Адрибластин раствор для инъекций 50 мг / 25 мл 2 ампулы по 25 мл

состав

Действующее вещество: гидрохлорид доксорубицина.

наполнители

Адрибластин РД:

• Ампула с лиофилизатом: лактозы моногидрат, метилпарабен (E218) 1 мг или 5 мг на ампулу.
• Ампула с растворителями: натрия хлорид, раствор 0,9%.

Адрибластин раствор для инъекций:

Натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма и количество активного ингредиента на единицу

Адрибластин РД (быстрого растворения): инъекция

Укол ампулы 10 мг или 50 мг гидрохлорида доксорубицина.

Красный порошок / творожистая масса.

Ампулы с 5 мл растворителя (только для адрибластина RD 10 мг).

Восстановленный раствор содержит 2 мг / мл доксорубицина гидрохлорида (см. «Инструкции по применению»).

Раствор адрибластина: раствор для инъекций

Цитосейф ампулы 10 мг / 5 мл или 20 мг / 10 мл или 50 мг / 25 мл доксорубицина гидрохлорида.

Прозрачный, красный, стерильный раствор.

Показания / возможные применения

Лечение рака молочной железы, бронхиального рака, саркомы мягких тканей и костей, гинекологического рака и рака мочевого пузыря, опухоли яичка, рака щитовидной железы, синовиаломы, саркомы Юинга, опухоли Вильмса, нейробластомы, неходжкинской лимфомы, болезни Ходжобласта и острых лимфобластных лимфом.

Дозировка / применение

Препарат следует применять только под наблюдением онкологов / гематологов, имеющих опыт химиотерапии.

Введение обычно осуществляется в виде медленной внутривенной инъекции в течение 3-10 минут, исключительно в виде длительной внутривенной инфузии в течение 48-96 часов. Для подготовки решений / обработки см. «Другая информация / Инструкции по обращению».

Доксорубицин используется в качестве монотерапии или в установленных схемах терапии (подробности см. В литературе).

монотерапия

Интервальная терапия с использованием 75 мг / м 2 поверхности тела в виде разовой дозы каждую третью неделю.

Монотерапия у предварительно пролеченных пациентов и полихимиотерапия

Интервальная терапия с использованием 30-60 мг / м2 поверхности тела в виде разовой дозы каждую третью неделю.

Гематологические заболевания

Интервальная терапия с 0,6 мг / кг в день в течение 3 дней или 0,8 мг / кг в день в течение 2 дней, при этом интервал без инъекций в 10 дней не должен превышаться.

Максимальная накопленная доза не должна превышать 550 мг / м 2 поверхности тела. Этот предел дозы следует уменьшить до 400 мг / м², если лечению Адрибластином РД / - раствором предшествовало облучение в области средостения.

Кроме того, решение о том, какую максимальную дозу следует принимать для отдельного пациента, зависит от предшествующего или одновременного лечения другими потенциально кардиотоксическими веществами, такими как другие антрациклины, антрацендионы или циклофосфамид.

Корректировка дозы на основе токсичности

• гематотоксичность

• стоматит

При возникновении стоматита дальнейшая терапия разрешается только после полного заживления поражений. Последующие дозы следует уменьшить вдвое.

Специальные инструкции по дозировке

• Следующие альтернативные схемы дозирования для моно- и полихимиотерапии рекомендуются для пациентов, которые не могут получить полную дозу по медицинским показаниям (например, из-за иммуносупрессии, ограниченного кроветворения, старости и т. Д.):
  • Длительная инфузия в течение 48-96 часов с поверхности тела 60 мг / м2.
  • Еженедельное введение низкой дозы 5-15 мг / м²; Общая доза за одно лечение не должна превышать 20 мг.
  • Еженедельное введение низкой дозы 20 мг / м 2 поверхности тела.

• Пациенты с дисфункцией печени

Доза должна быть снижена на 50% у пациентов с гипербилирубинемией до 51 мкмоль / л и на 75% в случае билирубина 51-81 мкмоль / л. Доксорубицин противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности.

