациентов

Пациенты с гиперкальциемией: Фармакокинетические данные по золедроновой кислоте у пациентов с гиперкальциемией отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетические данные по золедроновой кислоте у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют. Золедроновая кислота не ингибирует ферменты человека Р450 in vitro и не метаболизируется. В исследованиях на животных <3% введенной дозы восстанавливалось в фекалиях. Это говорит о том, что функция печени не играет существенной роли в фармакокинетике золедроновой кислоты.

Пациенты с почечной недостаточностью: почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина. Почечный клиренс составляет 75 ± 33% клиренса креатинина, который в среднем составляет 84 ± 29 мл / мин (от 22 до 143 мл / мин) у 64 исследованных пациентов с опухолями. Популяционный анализ для пациентов с клиренсом креатинина 20 мл / мин (тяжелая почечная недостаточность) и 50 мл / мин (умеренная почечная недостаточность) показал, что прогнозируемый клиренс золедроновой кислоты составлял 37%, а 72% от такового у пациента с клиренсом креатинина. 84 мл / мин Использование Zoledronate Fresenius Onco не рекомендуется для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Влияние пола, возраста и расы

Три фармакокинетических исследования, выполненные у больных раком с метастазами в кости, не выявили влияния пола, расы, возраста (от 38 до 84 лет) и массы тела на общий клиренс золедроновой кислоты.

Доклинические данные

Токсикологические исследования

В болюсных исследованиях золедроновую кислоту вводили подкожно собакам до 0,02 мг / кг / день в течение 4 недель внутривенно и внутривенно собакам. Введение 0,001 мг / кг / день подкожно крысам и 0,005 мг / кг один раз каждые два-три дня внутривенно у собак в течение до 52 недель также хорошо переносилось. Исследования почечной токсичности проводили на крысах и собаках. Внутривенная инфузия до 0,6 мг / кг у крыс и до 0,25 мг / кг у собак хорошо переносилась с разными интервалами введения.

Наиболее частым обнаружением в исследованиях многократных доз почти во всех дозах было увеличение первичной губчатой ​​кости при метафизе длинных костей у растущих животных, что отражает фармакологическую антирезорбтивную активность вещества.

При парентеральном введении золедроновой кислоты почка была идентифицирована как основная мишень для токсичности.

репродуктивная токсикология

В исследовании фертильности и развития эмбрионов на крысах фертильность снижалась при подкожно вводимой дозе золедроновой кислоты 0,1 мг / кг / день. При дозе 0,03 мг / кг / сутки наблюдались потери до и после имплантации. При дозе 0,01 мг / кг / день возникли трудности с родами и перипартальная смертность на плотинах. У потомства жизнеспособность и масса тела снизились до 0,1 мг / кг / сутки.

Исследования тератогенности проводились на двух видах животных с подкожным введением золедроновой кислоты. Тератогенность наблюдалась у крыс в дозе матеротоксичности ≥0,2 мг / кг / день и проявлялась внешними, висцеральными и скелетными пороками развития. Изменения скелета происходили при самой низкой дозе 0,1 мг / кг / сутки. У кроликов материнские токсические эффекты, такие как выкидыш и смертность, имели место в дозе 0,1 мг / кг / день, возможно, связанные с гипокальциемией, вызванной лекарственными средствами. У кроликов не было обнаружено тератогенных или фитотоксических эффектов, в то время как количество плодов, подлежащих оценке, было низким из-за вышеупомянутой материнской токсичности.

мутагенность

В тестах на мутагенность было установлено, что золедроновая кислота не является мутагенной in vitro и in vivo .

канцерогенность

В исследованиях канцерогенности на грызунах не было выявлено канцерогенного потенциала. Однако золедроновую кислоту вводили перорально без системного воздействия на животных.

Другие заметки

несовместимость

Оба исследования с использованием стеклянных бутылок и различных инфузионных пакетов и инфузионных трубок, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы), не выявили несовместимости с золедронатом Fresenius Onco.

Во избежание возможных несовместимостей инфузионный концентрат Золедронат Фрезениус Онко следует разбавлять только 0,9% физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы.

Золедронат Фрезениус Онко не следует смешивать с инфузионными растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы (например, раствор лактата Рингера), и его следует вводить в виде одного внутривенного раствора в отдельной линии, отдельной от всех других лекарственных препаратов.

долговечность

Препарат следует применять только до даты, указанной на упаковке с пометкой «EXP».

Долговечность разбавленного раствора

По микробиологическим причинам готовый препарат следует использовать сразу после разбавления. Если это невозможно, ответственность за использование и условия хранения несет пользователь, и обычно он не должен превышать 24 часа при температуре 2-8 ° C, если только он не разбавлен / восстановлен в контролируемых и утвержденных асептических условиях.

Специальные инструкции по хранению

Препарат следует хранить при комнатной температуре (15-25 ° С).

Инструкция по применению

Золедронат Фрезениус Онко 4 мг / 5 мл инфузионного концентрата следует вводить только внутривенно. 5 мл флакона или количество концентрата для инфузии в соответствии с указанной дозой следует разбавить 100 мл инфузионного раствора без кальция (0,9% физиологический раствор или 5% раствор глюкозы) (см. «Дозировка / Применение»).

Дети Примечание

Лекарства следует хранить в недоступном для детей месте.

Инструкция по приготовлению сниженных доз Золедроната Фрезениуса Онко

Составьте соответствующий объем концентрата (4 мг / 5 мл) следующим образом:

• 4,4 мл для дозы 3,5 мг
• 4,1 мл для дозы 3,3 мг
• 3,8 мл для дозы 3,0 мг

Поглощенный объем концентрата необходимо дополнительно разбавить 100 мл 0,9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы. Дозу следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии, которая должна длиться не менее 20 минут.

регистрационный номер

62481 (Swissmedic).

держатель разрешения

Fresenius Kabi (Швейцария) AG, 6370 Обердорф.