Флумазенил Синтетика 0,5 мг / 5 мл 10 ампул по 5 мл

состав

Действующее вещество: флумазенил.

Вспомогательные вещества: Natrii edetas, acidum aceticum, natrii chloridum, aqua ad injectabilia qs на 1 мл.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Раствор для инъекций с содержанием флумазенила 0,1 мг на 1 мл.

Ампулы для:

5 мл с 0,5 мг флумазенила.

10 мл с 1 мг флумазенила.

Показания / возможные применения

Флумазенил Синтетика показан для устранения центральных депрессивных эффектов бензодиазепинов. Поэтому он используется в анестезии и интенсивной терапии по следующим показаниям:

В анестезии

Прекращение анестезии, начатой ​​и поддерживаемой бензодиазепинами в стационаре.

Снятие седативного эффекта, вызванного бензодиазепинами, в рамках краткосрочных диагностических и терапевтических мероприятий в амбулаторных или стационарных условиях.

В реанимации

Флумазенил Синтетика предоставляет диагностическую информацию об отравлении бензодиазепинами или исключает его.

В качестве диагностической меры в случае потери сознания по неизвестной причине, чтобы определить, задействованы ли бензодиазепины или другие препараты или имеется ли повреждение головного мозга.

В качестве специфической терапии для отмены центральных эффектов бензодиазепинов в случае передозировки лекарствами (для восстановления спонтанного дыхания и сознания, чтобы не проводить интубацию или пациент мог быть экстубирован).

Дозировка / применение

Обычная дозировка

Флумазенил Синтетика предназначен только для внутривенного введения и должен вводиться внутривенно анестезиологом или опытным врачом.

Для инфузии Флумазенил Синтетика можно развести в 5% растворе глюкозы (в воде), лактате Рингера и обычных солевых растворах.

Продукт следует выбросить не позднее, чем через 24 часа после разбавления одним из вышеуказанных растворов. См. «Инструкцию по эксплуатации».

Дозировку следует подбирать в соответствии с желаемым эффектом.

Поскольку некоторые бензодиазепины могут действовать дольше, чем Флумазенил Синтетика, может потребоваться повторное введение Флумазенила Синтетика, если седативный эффект повторяется после пробуждения.

Также препарат можно применять совместно с другими реанимационными мероприятиями.

В анестезии

Рекомендуемая начальная доза составляет 0,2 мг внутривенно, и ее следует вводить в течение 15 секунд. Если желаемый уровень сознания не достигается в течение 60 секунд после первого внутривенного введения, можно ввести вторую дозу 0,1 мг. При необходимости эту процедуру можно повторять с интервалом в 60 секунд до общей дозы 1 мг. Обычная доза находится в пределах 0,3-0,6 мг.

В отделении интенсивной терапии

Рекомендуемая начальная доза составляет 0,3 мг в / в. Если желаемый уровень сознания не достигается в течение 60 секунд, Флумазенил Синтетика можно вводить повторно до пробуждения пациента или до общей дозы 2 мг. Если сонливость повторяется, может быть полезным внутривенное вливание от 0,1 до 0,4 мг / час. Скорость инфузии следует подбирать индивидуально до желаемого уровня сознания.

В отделении интенсивной терапии индивидуально титруемая медленная инъекция Флумазенила Синтетика не должна вызывать симптомов отмены у пациентов, получавших бензодиазепины в высоких дозах и / или в течение длительного периода времени. Если возникают неожиданные признаки чрезмерной стимуляции, можно вводить 5 мг диазепама или 5 мг мидазолама внутривенно, тщательно титруя в соответствии с реакцией пациента.

Если состояние сознания и респираторная функция не улучшаются после повторного приема Флумазенила Синтетика, следует предполагать наличие других этиологических факторов, помимо бензодиазепинов.

Особые инструкции по дозировке

При использовании в анестезиологии в конце операции Флумазенил Синтетика не следует вводить до тех пор, пока не исчезнут эффекты периферических миорелаксантов.

Педиатрия (дети старше года)

Для отмены седативного эффекта, вызванного бензодиазепинами, рекомендуемая начальная доза составляет 0,01 мг / кг массы тела (максимум 0,2 мг) внутривенно в течение 15 секунд. Если нет ответа в течение 45 секунд, можно вводить новые дозы каждую минуту. Общая доза не должна превышать 0,05 мг / кг массы тела или 1 мг.

Из-за ограниченного опыта Флумазенил Синтетика следует применять с осторожностью в следующих случаях:

• Детям до 1 года седативные препараты отменить.
• Во всех детских возрастных группах для снятия седативных свойств бензодиазепинов во время анестезии, лечения передозировки и реанимационных мероприятий.