• Пациенты с почечной дисфункцией

Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Однако пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (Cl Kr <10 мл / мин) должны получать только 75% максимальной дозы.

• педиатрия

Применение у детей и подростков следует проводить с особой осторожностью.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к доксорубицину, другим антрациклинам, антрацендионам или одному из вспомогательных веществ (см. «Состав»)
• существующая депрессия костного мозга
• сильно нарушенная функция печени
• тяжелая сердечная недостаточность
• недавний сердечный приступ
• острые воспалительные заболевания миокарда
• тяжелые аритмии
• Лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицина и / или других антрациклинов или антрацендионов
• витиеватые инфекции
• Беременность, кормление грудью
• гематурия

Предупреждения и меры предосторожности

общий

Пациенты должны были оправиться от острой токсичности предыдущей цитотоксической терапии (такой как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованные инфекции) до начала лечения доксорубицином.

Кроветворная система

Из-за возможной депрессии костного мозга, количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов следует определять до и во время каждого цикла лечения.

Лейкопения обычно носит временный характер. Самые низкие значения лейкоцитов обнаруживаются через 10-14 дней после лечения. Примерно через 21 день они вернулись в нормальный диапазон.

Вторичная лейкемия наблюдается с латентным периодом 1-3 года после лечения антрациклинами (включая доксорубицин), особенно когда одновременно вводятся цитостатические препараты, которые повреждают ДНК. Этот риск может быть увеличен при лечении гемопоэтическими факторами роста или лучевой терапией.

гепатотоксичность

Контроль функции печени рекомендуется до и во время лечения (SGOT, SGPT, щелочная фосфатаза, билирубин); см. также «Дозировка / Применение».

Функция сердца

Особая осторожность требуется в отношении кардиотоксичности, связанной с доксорубицином, которая может проявляться как немедленного или позднего типа.

Немедленный тип:

Ранняя форма кардиотоксичности возникает остро во время лечения (обычно через 24-48 часов после начала терапии) и в основном проявляется как синусовая тахикардия и / или нарушения ЭКГ, такие как неспецифические изменения в сегменте ST. Сообщалось о тахиаритмиях, включая преждевременные сокращения желудочков, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также АВ и блокаду левой ножки пучка Гиса. Они редко имеют клиническое значение и обычно не приводят к прекращению лечения доксорубицином.

Поздний тип:

Отсроченная форма кардиотоксичности может возникать в виде кардиомиопатии на более позднем курсе терапии или через 2-3 месяца или даже через несколько месяцев или лет после окончания терапии. Это проявляется в снижении LVEF (фракция выброса левого желудочка), низком напряжении и удлинении интервала QT и / или в виде декомпенсированной сердечной недостаточности с такими симптомами, как одышка, отек легких, застойный отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. Подострые эффекты, такие как перикардит / миокардит также наблюдаются. Угрожающая жизни сердечная недостаточность является наиболее тяжелой формой антрациклиновой кардиомиопатии и представляет собой кумулятивную токсичность, ограничивающую дозу вещества.

Мониторинг сердечной функции:

Функцию сердца следует оценивать до начала лечения и контролировать на протяжении всего курса лечения, чтобы снизить риск серьезного повреждения сердца. Мониторинг сердечной функции должен проводиться особенно строго у пациентов, которые получают высокие кумулятивные дозы или у которых есть факторы риска. Тем не менее, кардиотоксичность также может возникнуть в низких дозах, независимо от наличия факторов риска.

Терапия должна быть немедленно прекращена при первых признаках дисфункции. Подходящим количественным методом для повторного определения LVEF является многостадийная радионуклидная ангиография (MUGA) или эхокардиография (ECHO).

Дети и подростки особенно подвержены риску развития поздней кардиотоксичности. Девочки, кажется, подвергаются большему риску, чем мальчики. При длительном наблюдении более 10 лет застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 5-10%. Таким образом, пациенты после лечения доксорубицином должны периодически контролироваться в течение длительного периода времени.

