Визудин сухое вещество флакон 15 мг

состав

Активные ингредиенты

Вертепорфин

Вспомогательные вещества

Моногидрат лактозы, 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, яичный фосфатидилглицерин, аскорбилпальмитат (Е 304), бутилгидрокситолуол (Е 321)

Лекарственная форма и количество действующего вещества в единице

Порошок для приготовления раствора для инфузий (в/в): один флакон сухого порошка содержит 15 мг вертепорфина.

Показания/применение

Визудин показан для лечения пациентов с возрастной дегенерацией желтого пятна.

- преимущественно классические субфовеальные хориоидальные неоваскуляризации (ХНВ),

- скрытая субфовеальная ХНВ с признаками недавнего или продолжающегося прогрессирования заболевания (см. «Свойства/Эффекты»)

и у пациентов с субфовеальной ХНВ, вторичной по отношению к патологической близорукости.

Фотодинамическая терапия – узкоспециализированная процедура.

Терапию Визудином может использовать только офтальмолог, имеющий опыт лечения возрастной макулярной дегенерации и имеющий необходимую инфраструктуру (например, лазерную, флуоресцентную ангиографию) и необходимый опыт интерпретации ангиографических изображений.

Дозировка/Применение

Обычная дозировка (взрослые, включая пожилых пациентов старше 65 лет)

Лечение Визудином проходит в два этапа:

Первым этапом является 10-минутное внутривенное введение Визудина в дозе 6 мг/м площади поверхности тела, растворенного в 30 мл инфузионного раствора (см. «Информация по обращению»).

Вторым этапом является световая активация Визудина через 15 минут после начала инфузии (см. «Способ применения»).

Если требуется обработка обоих глаз, нанесение света на второй глаз должно происходить сразу же после нанесения света на первый глаз, но не позднее, чем через 20 минут после начала инфузии.

Пациентов следует наблюдать каждые три месяца. В случае рецидивирующей утечки CNV лечение Визудином можно проводить до четырех раз в год.

Специальные инструкции по дозировке

Пациенты с нарушением функции печени

Лечение Визудином следует тщательно рассматривать у пациентов с умеренным нарушением функции печени. Опыт применения у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует (см. «Противопоказания»). Поскольку вертепорфин выводится преимущественно желчным (печеночным) путем, возможно повышенное воздействие вертепорфина. Экспозиция вертепорфина существенно не увеличивается у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (см. «Фармакокинетика») и не требует коррекции дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Применение Визудина у пациентов с нарушением функции почек не изучалось. Однако фармакологические свойства (минимальная почечная элиминация) не указывают на необходимость коррекции дозы (см. «Фармакокинетика»).

Дети и молодые люди

Применение у педиатрических пациентов не изучалось. Визудин не показан этим пациентам.

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Дозировка у пожилых пациентов (65 лет и старше) такая же, как и у более молодых пациентов (см. «Фармакокинетика»).

Введение

Это лекарство предназначено только для внутривенных инфузий.

Для световой активации нетепловой красный свет (длина волны 689 нм ± 3 нм), генерируемый диодным лазером, направляется на хориоидальное неоваскулярное поражение с помощью оптоволокна, установленного на щелевой лампе, и соответствующей контактной линзы. При рекомендуемой интенсивности света 600 мВт/см 2 необходимо 83 секунды, чтобы применить необходимую световую дозу 50 Дж/см 2 .

Наибольшая линейная протяженность хориоидального неоваскулярного поражения определяется с помощью флюоресцентной ангиографии и фотографии глазного дна. Любая неоваскуляризация, кровь и/или блокированная флуоресценция должны быть обнаружены с помощью светового луча. Чтобы обеспечить лечение поражений, которые трудно определить, следует зарегистрировать видимое поражение и дополнительную площадь края 500 мкм. Носовой угол терапевтического луча должен находиться на расстоянии не менее 200 мкм от височного угла диска зрительного нерва. В клинических исследованиях максимальный диаметр облученной области во время первой обработки составлял 6400 мкм. Для лечения поражения, превышающего облучаемую площадь, луч света должен охватывать наиболее пораженную часть поражения.

