Кеппра инфузионный концентрат 500 мг / 5 мл 10 флаконов по 5 мл

состав

Действующее вещество: леветирацетам.

Вспомогательные вещества: тригидрат ацетата натрия, хлорид натрия, ледяная уксусная кислота, вода для инъекций.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Флакон с 500 мг / 5 мл инфузионного концентрата.

Показания к применению / Применение

Инфузионный концентрат Кеппра показан для монотерапии при частичных припадках с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте 16 лет и старше с эпилепсией.

Инфузионный концентрат Кеппра показан для дополнительного лечения

• частичные припадки с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте 16 лет и старше с эпилепсией.
• миоклонические судороги у пациентов 16 лет и старше с ювенильной миоклонической эпилепсией.
• первичные генерализованные тонико-клонические припадки у пациентов 16 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Инфузионный концентрат Кеппра является кратковременной альтернативой для пациентов, у которых пероральное введение временно невозможно.

Дозировка / Применение

Кеппра-терапия может быть начата внутривенно или перорально. Переход с перорального на внутривенный или наоборот может осуществляться непосредственно без титрования, при этом следует поддерживать суточную дозу и частоту использования.

Концентрат Кеппра для инфузий предназначен только для внутривенного введения. Введение осуществляется после разведения в виде внутривенной инфузии в течение 15 минут (см. «Другая информация» / «Инструкции по обращению»).

В современных исследованиях нет опыта внутривенного применения леветирацетама в течение периода, превышающего 4 дня. Поэтому следующая информация в основном поступает из клинических исследований с пероральным галеновым составом.

Взрослые и подростки от 16 лет

монотерапия

Лечение следует начинать с 2 × 250 мг / сутки, а дозу увеличивать до 2 × 500 мг / сутки через 2 недели. В зависимости от клинического ответа, доза может быть увеличена с шагом 2 × 250 мг / день каждые 2 недели до максимум 2 × 1500 мг / день.

дополнительные лечебные мероприятия

Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг два раза в день.

В зависимости от клинического ответа и переносимости, суточная доза может быть увеличена до 1500 мг два раза в день.

Дозы могут быть увеличены или уменьшены с шагом 500 мг два раза в день каждые 2-4 недели.

Подростки в возрасте от 16 лет до 50 кг массы тела. Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг / кг массы тела два раза в день.

В зависимости от клинического ответа и переносимости доза может быть увеличена до 30 мг / кг два раза в день.

Коррекция дозы (увеличение и уменьшение) должна проводиться с шагом не более 10 мг / кг два раза в день каждые 2-4 недели.

Следует использовать самую низкую эффективную дозу.

Специальные инструкции по дозировке

дети

Безопасность и эффективность инфузионного концентрата Кеппра у пациентов в возрасте до 16 лет не были исследованы и, следовательно, не были доказаны.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов рекомендуется коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (см. «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Суточная доза (поддерживающая доза) Кеппры должна определяться индивидуально в зависимости от функции почек.

При использовании приведенной ниже таблицы необходимо оценить клиренс креатинина пациента (CLcr) в мл / мин. CLcr в мл / мин можно оценить путем определения значения креатинина в сыворотке (мг / дл) с использованием следующей формулы:

CLcr (мл / мин) = [140 - возраст (лет)] × вес (кг): [72 × креатинин сыворотки (мг / дл)] (× 0,85 для женщин)

CLcr затем корректируется следующим образом для поверхности тела (KOF):

CLcr (мл / мин / 1,73 м 2 ) = CLcr (мл / мин): пациент КОФ (м 2 ) × 1,73

Коррекция дозы у взрослых и подростков в возрасте 16 лет и старше с почечной недостаточностью, которые весят более 50 кг:

* Начальная доза 750 мг рекомендуется в первый день лечения леветирацетамом.

** После диализа рекомендуется дополнительная доза 250-500 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс креатинина может привести к неправильной оценке почечной недостаточности.

Поэтому рекомендуется вдвое сократить дневную поддерживающую дозу, если клиренс креатинина составляет менее 60 мл / мин / 1,73 м 2 .