Накопленная общая доза:

Риск застойной сердечной недостаточности быстро возрастает с увеличением общей кумулятивной дозы доксорубицина. При кумулятивной дозе 300 мг / м 2 вероятность развития тяжелой сердечной недостаточности составляет примерно 1-2% и медленно увеличивается до кумулятивной дозы 450-550 мг / м 2 . После этого риск резко возрастает. Поэтому рекомендуется не превышать совокупную дозу 550 мг / м 2 . Для дозы доксорубицина следует рассмотреть возможность более ранней или одновременной терапии другими антрациклинами, такими как эпирубицин, идарубицин, даунорубицин или производные антрацена. Можно предположить, что токсичность доксорубицина и других антрациклинов возрастает.

Факторы риска:

Факторами риска для кардиотоксичности являются явные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, более раннее или одновременное облучение области средостения / перикарда, предшествующая терапия другими антрациклинами или антрацендионами, а также одновременное введение лекарственных средств, которые могут уменьшить сокращение сердца, или применение которых связано с кардиотоксичностью (например, трастузумаб).

Антрациклины, включая доксорубицин, следует назначать только при тщательном контроле сердечной функции пациента с помощью других кардиотоксических средств. Риск антрациклиновой кардиотоксичности может также увеличиться после прекращения приема других кардиотоксических препаратов, особенно если они имеют длительный период полувыведения. Период полувыведения трастузумаба варьируется; вещество может присутствовать в крови до 7 месяцев. Поэтому, по возможности, следует избегать терапии антрациклинами на срок до 7 месяцев после прекращения приема трастузумаба. Если антрациклины используются до этого времени, следует тщательно контролировать функцию сердца.

Синдром лизиса опухоли

Доксорубицин может вызвать гиперурикемию. Уровни мочевой кислоты, калия, кальция, фосфатов и креатинина следует проверять до и после лечения. Гидратация, подщелачивание мочи и профилактическое введение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии может снизить риск возможных осложнений гиперурикемии.

Реакции в месте инъекции, экстравазация

Флебосклероз может быть вызван инъекцией в небольшой сосуд или повторной инъекцией в ту же вену.

Экстравазация доксорубицина во время внутривенного введения может вызвать локальную боль, серьезное повреждение тканей и некроз. Если симптомы экстравазации возникают во время внутривенного введения, лечение следует немедленно прекратить.

Иммуносупрессивный эффект

Введение живых или аттенуированных вакцин пациентам с иммуносупрессией при химиотерапии (включая Адрибластин) может вызвать серьезные или смертельные инфекции. Следует избегать иммунизации живыми вакцинами у пациентов, принимающих Адрибластин. При использовании неактивных или мертвых вакцин следует учитывать, что защита от вакцинации может быть снижена.

Другие лекарства

Кома и судороги были описаны при одновременном назначении циклоспорина и доксорубицина (см. «Взаимодействия»).

взаимодействия

Доксорубицин является субстратом цитохрома P450 CYP3A4 и CYP2D6, а также P-гликопротеина (P-gp). Описаны клинически значимые взаимодействия с ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 и / или P-gp (например, верапамилом), которые приводят к увеличению концентрации и клинического эффекта доксорубицина. Индукторы CYP3A4 (например, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) и P-gp могут снизить концентрацию доксорубицина.

Совместное применение циклоспорина и доксорубицина может увеличить AUC доксорубицина, а также доксорубицинола. В литературных отчетах указывается, что одновременное введение циклоспорина и доксорубицина может привести к повышенной и продолжительной гемотоксичности по сравнению с одним доксорубицином. Кома и судороги также были описаны, когда циклоспорин и доксорубицин вводили одновременно.

Доксорубицин может увеличить токсичность других противоопухолевых методов лечения и наоборот.

Согласно отчетам об исследованиях, доксорубицин усугубил вызванный циклофосфамидом геморрагический цистит и увеличил вызванную меркаптопурином гепатотоксичность.