Противопоказания.

Флумазенил Синтетика противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к препарату.

Флумазенил Синтетика противопоказан пациентам, получавшим бензодиазепины для лечения потенциально опасных для жизни состояний (например, контроль внутричерепного давления после тяжелой черепно-мозговой травмы или эпилептического статуса).

Предупреждения и меры предосторожности

Применение Флумазенила Синтетика не рекомендуется пациентам с эпилепсией, которые находятся на длительной терапии бензодиазепинами. Хотя Флумазенил Синтетика имеет собственное легкое противосудорожное действие, он может вызывать судороги у пациентов с эпилепсией из-за внезапного подавления защитного эффекта бензодиазепинового агониста.

В случае смешанной интоксикации бензодиазепинами и циклическими антидепрессантами токсичность антидепрессантов может маскироваться защитным действием бензодиазепинов. Следовательно, в случае вегетативных (холинолитических), моторных, сердечных признаков тяжелого отравления трициклическими / тетрациклическими препаратами эффект бензодиазепина не следует отменять с помощью Флумазенила Синтетика.

Пациенты, получавшие Флумазенил Синтетика для отмены эффектов бензодиазепинов, должны находиться под наблюдением на предмет резедации, угнетения дыхания и других остаточных эффектов бензодиазепинов в течение соответствующего периода времени, в зависимости от дозы и продолжительности приема бензодиазепинов.

Когда Флумазенил Синтетика вводится с миорелаксантами, его не следует вводить до тех пор, пока эффекты нервно-мышечной блокады не будут полностью устранены.

Флумазенил Синтетика не рекомендуется для лечения зависимости от бензодиазепинов или для лечения синдрома затяжной бензодиазепиновой абстиненции.

Следует избегать быстрой инъекции Флумазенила Синтетика пациентам, которые получали бензодиазепины в высоких дозах и / или в течение длительного времени непосредственно или за одну неделю до введения Флумазенила Синтетика, поскольку в противном случае симптомы отмены, такие как возбуждение, беспокойство, эмоциональная лабильность и мягкости следует избегать. Может возникнуть путаница и искажение восприятия (см. «Дозировка / Применение»).

Взаимодействия

Флумазенил Синтетика блокирует действие бензодиазепинов на центральную нервную систему за счет конкурентного взаимодействия на уровне рецептора. Флумазенил Синтетика также блокирует небензодиазепиновые агонисты, которые атакуют бензодиазепиновые рецепторы, такие как зопиклон, триазолопиридазин и другие.

Особая осторожность показана при применении Флумазенила Синтетика при острой смешанной интоксикации, поскольку токсические эффекты (например, судороги или сердечная аритмия) других препаратов, которые также были передозированы (особенно циклических антидепрессантов), могут возникать после того, как действие бензодиазепина было обращено. Флумазенил Синтетика не влияет на фармакокинетику бензодиазепиновых агонистов, и наоборот.

Нет данных о взаимодействии алкоголя и флумазенила.

Беременность / период лактации

Беременность

Хотя исследования на животных, получавших высокие дозы Флумазенила Синтетика, не показали никаких доказательств тератогенности, контролируемых исследований на беременных женщинах нет. Поэтому следует помнить об общем медицинском принципе: не давать лекарства на ранних сроках беременности без крайней необходимости.

Грудное вскармливание

В период грудного вскармливания парентеральное введение Флумазенила Синтетика не противопоказано в острых случаях. Неизвестно, выделяется ли флумазенил с грудным молоком.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Несмотря на то, что пациенты бодрствуют и находятся в сознании после приема Флумазенила Синтетика, им следует воздерживаться от опасной деятельности, требующей полного психического внимания (например, управление опасными машинами, вождение автомобилей) в течение 24 часов после приема, поскольку это последствия того, что было первоначально принято или введено. бензодиазепины могут повторяться.

Нежелательные эффекты

Сообщалось о редких случаях приливов, тошноты и / или рвоты при использовании в анестезии. Иногда пациенты жаловались на чувство страха, сердцебиение и чувство угрозы после быстрой инъекции Флумазенила Синтетика. Указанные побочные эффекты не требовали специального лечения.

Сообщалось о припадках у пациентов, страдающих эпилепсией или тяжелой печеночной недостаточностью, особенно после длительного лечения бензодиазепинами или после многократных передозировок.