Прекратить прием лекарств

Если введение Кеппры необходимо прекратить, это следует делать постепенно в соответствии с текущей клинической практикой.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или родственным веществам или одному из вспомогательных веществ.

Предупреждения и меры предосторожности

Общие сведения:

Примечание «Инфузионный концентрат Кеппра - это краткосрочная альтернатива для пациентов, у которых пероральное введение временно невозможно» может означать нестабильные, совершенно новые, измененные, различные клинические ситуации. Кроме того, когда Кеппра используется в качестве дополнительной терапии, первичную терапию также необходимо переключить на внутривенную лекарственную форму или - если она недоступна - даже на другой активный ингредиент. Что касается изменившейся общей ситуации с пациентом, нет опыта в отношении безопасности и эффективности комбинированной противосудорожной терапии. Поэтому врач должен очень внимательно следить за пациентом и, при необходимости, вносить дополнительные изменения в противосудорожную терапию.

Изъятие кластеризация:

Увеличение частоты приступов более чем на 25% было зарегистрировано у 14% взрослых и детей, получавших леветирацетам, с частичными припадками, в то время как у 26% и 21% пациентов, получавших плацебо, у взрослых и детей было зарегистрировано.

Абсансы:

При использовании Кеппры для лечения первичных генерализованных тонико-клонических судорог у взрослых и подростков с идиопатически генерализованной эпилепсией не было обнаружено никакой эффективности в плане снижения частоты абсансов.

Эпилептический статус:

Эффективность эпилептического статуса не показана. Поэтому не рекомендуется использовать инфузионный концентрат Кеппра для лечения эпилептического статуса.

анализ крови

Случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) были зарегистрированы с леветирацетамом, обычно на исходном уровне. Полный анализ крови рекомендуется для пациентов со значительной слабостью, гипертермией, рецидивирующими инфекциями или нарушениями свертываемости крови (см. «Нежелательные эффекты»).

самоубийство:

Были сообщения о самоубийствах, попытках самоубийства и суицидальных мыслях у пациентов, получавших леветирацетам (взрослые и дети).

Пациенты и их родственники или лица, обеспечивающие уход, должны быть проинформированы в подробном обсуждении до начала терапии, что они ухудшатся, если их настроение ухудшится и / или если они выйдут из общества и / или если появятся депрессивные симптомы и / или раздраженное или враждебное поведение или поведение Другие изменения в поведении или личности, особенно при выражении суицидальных мыслей, следует немедленно обратиться к врачу. Следует иметь в виду, что в некоторых случаях самоубийство может быть объявлено только изменениями в поведении. Перед началом терапии следует уточнить, присутствует ли один из научно доказанных факторов риска суицидальности, например, психические заболевания, предшествующее суицидальность.

Тяжелые кожные реакции:

Случаи опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN), были зарегистрированы у пациентов, получавших леветирацетам (взрослые и дети). Риск развития SJS или TEN является самым высоким в первые несколько недель лечения (медиана составляла от 14 до 17 дней).

Тем не менее, такие случаи также произошли после 4 месяцев использования и позже.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах этих серьезных побочных эффектов и должны тщательно контролироваться на кожные реакции, особенно при начале лечения. Если появляются признаки или симптомы SJS или TEN (например, прогрессирующая сыпь, часто с волдырями или сопровождающими поражениями слизистой оболочки), терапию леветирацетамом следует прекратить, если сыпь явно не связана с приемом лекарств. Течение SJS и TEN во многом определяется ранней диагностикой и немедленным прекращением всех подозрительных лекарств, то есть раннее прекращение улучшает прогноз. Пациенты не должны повторно лечиться леветирацетамом после того, как SJS или TEN произошли в связи с леветирацетамом.

Реакции гиперчувствительности с системными последствиями:

Генерализованные высыпания могут также возникать как часть синдрома гиперчувствительности в сочетании с любыми из следующих системных симптомов, таких как лихорадка, лимфаденопатия, лейкоцитоз, эозинофилия, атипичные лимфоциты, аномальные значения печени или почек или с другими симптомами, которые указывают на системное проявление (см. «Нежелательные эффекты - ПОКРЫТИЕ» : Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами »). Этот синдром значительно варьируется с точки зрения его клинической тяжести, некоторые из которых являются смертельными. Важно отметить, что системные признаки гиперчувствительности (такие как лихорадка и лимфаденопатия) уже могут проявляться, даже если никаких изменений кожи не видно.