Одновременное или более раннее введение других антрациклинов, антрацендионов или циклофосфамида и облучения в области сердца может усиливать кардиотоксическое действие доксорубицина. Максимальная кумулятивная доза доксорубицина должна быть уменьшена в этих случаях (см. «Дозировка / Использование» и «Предупреждения и меры предосторожности»).

Когда одновременно используются другие кардиоактивные препараты (например, блокаторы кальциевых каналов), во время лечения следует контролировать функцию сердца.

Беременность / кормление грудью

Исследования на животных показали повреждение плода или есть признаки риска для плода, основанные на опыте на животных, причем риски намного превышают возможные положительные терапевтические эффекты. Препарат противопоказан беременным женщинам (см. «Противопоказания»). Женщины детородного возраста должны использовать надежный метод контрацепции во время лечения и до 6 месяцев после него, если лечение необходимо.

Поскольку доксорубицин выделяется с грудным молоком, кормление грудью не следует прекращать при использовании доксорубицина.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины

Из-за частых проявлений тошноты и рвоты, управление транспортными средствами и эксплуатационными машинами не рекомендуется.

Неблагоприятные эффекты

Депрессия костного мозга и кардиомиопатия являются наиболее серьезными побочными эффектами.

Нежелательные эффекты перечислены по классу органов и взвешены в соответствии с частотой с учетом следующих определений: очень распространенные (≥1 / 10), общие (≥1 / 100, <1/10), необычные (≥1 / 1000, <1/100) ), редко (≥1 / 10000, <1/1000).

Инфекции и заражения

Очень часто: инфекции (23,9%).

Распространенный: сепсис / сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: вторичный лейкоз (ОЛЛ, ОМЛ).

Расстройства крови и лимфатической системы

Очень часто: лейкопения (при монотерапии 60 мг / м 2 : 80%, степень 4 15%), нейтропения, анемия (78%), тромбоцитопения (73%).

Расстройства иммунной системы

Очень редко: анафилаксия.

Метаболизм и нарушения питания

Очень часто: снижение аппетита (29%), увеличение веса (14,4%; у пациентов с ранним раком молочной железы при адъювантном лечении, включая доксорубицин).

Нечасто: анорексия.

Очень редко: гиперурикемия.

Частота неизвестна: обезвоживание, гиперурикемия.

Глазные болезни

Распространенный: конъюнктивит.

Редко: кератит, повышенная слезная секреция.

Болезнь сердца

Очень часто: уменьшение фракции выброса левого желудочка (350-450 мг / м 2 : 38%;> 450 мг / м 2 : 70%), аномальная ЭКГ (15%).

Общие: застойная сердечная недостаточность, синусовая тахикардия.

Нечасто: кардиомиопатия (атриовентрикулярная блокада, тахиаритмия, блокада бедра, брадикардия, перикардит, миокардит).

Сосудистые заболевания

Нечасто: эмболия (тромбоэмболия, легочная эмболия).

Очень редко: кровотечение, тромбофлебит.

Частота неизвестна: шок, флебит, приливы.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: воспаление слизистых оболочек / стоматит (70%), рвота (45%), тошнота (12-21%), диарея (14%).

Общие: эзофагит, боли в животе.

Нечасто: колит.

Очень редко: изъязвление и некроз толстой кишки, эрозивный гастрит, гиперпигментация / изменение цвета слизистой оболочки полости рта.

Частота неизвестна: желудочно-кишечные кровотечения.

Заболевания печени и желчевыводящих путей

Очень часто: увеличение трансаминаз (39-71%).

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: алопеция (90-100%), ладонно-подошвенная эритродизестезия (22-29%).

Общие: крапивница, сыпь, гиперпигментация кожи и ногтей.

Редкие: светочувствительность, гиперчувствительность предварительно облученных участков кожи («феномен напоминания»).

Очень редко: зуд, изменения кожи, акральная эритема.

Почечные и мочевые расстройства

Общие: препарат красной мочи в первые 1-2 дня лечения.

Репродуктивная система и заболевания молочной железы

Очень редко: аменорея, азооспермия, олигоспермия.

Общие расстройства и условия администрации сайта

Очень часто: астения (57%), озноб (15%), лихорадка (13%).