В случае передозировки несколькими лекарствами, а именно циклическими антидепрессантами, могут возникнуть побочные эффекты (такие как судороги и сердечная аритмия), когда эффект бензодиазепина устраняется с помощью флумазенила синтетика.

Быстрая инъекция Флумазенила Синтетика может вызвать симптомы отмены бензодиазепиновых агонистов у пациентов, которые получали бензодиазепины в течение длительного времени сразу или за несколько недель до введения Флумазенила Синтетика. Они должны исчезнуть после медленной внутривенной инъекции 5 мг диазепама или 5 мг мидазолама.

Побочные эффекты в клинических исследованиях

Наиболее частыми побочными эффектами при применении одного флумазенила являются сонливость, боль в месте инъекции, повышенное потоотделение, головная боль, а также нарушение зрения и аккомодации.

Психиатрические расстройства

Часто: возбуждение (беспокойство, нервозность, сухость во рту, тремор, сердцебиение, нарушения сна, одышка, гипервентиляция), аффективная лабильность (аномальный плач, деперсонализация, эйфория, повышенная плаксивость, депрессия, дисфория, паранойя).

Очень редко: страх, панические атаки у пациентов с паническим расстройством в анамнезе.

Симптомы отмены могут возникать после быстрой инъекции флумазенила синтетики у пациентов, длительно принимающих бензодиазепины.

Нервная система

Очень часто: сонливость (головокружение, атаксия) (10%).

Часто: головная боль, парестезия (нарушение чувствительности, гипестезия).

Редко: спутанность сознания (плохая концентрация, делирий), судороги (см. «Предупреждения и меры предосторожности»), сонливость (ступор).

Глаза

Часто: нарушения зрения (ограничение поля зрения, диплопия).

Ухо и внутреннее ухо

Редко: нарушение слуха (временное нарушение слуха, гиперакузия, шум в ушах).

Сосудистые расстройства

Часто: расширение сосудов кожи (потливость, приливы, приливы).

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: рвота (11%).

Часто: тошнота.

Общие расстройства

Часто: усталость (астения, недомогание), боль в месте инъекции (тромбофлебит, изменения кожи, сыпь).

Передозировка

Опыт острой передозировки флумазенила у людей очень ограничен.

Специфического антидота при передозировке флумазенила не существует. Лечение передозировки флумазенила состоит из общих мер неотложной медицины, включая контроль и стабилизацию жизненно важных функций и наблюдение за клиническим статусом пациента.

Никаких симптомов передозировки не наблюдалось даже при в / в дозе 100 мг. Возможные симптомы отмены, которые можно проследить до агониста, указаны в разделе «Обычная дозировка».

Свойства / эффекты

Код УВД: V03AB25

Механизм действия

Флумазенил, производное имидазобензодиазепина, противодействует влиянию бензодиазепинов на центральную нервную систему. Он блокирует активность в сайте распознавания бензодиазепина в рецепторном комплексе ГАМК / бензодиазепин посредством конкурентного ингибирования. Этот антагонистический эффект был доказан тестами с 17 различными производными бензодиазепина. В экспериментах на животных флумазенил не влиял на эффекты веществ, не имеющих сродства к бензодиазепиновым рецепторам, например барбитуратов, этанола, мепробамата, миметиков ГАМК, агонистов аденозиновых рецепторов и других препаратов, в то время как на бензодиазепиновые рецепторы, такие как рецепторы циклопирролодиазепина, атакующие бензодиазепиновые агонисты, миметики ГАМК (например, зопиклон) и триазолопиридазин также противодействуют флумазенилу.

Флумазенил действует как слабый частичный агонист в некоторых моделях на животных для определения активности, но у людей он оказывает незначительное агонистическое действие или не оказывает его вовсе.

Флумазенил вызывал симптомы отмены у животных, которые предварительно получали высокие дозы бензодиазепинов в течение нескольких недель. Подобный эффект наблюдался и у взрослых людей.

Фармакодинамика

Продолжительность и степень купирования седативных эффектов бензодиазепинов зависят от дозы и концентрации флумазенила в плазме. При лечении пациентов, которые получали бензодиазепины в обычных дозах для седативного эффекта, дозы флумазенила от 0,1 до 0,2 мг (они соответствуют пиковым концентрациям в плазме от 3 до 6 нг / мл) обычно вызывают частичный антагонизм, тогда как более высокие дозы - в диапазон от 0,4 мг до 1 мг (с пиками в плазме от 12 до 28 нг / мл) - обычно вызывает полный антагонизм. Бензодиазепины обычно перестают действовать в течение 1-2 минут после инъекции флумазенила. 80% эффекта ощущается в течение 3 минут; Максимальный эффект флумазенила наступает через 6-10 минут.