По существу, леветирацетам следует немедленно прекратить, если появляются симптомы, указывающие на реакцию гиперчувствительности.

натрия:

Содержание натрия в 5 мл флаконе составляет приблизительно 19 мг (0,8 ммоль). Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с низким содержанием натрия.

взаимодействия

In vitro было показано, что леветирацетам и его основной метаболит не обладают активностью основных изоформ цитохрома P 450 человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) или эпоксигидрокси. угнетает. Леветирацетам также не влиял на глюкуронидирование вальпроевой кислоты in vitro и практически не влиял на конъюгацию этинилэстрадиола в культурах гепатоцитов человека.

Леветирацетам в высоких концентрациях (680 мкг / мл) вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4; однако при концентрациях C max , таких как повторяющиеся дозы 1500 мг два раза в день, эти эффекты не были оценены как клинически значимые.

Взаимодействие Кеппры с другими веществами очень маловероятно из-за ингибирования или индукции фермента.

Пробенецид снижает почечный клиренс основного метаболита, но не леветирацетама. Однако концентрация основного метаболита остается низкой. Предположительно, другие вещества, выделяемые активным канальцевым секретом, также снижают почечный клиренс этого метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не изучалось, и влияние леветирацетама на другие активно секретируемые лекарственные средства, такие как НПВП, сульфонамиды и метотрексат, неизвестно.

При одновременном назначении других противоэпилептических средств (карбамазепина, фенитоина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, примидона и габапентина) фармакокинетические параметры леветирацетама не изменяются, и наоборот, леветирацетам не влияет на концентрацию этих противоэпилептиков в сыворотке.

Фармакокинетические исследования не показывают взаимодействия с дигоксином, оральными контрацептивами (этинилэстрадиолом и левоноргестрелом) и варфарином. Эндокринные параметры (ЛГ и прогестерон) и протромбиновое время не изменяются.

Данные о возможном взаимодействии леветирацетама с алкоголем отсутствуют.

Беременность / Грудное вскармливание

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны консультироваться у специалиста. Безопасный метод контрацепции рекомендуется на время лечения. Если женщина планирует забеременеть, лечение леветирацетамом следует пересмотреть. Как и в случае других противоэпилептических лекарственных средств, следует избегать внезапного прекращения приема леветирацетама, поскольку это может привести к судорогам или эпилептическому статусу, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и нерожденного ребенка. Насколько возможно, монотерапия должна быть предпочтительной, поскольку в зависимости от комбинации терапия несколькими противоэпилептическими средствами может быть связана с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия.

беременность

Высокая доля постмаркетинговых данных о беременных женщинах, получавших монотерапию леветирацетамом (более 1800, из которых 1500 были приняты в первом триместре беременности), не указывают на повышенный риск тяжелой врожденные пороки развития. Имеется мало данных о неврологическом развитии у детей, которые подвергались монотерапии Кеппрой в утробе матери. Текущие эпидемиологические исследования (с участием около 100 детей) не указывают на повышенный риск нарушений или задержек неврологического развития.

Леветирацетам можно использовать во время беременности, если после тщательной оценки он считается клинически необходимым. В этом случае рекомендуется самая низкая эффективная доза.

Как отмечается с другими противоэпилептическими лекарственными средствами, физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама в плазме.

Сообщалось о снижении концентрации леветирацетама в плазме во время беременности.

Это снижение гораздо более выражено в третьем триместре (до 60% от начальной концентрации до начала беременности).

Надлежащий клинический мониторинг должен быть обеспечен у беременных женщин, получавших леветирацетам.

Проглатывание во время кормления грудью

Леветирацетам из организма в материнском молоке. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако, если лечение леветирацетамом необходимо во время грудного вскармливания, следует взвесить преимущества и риски лечения с учетом важности грудного вскармливания для ребенка.

фертильность

Клинических данных нет. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины

Не было проведено никаких исследований влияния на способность управлять автомобилем и использовать машины.

Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие расстройства центральной нервной системы в начале лечения или после увеличения дозы. Поэтому следует проявлять осторожность при выполнении действий, требующих высокой квалификации, таких как управление транспортным средством или эксплуатация машины.

Неблагоприятные эффекты

Нежелательные эффекты, возникающие при внутривенном применении Кеппры, сопоставимы с таковыми при пероральном применении. Наиболее распространенными побочными эффектами были сонливость, сонливость, головная боль и головокружение.

Поскольку Кеппра использовался внутривенно в ограниченной степени, а пероральные и внутривенные лекарственные формы биоэквивалентны, информация о безопасности для внутривенного использования Keppra относится к информации для перорального применения.

Лечащий врач должен принять во внимание, что следующие данные получены из исследований, которые комбинируют Кеппру с другими противоэпилептическими средствами. Поэтому было невозможно во всех случаях назначить наблюдаемые побочные эффекты конкретному препарату.

Данные исследований безопасности и переносимости пероральных лекарственных форм Кеппры при частичных припадках показали, что у 46,4% взрослых пациентов из группы Кеппры и у 42,2% пациентов из группы плацебо имелись побочные эффекты; 2,4% и 2,0% пациентов в группах Кеппры и плацебо, соответственно, испытали серьезные нежелательные эффекты.

Наиболее распространенными нежелательными эффектами у взрослых пациентов были сонливость, астения и сонливость.

При всестороннем анализе данных о безопасности и переносимости не было выявлено четкой зависимости между дозой и побочным эффектом. Однако частота и выраженность побочных эффектов со стороны центральной нервной системы со временем уменьшились.

По крайней мере, один побочный эффект наблюдался у 49,8% пациентов, принимавших монотерапию. Наиболее частыми побочными эффектами были усталость и сонливость.

Кроме того, сообщалось о психопатологических симптомах, таких как возбуждение, деперсонализация, возбуждение (гиперкинезия), расстройства личности. Такие поведенческие и психопатологические события встречались чаще у детей, чем у взрослых (38,6% против 18,6%).

Исследование среди взрослых и подростков с миоклоническими приступами (от 12 до 65 лет) показало, что 33,3% пациентов в группе Кеппры и 30,0% в группе плацебо имели побочные эффекты, которые считались связанными с лечением. Наиболее распространенными побочными эффектами были головная боль и сонливость. Частота побочных эффектов у пациентов с миоклоническими приступами была ниже, чем у пациентов с частичными приступами (33,3% против 46,4%).

Исследование среди взрослых и детей (от 4 до 65 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией с первичными генерализованными тонико-клоническими приступами показало, что 39,2% пациентов в группе, получавшей Кеппру, и 29,8% в группе, получавшей плацебо, имели нежелательные эффекты при лечении Наиболее распространенным нежелательным эффектом была усталость.

Побочные эффекты от клинических исследований и от опыта после одобрения перечислены в следующей таблице классов органов системы по частоте. Частота клинических испытаний определяется следующим образом: очень часто: ≥1 / 10; общий: ≥1 / 100 до <1/10; необычно: ≥1 / 1000 до <1/100; редко: ≥1 / 10000 до <1/1000; очень редко: <1/10000, включая единичные случаи.

Данные из опыта после одобрения недостаточны для оценки заболеваемости в обработанной популяции.

Инфекции и заражения

Очень часто: назофарингит.

Редкий: инфекция.

Расстройства крови и лимфатической системы

Нечасто: тромбоцитопения.

Опыт после одобрения: панцитопения (в некоторых случаях было обнаружено подавление костного мозга), агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения.

Расстройства иммунной системы

Опыт после одобрения: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, см. «Предупреждения и меры предосторожности»; анафилактические реакции.

Нарушения обмена веществ и питания

Общее: анорексия.

Нечасто : прибавка в весе.

Опыт после поступления: похудение, гипонатриемия.

Психические расстройства

Общие: депрессия, враждебность, агрессия, бессонница, нервозность, раздражительность.

Нечасто : эмоциональная нестабильность / перепады настроения, возбуждение.

Редкие : изменения личности, ненормальное мышление.