Общие: Инфузионные реакции (флебосклероз, экстравазация с некрозом тканей.

Очень редко: плохо себя чувствую.

Сообщение о предполагаемых побочных эффектах после одобрения имеет большое значение. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы и риска для препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых подозреваемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ElViS (Electronic Vigilance System). Вы можете найти информацию об этом на www.swissmedic.ch.

передозировка

Очень высокие однократные дозы Адрибластина РД / - раствора могут привести к дегенерации миокарда в течение 24 часов и тяжелой депрессии костного мозга в течение 10-14 дней. Лечение должно включать поддерживающие меры и может включать переливание крови и изоляцию. О сердечной недостаточности сообщалось в течение 6 месяцев после передозировки антрациклиновыми производными. Поэтому пациенты должны тщательно контролироваться. Если возникает сердечная недостаточность, ее следует лечить условно.

Свойства / эффекты

Код ATC: L01DB01

Механизм действия / фармакодинамика

Доксорубицин - это антрациклиновый антибиотик с противоопухолевым действием, выделенный из культур Streptomyces peucetius var. Caesius.

Доксорубицин связывается с ДНК и ингибирует синтез нуклеиновых кислот путем ингибирования топоизомеразы II.

Это приводит к ингибированию митотической активности и возникновению хромосомных аберраций.

Фармакокинетика

Фармакокинетика доксорубицина может быть описана моделью с 2 или 3 отсеками.

распределение

Доксорубицин демонстрирует выраженное тканевое распределение с объемом распределения 700-1100 л / м 2 . Поток ликвора низкий. Доксорубицин быстро распространяется в асците и достигает концентрации выше уровня в плазме там. Связывание с белками плазмы составляет 50-85%.

метаболизм

Доксорубицин частично метаболизируется. Основным метаболитом является активный доксорубицинол (= адриамицинол = 13-OH-доксорубицин). Метаболизм происходит как в печени, так и вне печени через NADPH-зависимую альдокеторедуктазу.

устранение

Элиминация происходит главным образом через желчь и фекалии, 40-50% без изменений и 23% как доксорубицинол. Почечная элиминация низкая (5-15% от дозы) и неизменна. Клиренс доксорубицина составляет 400-583 мл / мин / м 2 , конечный период полувыведения составляет 17 ч (метаболиты 30-50 ч).

Кинетика особых групп пациентов

У пациентов с печеночной недостаточностью выведение доксорубицина задерживается, что приводит к накоплению в плазме и тканях.

Педиатрия: клиренс увеличился у 52 детей старше 2 лет по сравнению со взрослыми (1540 мл / мин / м 2 ). Клиренс у 8 детей от 2 месяцев до 2 лет (813 мл / мин / м 2 ) был снижен по сравнению с детьми старшего возраста и приближался к клиренсу взрослых.

Нет данных о фармакокинетике у пациентов с почечной недостаточностью и у гериатрических пациентов. Системный клиренс снижается у пациентов с избыточной массой тела.

Доклинические данные

Мутагенный и онкогенный потенциал

Доксорубицин является мутагенным in vitro и in vivo.

После однократного внутривенного введения крысам наблюдалось увеличение частоты опухолей.

Репродуктивная токсичность

Эффекты на репродуктивные токсикологические параметры были исследованы на крысах и кроликах. Доксорубицин вводили самкам крыс в дозах 0,025, 0,050 и 0,2 мг / кг внутривенно ежедневно с 14-го дня до спаривания до периода лактации. Никаких токсических эффектов у матери не наблюдалось. Индекс фертильности в группах со средней и высокой дозой был снижен, но незначительным.

У самцов крыс, получавших доксорубицин в дни 6, 16, 24 и 45 постнатально, к 16-му дню отмечалось серьезное нарушение репродуктивной системы и фертильность. Начиная с 24-го дня влияние на массу репродуктивных органов и количество сперматозоидов было обратимым, с 45-го дня никаких эффектов не было заметно. Эмбриотоксические эффекты возникали в диапазоне доз 0,2 мг / кг у крыс и кроликов.