Для достижения оптимального эффекта лечения важно придерживаться вышеизложенных рекомендаций.

Противопоказания

Больные порфирией

Известная гиперчувствительность к вертепорфину или любому из вспомогательных веществ.

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью

Предупреждения и меры предосторожности

Чувствительность к свету после лечения

Пациенты, получающие Визудин, становятся светочувствительными в течение 48 часов после инфузии (см. также раздел «Передозировка»). В течение этого времени пациентам следует избегать воздействия прямых солнечных лучей или яркого искусственного света на незащищенную кожу, глаза или другие части тела (например, соляриев, ярких галогенных ламп или ламп высокой энергии, используемых в операционных или стоматологических кабинетах). Аналогичным образом, пациентам следует избегать длительного воздействия света медицинских устройств, таких как пульсоксиметры, в течение 48 часов после лечения Визудином.

Если пациентам необходимо находиться на открытом воздухе в течение дня в течение первых 48 часов после лечения, им следует защищать кожу и глаза, надев соответствующую одежду и темные солнцезащитные очки. УФ-солнцезащитные кремы не обеспечивают защиту от реакций светочувствительности.

Обычное освещение в помещении не представляет никакой опасности. Напротив, пациентам не следует оставаться в темноте, а следует подвергать себя обычному освещению в помещении, поскольку оно ускоряет разложение вертепорфина; процесс, называемый фотоотбеливанием.

Пациенты с нарушением функции печени

Вертепорфин метаболизируется в печени и выводится с желчью. Лечение Визудином следует тщательно рассматривать у пациентов с умеренным нарушением функции печени, поскольку опыта применения препарата у таких пациентов не имеется.

Острота зрения

Пациенты, у которых наблюдается тяжелая потеря зрения (4 строки или более) в течение 1 недели лечения, не должны проходить повторное лечение до тех пор, пока острота зрения не вернется к исходному уровню до лечения, а потенциальные преимущества и риски процедуры не будут тщательно рассмотрены лечащим врачом. врач.

Экстравазация

Необходимо соблюдать тщательную технику инфузии. Экстравазация Визудина может вызвать сильную боль, воспаление, отек, образование волдырей, изменение цвета и некроз кожи в месте инъекции, особенно если пораженный участок подвергается воздействию света. Для облегчения боли может потребоваться анальгетическое лечение. При возникновении экстравазации Визудина инфузию необходимо немедленно прекратить и приложить холодные компрессы. Пораженный участок следует тщательно защищать от прямого яркого света до исчезновения отека и изменения цвета. Во избежание экстравазации необходимо обеспечить надлежащий венозный доступ и контролировать его до начала инфузии Визудина. Для инфузии следует выбрать самую крупную вену руки, предпочтительно локтевую. Следует избегать мелких вен на тыльной стороне руки.

Медицинский мониторинг во время инфузии

При введении Визудина сообщалось о боли в груди, вазовагальных реакциях и реакциях гиперчувствительности. Как вазовагальные реакции, так и реакции гиперчувствительности могут быть связаны с генерализованными симптомами, такими как обмороки, потливость, головокружение, сыпь, затруднение дыхания, приливы крови и изменения артериального давления и частоты сердечных сокращений. В редких случаях эти реакции могут быть серьезными и могут включать судороги. Во время инфузии Визудина пациенты должны находиться под медицинским наблюдением.

У пациентов, получавших Визудин, наблюдались случаи анафилактических реакций. Если во время или после инфузии возникает анафилактическая или другая серьезная аллергическая реакция, введение Визудина следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение.

Пациенты под наркозом

Клинических данных о применении Висудина у пациентов, находящихся под наркозом, нет. При максимальной концентрации в плазме, в 5 раз превышающей ожидаемую у пациентов, получавших лечение, вертепорфин вызывал умеренную активацию комплемента в крови человека in vitro . В клинических исследованиях не наблюдалось клинически значимой активации комплемента, хотя в ходе постмаркетингового наблюдения в рамках мониторинга риска применения препарата сообщалось об анафилактических реакциях.