Опыт после одобрения: ненормальное поведение, гнев, приступ паники, беспокойство, замешательство, галлюцинация, психотические расстройства, мысли о самоубийстве, попытка самоубийства, самоубийство, бред.

Расстройства нервной системы

Очень часто: сонливость, головная боль.

Общие: судороги, сонливость, тремор, проблемы с равновесием.

Нечасто : амнезия, нарушение координации / атаксия, дефицит внимания, ухудшение памяти.

Редко : гиперкинезия.

Опыт после поступления: хореоатетоз, дискинезия, парестезия, вялость, нарушения ходьбы.

Нарушения зрения

Нечасто: диплопия, помутнение зрения.

Расстройства уха и лабиринта

Общее : головокружение.

Респираторные, грудной и средостения расстройства

Общее: кашель.

Желудочно-кишечные расстройства

Общие: боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.

Опыт после согласования: панкреатит.

Заболевания печени и желчевыводящих путей

Опыт после одобрения: печеночная недостаточность, гепатит, нарушения функции печени.

Почки и мочевыводящие пути

Опыт после поступления: острое повреждение почек.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Общее: сыпь.

Нечасто : экзема, зуд.

Постмаркетинговый опыт: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона (см. «Предупреждения и меры предосторожности»), мультиформная эритема и алопеция (улучшение в нескольких случаях алопеции наблюдалось после прекращения приема леветирацетама), ангионевротический отек.

Заболевания скелетных мышц, соединительной ткани и костей

Нечасто: миалгия.

Опыт после одобрения: мышечная слабость, рабдомиолиз и повышение креатинфосфокиназы крови1 .

Общие расстройства и условия администрации сайта

Общие: астения, усталость.

Травма, отравление и осложнения от операции

Нечасто: травмы.

Описание выбранных нежелательных эффектов

1 Рабдомиолиз и повышение креатинфосфокиназы крови значительно чаще встречаются у японских пациентов, чем у неяпонских пациентов.

передозировка

симптомы

При передозировке Кеппры наблюдались случаи сонливости, возбуждения, агрессии, снижения сознания, угнетения дыхания и комы.

Меры передозировки

Специфического антидота для леветирацетама не известно. Лечение передозировки является симптоматическим и может включать гемодиализ. Степень извлечения при диализе составляет 60% для леветирацетама и 74% для метаболита.

Свойства / Действие

Код ATC: N03AX14

Активный ингредиент леветирацетам является производным пирролидона, S-энантиомером α-этил-2-оксо-1-пирролидина ацетамида, и химически не связан с известными антиэпилептическими средствами.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама еще полностью не выяснен, но, по-видимому, отличается от механизма действия известных антиэпилептических лекарственных средств. Эксперименты in vitro и in vivo показывают, что леветирацетам не изменяет основные функции клеток и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показывают, что леветирацетам влияет на уровни Ca 2+ в интранейроне , частично ингибируя ток Ca 2+, опосредованный каналами N-типа, и уменьшая высвобождение Ca 2+ из интранейрональных запасов.

Кроме того, он частично обращает вспять снижение ГАМК и контролируемых глицином токов, индуцируемых цинком и β-карболинами. Кроме того, исследования in vitro показали, что леветирацетам связывается с определенным местом в ткани мозга грызунов. Этот сайт связывания представляет собой белок 2А синаптических везикул, который, как полагают, участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттера.

Леветирацетам и его аналоги ранжированы по аффинности связывания с белком синаптических везикул 2А, который коррелирует на модели эпилепсии аудиогенных мышей с эффективностью их противосудорожной защиты. Этот факт свидетельствует о том, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических пузырьков 2А, по-видимому, способствует противоэпилептическому механизму действия вещества.

Фармакодинамика

Леветирацетам не активен в классических моделях скрининга противосудорожных препаратов. Леветирацетам, однако, обеспечивает надежную защиту от судорог на различных моделях животных для частичных и первичных генерализованных судорог в сочетании с необычно высоким безопасным расстоянием между терапевтическими дозами и дозами, при которых могут быть вызваны побочные эффекты.