У здоровых добровольцев введение одного флумазенила не изменяло внутриглазное давление и обращало вспять снижение внутриглазного давления, наблюдаемое после введения мидазолама.

Клиническая эффективность

Флумазенил назначали взрослым, чтобы обратить вспять действие бензодиазепинов во время седации в сознании, под общей анестезией и для лечения подозрения на передозировку бензодиазепинов. Ограниченная информация из неконтролируемых исследований у детей доступна только об использовании флумазенила для отмены бензодиазепиновых эффектов при сознательной седации.

Сознательная седация (взрослые)

Флумазенил исследовался в четырех исследованиях с участием 970 пациентов, которые получали в среднем 30 мг диазепама или 10 мг мидазолама (с анестетиком или без него) для седативного эффекта в рамках стационарных или амбулаторных диагностических или хирургических мероприятий. Флумазенил был эффективным средством нейтрализации седативных и психомоторных эффектов бензодиазепинов; однако амнезия исчезла менее полно и менее последовательно. В этих исследованиях флумазенил вводили в ударной дозе 0,4 мг внутривенно (две дозы по 0,2 мг); Чтобы вызвать полное сознание, при необходимости вводили дополнительные дозы 0,2 мг (до максимальной дозы 1 мг).

78% пациентов, получавших флумазенил, полностью бодрствовали. Около половины этих пациентов ответили на дозы от 0,4 мг до 0,6 мг, в то время как другая половина нуждалась в дозах от 0,8 до 1 мг. Побочные реакции наблюдались редко у пациентов, получавших флумазенил в дозах 1 мг или менее, но возникали боль в месте инъекции, возбуждение и беспокойство. В этих исследованиях отмена седативного эффекта не была связана с более частым возникновением неадекватной анальгезии или повышенной потребности в наркотиках. В то время как большинство пациентов не спали в течение всего трехчасового наблюдения после процедуры, повторная седация наблюдалась у 3–9% из них. Чаще всего возникало у пациентов

Общая анестезия у взрослых

Флумазенил изучался в четырех исследованиях с участием 644 пациентов, получавших мидазолам для индукции и / или поддержания комбинированной или ингаляционной анестезии. Мидазолам обычно вводят в дозах от 5 до 80 мг, отдельно или в сочетании с миорелаксантами, закисью азота, регионарными или местными анестетиками, наркотиками и / или ингаляционными анестетиками. Флумазенил вводили в ударной дозе 0,2 мг внутривенно; Дополнительные дозы 0,2 мг вводились по мере необходимости для достижения полного ответа (максимум до 1 мг). Эти дозы были эффективны в отмене седативного эффекта и восстановлении психомоторной функции; однако в тесте памяти изображений память не раскрыла своего полного потенциала.

81% пациентов, которым вводили седативное действие мидазоламом, ответили на флумазенил и затем полностью проснулись или были слегка сонными. 36% этих пациентов ответили на дозы от 0,4 мг до 0,6 мг, в то время как 64% нуждались в дозах от 0,8 мг до 1 мг.

Резедация произошла у 10–15% обследованных пациентов, ответивших на флумазенил; это было более распространено после приема высоких доз мидазолама (> 20 мг), долгосрочных мер (> 60 минут) и после использования нервно-мышечных блокаторов (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Лечение подозрения на передозировку бензодиазепинов у взрослых

Флумазенил был протестирован в двух исследованиях с участием 497 пациентов, которые подозревались в передозировке бензодиазепинов, отдельно или в сочетании с различными другими веществами. В этих исследованиях было показано, что бензодиазепин был среди веществ передозировки у 299 пациентов; 80% из 148 пациентов, получавших флумазенил, отреагировали улучшением своего уровня сознания. Из пациентов, на которых работал флумазенил, 75% ответили на общую дозу от 1 мг до 3 мг.

Отмена седативных средств ассоциировалась с учащением симптомов возбуждения центральной нервной системы. Из пациентов, получавших флумазенил, 1-3% нуждались в дополнительной терапии из-за возбуждения или тревоги. Серьезные побочные эффекты наблюдались редко, но судороги наблюдались у 6 из 446 пациентов, получавших флумазенил в этих исследованиях. Из этих 6 пациентов 4 принимали высокие дозы циклических антидепрессантов, что увеличивало риск судорог (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Использование в педиатрии

Безопасность флумазенила оценивалась у педиатрических пациентов в возрасте 1 года и старше при отмене седативного эффекта бензодиазепинами (107 педиатрических пациентов в возрасте 1–17 лет). Пациенты получали до 5 инъекций флумазенила 0,01 мг / кг до максимальной общей дозы 1,0 мг со скоростью, не превышающей 0,2 мг / мин.