Другие уведомления

несовместимость

Адрибластин РД / - раствор не следует смешивать с гепарином, дексаметазоном, фторурацилом, гидрокортизоном натрия сукцинатом, аминофиллином или цефалотином (например, в одном и том же пакете для инфузии или на Y-образной части инфузионной трубки), так как это может привести к осаждению. Если необходимо одновременное лечение этими лекарственными средствами, между приемами этих веществ следует промыть трубку.

Активный ингредиент гидролизуется при длительном контакте со щелочными растворами. Адрибластин РД / раствор можно смешивать только с лекарственными средствами, перечисленными в «Инструкции по обращению».

долговечность

Лекарственное средство следует применять только до даты, обозначенной на упаковке «EXP».

Специальные инструкции по хранению

Хранить в недоступном для детей месте.

Адрибластин РД

Хранить при комнатной температуре (15-25 ° С).

После восстановления (см. «Инструкции по обращению» ниже) раствор химически и физически стабилен в течение 30 дней при температуре 2–8 ° C, если он защищен от света. По микробиологическим причинам его следует использовать сразу после приготовления. При необходимости его можно хранить в холодильнике (2-8 ° C) и защищать от света не более 24 часов.

После разбавления для длительной инфузии (см. «Инструкции по обращению») химико-физическая стабильность разбавленного, восстановленного лиофилизата была показана под световой защитой в течение 24 часов. По микробиологическим причинам его следует использовать сразу после разведения.

Адрибластин раствор

Хранить в защищенном от света месте в холодильнике (2-8 ° С). Раствор не должен быть защищен от света более 24 часов при комнатной температуре (15-25 ° C). Хранение раствора Адрибластина в холодильнике может привести к образованию гелеобразного продукта. При комнатной температуре (15-25 ° C) это превращается в слегка вязкое или полностью подвижное решение в течение двух, максимум четырех часов.

Раствор Адрибластин не содержит консерванта. После вскрытия ампулы раствор следует использовать немедленно. При необходимости его можно хранить в холодильнике (2-8 ° C) и защищать от света не более 24 часов.

После разбавления для длительной инфузии (см. «Инструкции по обращению») была показана химико-физическая стабильность разбавленного раствора в течение 48 часов под защитой от света. По микробиологическим причинам его следует использовать сразу после разведения.

Инструкция по обращению

Цитостатическое уведомление

При работе с Адрибластином РД / - расвором, приготовлении раствора для инъекций и его утилизации необходимо соблюдать рекомендации по цитостатикам.

Препарат Адрибластин РД

Для восстановления 10 мг лиофилизата растворяют с 5 мл, а 50 мг с 25 мл NaCl 0,9%. Упаковка с дозировкой 10 мг содержит соответствующий растворитель (0,9% NaCl). Дозировка 50 мг не содержит растворителя в упаковке. Для восстановления вода также может использоваться для инъекций вместо 0,9% NaCl.

Приготовление раствора Адрибластин

Раствор Адрибластин готов к применению и может быть использован напрямую. Тем не менее, решение должно быть доведено до комнатной температуры перед использованием.

администрация

Подготовлено соотв. Готовый раствор Адрибластин вводят внутривенно в течение 3-10 минут, чтобы снизить риск тромбоза или экстравазации. Паравенозное применение должно быть исключено. Поэтому вы должны убедиться в правильности положения иглы или венозного катетера для инфузии, введя NaCl 0,9%. Затем иглу или венозный катетер промывают NaCl 0,9%.

Адрибластин РД / раствор не следует вводить внутримышечно или интратекально.

Долгосрочная инфузия: для длительной инфузии доза, необходимая для 24 часов, берется из восстановленного лиофилизата или раствора Адрибластин в 500-1000 мл 0,9% раствора NaCl. Инфузионный пакет и инфузионный набор должны быть упакованы вдали от света (например, в алюминиевой фольге).

Номер одобрения

50357, 50358 (Swissmedic).

Владелец маркетинговой авторизации

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Цюрих.