Клиническая эффективность

Клинические исследования с инфузионным концентратом

Данные об использовании инфузионного концентрата ограничены. Данные в основном поступают из клинических исследований пероральной лекарственной формы (таблетка, покрытая оболочкой).

Исследования на взрослых с инфузионным концентратом продолжались максимум 4 дня и были основаны на сравнении фармакокинетических параметров между различными галеновыми препаратами.

Для оценки безопасности и переносимости было проведено открытое исследование одной рукой на 25 пациентах с дозами леветирацетама от 1000 мг / день до 3000 мг / день. Вместо обычной пероральной дозы такую ​​же дозу леветирацетама вводили внутривенной инфузией в течение 15 минут в качестве дополнительного лечения для взрослых пациентов с частичными припадками (4 дня два раза в день).

Во время этого клинического испытания и краткого наблюдения не наблюдалось ухудшения судорог. Наблюдаемые побочные эффекты соответствовали известному профилю побочных эффектов леветирацетама. Кроме того, произошли изменения ЭКГ и падение артериального давления (диастолическое ниже 40 мм рт. Ст.).

Клинические исследования с пероральной лекарственной формой

Дополнительное лечение частичных припадков с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте 4 лет и старше с эпилепсией

Терапевтическая эффективность и безопасность леветирацетама была исследована более чем у 3000 пациентов и субъектов, которых лечили пероральной лекарственной формой (таблетки, покрытые оболочкой). Основным доказательством эффективности послужили три рандомизированных плацебо-контролируемых исследования с участием 904 взрослых пациентов. Участниками исследования были пациенты с рефрактерной эпилепсией, у которых были судороги с вторичной генерализацией или без нее, несмотря на то, что они принимали схему стабильных доз максимум из двух стандартных противоэпилептических средств. Клинически значимая польза леветирацетама была продемонстрирована в этой популяции пациентов. Леветирацетам в качестве дополнительного лечения в суточных дозах от 1000 до 3000 мг может значительно снизить частоту приступов у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией по сравнению с плацебо. Снижение частоты приступов составило от 17% до 40% от исходного уровня, по сравнению с 6% -7% для плацебо. Частота ответов в активной группе составляла от 22% до 42% (плацебо: 10-16%).

Дополнительное лечение миоклонических припадков у взрослых и подростков с 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией

Эффективность леветирацетама была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом 16-недельном исследовании у пациентов в возрасте от 12 лет и старше, которые имели различные синдромы идиопатической генерализованной эпилепсии с миоклоническими приступами. У большинства пациентов была ювенильная миоклоническая эпилепсия. В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг / день, разделенная на две однократные дозы. У 58,3% пациентов, получавших леветирацетам, и у 23,3% пациентов, получавших плацебо, дни с миоклоническими приступами были сокращены как минимум на 50% в неделю. При продолжительном длительном лечении 28,6% пациентов были свободны от миоклонических судорог в течение не менее 6 месяцев и 21,0% пациентов в течение не менее 1 года.

Дополнительное лечение первичных генерализованных тонико-клонических судорог у взрослых и подростков с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией

Эффективность леветирацетама оценивалась в 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, которое включало взрослых пациентов, подростков и ограниченное число детей, у которых были различные синдромы идиопатической генерализованной эпилепсии с первичными генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) приступами (ювенильный миоклонический) Эпилепсия, отсутствие эпилепсии у несовершеннолетних, отсутствие у детей эпилепсии или эпилепсия с сильными приступами просыпания).

В этом исследовании взрослые и подростки получали 3000 мг / день, а дети - 60 мг / кг / день. Препарат был разделен на две равные суточные дозы. У 72,2% пациентов, получавших леветирацетам, и у 45,2% пациентов, получавших плацебо, снижение ПГТК-атак на 50% или более в неделю. При продолжительном длительном лечении 47,4% пациентов были свободны от тонико-клонических приступов в течение по крайней мере шести месяцев и 31,5% в течение по крайней мере одного года.