Шестьдесят пациентов, которые полностью проснулись через 10 минут, получили повторную седацию через семь. Ни у одного из этих пациентов (в возрасте от 1 до 5 лет) седативный эффект не вернулся к исходному уровню. Природа и частота нежелательных эффектов у этих педиатрических пациентов были аналогичны тем, которые ранее наблюдались у взрослых.

Безопасность и эффективность флумазенила для снятия седативного эффекта у педиатрических пациентов в возрасте до 1 года не установлены.

Безопасность и эффективность флумазенила у педиатрических пациентов не установлены для других утвержденных показаний у взрослых.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика флумазенила пропорциональна дозе в терапевтических пределах и выше (до 100 мг).

распределение

Слабая липофильная основа, около 50% связано с белками плазмы и две трети с альбумином. Флумазенил широко распространяется во внесосудистом пространстве. Концентрация флумазенила в плазме снижается с периодом полувыведения от 4 до 11 минут во время фазы распределения. Средний объем распределения в установившемся состоянии (V ss ) составляет 0,95 л / кг и, таким образом, аналогичен объему структурно родственных бензодиазепинов.

метаболизм

Неизмененный флумазенил в значительной степени метаболизируется в печени. Метаболит карбоновой кислоты является основным метаболитом в плазме (свободная форма).

Основным метаболитом в моче является карбоновая кислота в свободной и глюкуронированной форме. В фармакологических исследованиях этот основной метаболит не был активен ни как агонист бензодиазепина, ни как антагонист бензодиазепина.

выведение

Практически полностью (99%) флумазенил выводится не почечным путем. Практически неизмененный флумазенил не выводится с мочой, что свидетельствует о полном метаболическом распаде препарата.

Выведение флумазенила с радиоактивной меткой по существу завершается через 72 часа, при этом 90–95% радиоактивности появляется в моче и 5–10% - в фекалиях за счет метаболитов.

Общий плазменный клиренс составляет в среднем около 1 л / мин и почти исключительно может быть отнесен на счет печеночного клиренса. Низкая скорость почечного клиренса указывает на эффективную реабсорбцию активного ингредиента после клубочковой фильтрации. Средний период полувыведения препарата составляет 50–60 минут.

При приеме пищи во время внутривенной инфузии флумазенила клиренс увеличивается на 50%, скорее всего, из-за увеличения притока крови к печени после еды.

Кинетика особых групп пациентов

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения флумазенила увеличивается, а общий клиренс тела ниже, чем у здоровых людей. У пожилых людей, пола, гемодиализа или почечной недостаточности фармакокинетика флумазенила существенно не зависит.

Период полувыведения у детей (1-17 лет) более изменчив, чем у взрослых, и составляет в среднем 40 минут (диапазон 20-75 минут). Клиренс, нормализованный по массе тела, и объем распределения находятся в том же диапазоне, что и у взрослых.

Доклинические данные

Острая токсичность

Результаты исследований острой токсичности флумазенила дали значения LD 50 для внутривенного введения мышам 160 мг / кг и крысам 120 мг / кг (самцы) и 160 мг / кг (самки).

Мутагенность

Признаков мутагенного потенциала не наблюдалось ни в одной из шести из семи тест-систем. В системе in vitro наблюдался слабый эффект изменения ДНК, но только при цитотоксической концентрации. Этот эффект не был подтвержден в двух дальнейших исследованиях, одно из них in vivo.

Репродуктивная токсичность

Репродуктивные токсикологические исследования не выявили никаких доказательств нарушения фертильности или репродуктивного поведения.

Прочие примечания

Долговечность

Препарат можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Особые инструкции по хранению

Лекарственное средство необходимо хранить в оригинальной упаковке при комнатной температуре (15–25 ° С) в защищенном от света месте.

Инструкции по использованию

Раствор не содержит консервантов и должен использоваться сразу после открытия ампулы. Разбавленный продукт необходимо использовать немедленно, в любом случае не позднее, чем через 24 часа после разведения. Любые остаточные растворы необходимо выбросить.

Разбавленный раствор 5% глюкозы (в воде), физиологический раствор (0,9% NaCl) или лактат Рингера стабилен после разбавления при 2–8 ° C в течение 24 часов и при 25 ° C в течение 8 часов.

Номер разрешения

59400 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии

Sintetica SA, 6850 Мендризио.