Лечение второго глаза

В клинических испытаниях одновременно обрабатывали только один глаз. Однако если лечение второго глаза признано необходимым, второй глаз следует обработать светом сразу после воздействия света на первый глаз, но не позднее, чем через 20 минут после начала инфузии.

Пациенты со стенокардией или артериальной гипертензией

Клинический опыт применения у пациентов с нестабильной стенокардией (III или IV стадии) и пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией отсутствует.

Взаимодействия

Специфические исследования лекарственного взаимодействия на людях не проводились. Многие лекарства могут влиять на действие Висудина из-за особенностей их действия. Ниже приведены теоретически возможные примеры.

Другие фотосенсибилизаторы

Возможно, что одновременное применение других фотосенсибилизаторов (например, тетрациклинов, сульфаниламидов, фенотиазинов, сульфонилмочевины, гипогликемических средств, тиазидных диуретиков и гризеофульвина) может повысить фоточувствительность.

Поглотители свободных радикалов

Хотя клинических доказательств нет, антиоксиданты (например, бета-каротин) или препараты, удаляющие свободные радикалы (например, диметилсульфоксид (ДМСО), формиат, маннит или алкоголь), могут удалять активированные формы кислорода, вырабатываемые вертепорфином, что приводит к снижению активности вертепорфина. вести.

Препараты, способствующие поступлению вертепорфина в эндотелий сосудов.

Такие препараты, как блокаторы кальциевых каналов и полимиксин B, а также лучевая терапия могут изменить эндотелий сосудов и, таким образом, при одновременном применении привести к увеличению поглощения вертепорфина тканями.

Лекарственные средства, препятствующие окклюзии кровеносных сосудов

Поскольку преобладающим механизмом действия вертепорфина является закрытие кровеносных сосудов, существует теоретическая возможность того, что активные вещества, такие как вазодилатанты и вещества, снижающие свертывание крови и агрегацию тромбоцитов (например,  ингибиторы тромбоксана А2), противодействуют действию вертепорфина.

Беременность/кормление грудью

беременность

Опыт применения вертепорфина у беременных недостаточен. Вертепорфин проявил тератогенное действие у одного вида животных (крыс) (см. «Доклинические данные»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Визудин не следует применять во время беременности, за исключением случаев явной необходимости.

кормление грудью

Вертепорфин и его диазидный метаболит были обнаружены в грудном молоке. После инфузии кормящей матери в дозе 6 мг/м 2 вертепорфин обнаруживался в концентрациях до 66% от соответствующих концентраций в плазме (112,5 мкг/мл), но в течение 24 ч/мл падал ниже предела обнаружения (2 нг). ). Аналогичным образом, диазидный метаболит вертепорфина обнаруживался в течение 48 часов, но имел более низкие максимальные концентрации. По оценкам, количество метаболита диазида, выделяемого с грудным молоком на 2-й день после лечения (т.е. через 24–48 часов), составляет максимум 7,5 мкг, что эквивалентно примерно 0,075% дозы, введенной матери. Затем количество метаболита диазида каждый день падал примерно на 50%. Во избежание нежелательных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует либо прекратить грудное вскармливание до начала лечения Визудином, либо сцедить молоко и отказаться от него в течение как минимум 96 часов. В принципе, однако, при принятии решения о том, когда проводить лечение, следует сопоставить пользу лечения с недостатком прекращения грудного вскармливания ребенка.

Фертильность

Данных о фертильности человека при применении вертепорфина нет. У крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов и самок (см. «Доклинические данные»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Визудин оказывает значительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. После лечения Визудином у пациентов могут возникнуть временные нарушения зрения, такие как нарушение зрения, снижение зрения или дефекты полей зрения, которые могут повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами, пока сохраняются эти симптомы (см. также «Побочные реакции»).

Нежелательные эффекты

Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100<1/10), нечасто (≥1/1000<1/100), редко (≥1/10000<1/1000), очень редко (<1/1000). /10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

В клинических исследованиях наблюдались следующие побочные реакции, потенциально связанные с лечением Висудином. Кроме того, следующий список также содержит нежелательные эффекты, возникшие в результате опыта после вывода на рынок (постмаркетинговый надзор, далее сокращенно «ПМС») Визудина. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно в популяции неопределенного размера, невозможно достоверно оценить их частоту, и поэтому они классифицируются как неизвестные .