Монотерапия при частичных припадках с вторичной генерализацией и без нее у пациентов в возрасте 16 лет и старше с эпилепсией

Эффективность леветирацетама в качестве монотерапии была продемонстрирована в исследовании без неполноценности по сравнению с карбамазепином с контролируемым высвобождением (CR) в схеме двойных слепых параллельных групп у 576 пациентов в возрасте 16 лет и старше с впервые или недавно диагностированной эпилепсией. Пациенты должны были иметь неспровоцированные частичные судороги или генерализованные тонико-клонические судороги.

Пациенты были рандомизированы до 400–1200 мг карбамазепина CR / день или 1000–3000 мг леветирацетама / день.

Продолжительность лечения составляла до 121 недели в зависимости от ответа. У 73,0% пациентов, получавших леветирацетам, и у 72,8% пациентов, получавших карбамазепин CR, была достигнута свобода судорог в течение 6 месяцев; Расчетная абсолютная разница между обработками составила 0,2% (95% ДИ: -7,8 8,2). Более половины пациентов оставались без приступов в течение 12 месяцев (56,6% пациентов, получавших леветирацетам, и 58,5% пациентов, получавших карбамазепин CR).

Переход на монотерапию

У 36 из 69 пациентов (52%) с фокальной эпилепсией, которые успешно ответили на дополнительную терапию леветирацетамом, этот эффект также был обнаружен после перехода на монотерапию леветирацетамом в течение 12 недель.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль был установлен после перорального приема. Разовая доза леветирацетама 1500 мг, разведенная в 100 мл совместимого разбавителя и введенная внутривенно в течение 15 минут, биоэквивалентна пероральному приему леветирацетама 1500 мг, принимаемого в виде таблеток по 3 500 мг.

Фармакокинетический профиль характеризуется линейной дозой в сочетании с низкой внутри- и индивидуальной вариабельностью. Клиренс не меняется после многократного использования. Независимый от времени фармакокинетический профиль леветирацетама также был подтвержден после внутривенного вливания 1500 мг в течение 4 дней. Нет никаких доказательств соответствующих гендерных или этнических различий или циркадных колебаний. Фармакокинетический профиль у здоровых людей и пациентов с эпилепсией сопоставим.

распределение

Максимальная концентрация в плазме (Cmax), наблюдаемая после однократного внутривенного введения 1500 мг в течение 15 минут, составила 51 ± 19 мкг / мл.

Ни леветирацетам, ни его основной метаболит в значительной степени не связаны с белками плазмы (<10%). Объем распределения леветирацетама составляет примерно 0,5-0,7 л / кг; значение, близкое к объему внутриклеточной и внеклеточной жидкости. Может быть показана значительная корреляция между концентрациями слюны и плазмы (отношение слюны к концентрации в плазме составляет от 1 до 1,6).

метаболизм

Основным метаболическим путем является ферментативный гидролиз ацетамидной группы леветирацетама (24% от дозы) до неактивного метаболита. Изоформы системы цитохрома Р 450 в печени не участвуют в образовании этого метаболита . Гидролиз ацетамидной группы происходит в различных тканях и в цельной крови, но не в плазме. Также были идентифицированы два минорных метаболита. Один образуется путем гидроксилирования пирролидинового кольца (1,6% от дозы), другой - путем раскрытия пирролидинового кольца (0,9% от дозы). Кроме того, неопознанные продукты распада составляют 0,6% дозы.

Никакого превращения энантиомеров друг в друга не было обнаружено in vivo ни для леветирацетама, ни для его основного неактивного метаболита.

устранение

Период полувыведения из плазмы составляет 7,2 часа.

Общий клиренс тела в среднем составляет 0,96 мл / мин / кг.

Примерно с 95% дозы он выводится в основном с мочой. Только 0,3% дозы выводится с калом. Совокупная почечная экскреция леветирацетама и его основного метаболита в течение первых 48 часов составляет 66% и 24% от введенной дозы. Почечный клиренс леветирацетама и метаболита составляет 0,6 и 4,2 мл / мин / кг соответственно. Эти значения указывают на то, что леветирацетам выводится через клубочковую фильтрацию, а затем реабсорбируется трубчато, в то время как основной метаболит фильтруется клубочково и дополнительно активно секретируется канальцевым способом. Элиминация леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Кинетика особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Период полувыведения леветирацетама увеличивается примерно на 40% до 10-11 часов у пожилых людей. Это связано со снижением функции почек у этой группы людей (см. «Дозировка / Применение»).

Дети и подростки

Эффективность и безопасность инфузионного концентрата Кеппра не изучались у детей и подростков в возрасте до 16 лет. Таким образом, доступны только данные исследований с пероральными лекарственными формами (см. Специализированную информацию о таблетках, покрытых оболочкой Кеппра и пероральном растворе).

Пациенты с почечной недостаточностью

Общий клиренс тела леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется корректировать суточную поддерживающую дозу Кеппры в соответствии с клиренсом креатинина у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (см. «Дозировка / Применение»).

У взрослых с анурией у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности период полувыведения составляет приблизительно 25 часов между двумя процедурами диализа или 3,1 часа во время диализа. Во время типичного 4-часового диализа 51% дозы леветирацетама удаляется из плазмы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Клиренс леветирацетама существенно не изменяется у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Напротив, клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% у большинства пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью из-за одновременного нарушения функции почек (см. «Дозировка / Применение»).

Доклинические данные

На основании традиционных исследований фармакологии безопасности, генотоксичности и канцерогенного потенциала, доклинические данные не выявили особого риска для человека.

Исследования на мышах и крысах не показали канцерогенного потенциала леветирацетама. Неблагоприятные эффекты, которые имели место у крыс и в меньшей степени также у мышей после воздействия в терапевтической области человека и не наблюдались в клинических исследованиях, но которые могут быть оценены как релевантные для клинического применения, были изменениями печени, которые указывают на адаптивный ответ, такой как увеличение Вес печени, центролобулярная гипертрофия, инфильтрация жиров и повышение уровня печеночных ферментов в плазме.

В исследованиях репродуктивной токсикологии на крысах с уровнями активного ингредиента, аналогичными или более высокими, чем у людей, леветирацетам оказывал токсическое влияние на развитие (повышенные изменения скелета / незначительные аномалии скелета, замедленный рост, повышенная смертность у молодых животных). У кроликов вредное воздействие на эмбрион наблюдалось после материнской токсической дозы (гибель эмбриона, увеличение скелетных аномалий и увеличение деформаций).

Уровень лекарственного средства, при котором у кроликов не наблюдалось токсического эффекта, примерно в 4-5 раз превышал уровень лекарственного средства у людей.

Исследования на неонатальных и ювенильных крысах и собаках не показали влияния человека на конечные точки развития или созревания в дозах до 1800 мг / кг / день. Воздействие на животных было значительно выше, чем воздействие на человека после максимальной рекомендуемой дозы.

Другие уведомления

несовместимость

Инфузионный концентрат Keppra можно смешивать только с лекарственными средствами, перечисленными в разделе «Инструкции по обращению».

Влияние диагностических методов

Кеппра, как известно, не влияет на методы диагностики.

долговечность

Лекарственное средство следует применять только до даты, обозначенной на упаковке «EXP».

Концентрат Кеппра для инфузий не содержит консервантов.

После открытия флакона, используйте его немедленно. Любые остатки должны быть сброшены.

Химическая и физическая стабильность готового к применению препарата (см. ниже «Инструкции по обращению») была показана в течение 24 ч при 2-8 ° С. По микробиологическим причинам его следует использовать сразу после разведения.

Специальные инструкции по хранению

Хранить при комнатной температуре (15-25 ° C) в оригинальной упаковке и в недоступном для детей месте.

Инструкция по обращению

Один 5 мл флакон Кеппра содержит 500 мг леветирацетама. Требуемый объем извлекают из флакона (ов) и разбавляют 100 мл 0,9% хлорида натрия, 5% глюкозы или лактата Рингера. Аппликация происходит в виде внутривенного вливания в течение 15 минут. Объем инфузионного концентрата, который необходимо извлечь для определенной дозы, показан в таблице ниже:

Инфузионный концентрат Кеппра совместим со следующими лекарственными препаратами: лоразепам, диазепам, вальпроат натрия.

регистрационный номер

57519 (Swissmedic).

держатель разрешения

UCB-Pharma AG, Bulle.