Заболевания иммунной системы

Часто: гиперчувствительность, иногда тяжелая (см. «Предупреждения и меры предосторожности») 1, 2.

Неизвестно (ПМС): анафилактическая реакция .

Заболевания нервной системы

Часто: головная боль 1, 2 степени.

Нечасто: гипестезия.

Глазные заболевания

Часто: нарушения зрения, такие как нечеткость, нечеткость, нечеткость зрения и вспышки света, снижение остроты зрения 3 , дефекты поля зрения, такие как серые или темные круги, скотома и черные пятна.

Нечасто: отслойка сетчатки, кровоизлияние в сетчатку, кровоизлияние в стекловидное тело, отек сетчатки 2 степени.

Редко: нарушения кровообращения сосудов сетчатки или хориоидеи 2.

Частота неизвестна (ПМС): разрывы пигментного эпителия сетчатки, макулярный отек.

Сердечное заболевание

Неизвестно (ПМС): нерегулярный пульс.

Сосудистые заболевания

Часто: вазовагальные реакции (обморок/пресинкопе) (см. «Предостережения и меры предосторожности») 1, 2.

Нечасто: гипертония.

Неизвестно (ПМС): Колебания артериального давления (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения

Часто: одышка 1, 2 степени.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Нечасто: тошнота.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Часто: реакции фоточувствительности (см. «Предостережения и меры предосторожности»).

Нечасто: зуд 1, 2 , сыпь 1, 2 , крапивница 1, 2.

Неизвестно (ПМС): гипергидроз .

Заболевания опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей.

Часто: боль в спине, боль в груди (частично иррадиирующая в таз или плечевой пояс и др.), особенно возникающая во время инфузии.

Заболевания половых органов и молочной железы

Неизвестно (ПМС): боль в области таза.

Общие расстройства и состояния в месте введения.

Часто: астения, боль в груди 2 , местная боль, отек, воспаление, экстравазация (см. «Предостережения и меры предосторожности»).

Нечасто: лихорадка, местное кровотечение, изменение цвета кожи, реакции гиперчувствительности.

Частота неизвестна (ПМС): недомогание, приливы жара, головокружение, образование волдырей в месте инъекции, некроз кожи в месте инъекции.

Расследования

Часто: гиперхолестеринемия .

1 Сообщалось о вазовагальных реакциях (пресинкопе) и реакциях гиперчувствительности при лечении Визудином. Общие симптомы включают головную боль, недомогание, обмороки, потливость, головокружение, сыпь, крапивницу, зуд, одышку, приливы и изменения артериального давления или частоты сердечных сокращений. В редких случаях эти реакции могут быть тяжелыми и включать судороги.

2 Классификация частоты спонтанно сообщаемых побочных реакций на лекарственные средства основана на объединенном анализе плацебо-контролируемых клинических исследований возрастной макулярной дегенерации и патологической миопатии.

3 Серьезное снижение остроты зрения, эквивалентное 4 строкам и более, было зарегистрировано у 2,1% пациентов, принимавших вертепорфин в плацебо-контролируемых исследованиях фазы III, и менее чем у 1% пациентов в неконтролируемых клинических исследованиях в течение 7 дней после лечения. События наблюдались преимущественно у пациентов со скрытыми поражениями ХНВ, вызванными ВМД. У части пациентов наблюдалось частичное восстановление остроты зрения.

Сообщение о предполагаемых побочных эффектах после одобрения имеет большое значение. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы и риска применения препарата. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ЭлВиС (Электронная система бдительности). Информацию об этом можно найти на сайте www.swissmedic.ch .

Передозировка

Случаев передозировки не описано. Передозировка препарата и/или воздействие света на обработанный глаз может привести к неселективному нарушению кровообращения в нормальных кровеносных сосудах сетчатки с возможностью серьезного нарушения зрения.

Передозировка препарата может продлить период фотосенсибилизации пациента на несколько дней. При дозе примерно 20 мг/м 2 , т.е. примерно в 3 раза превышающей передозировку, период фоточувствительности увеличивается до 6-7 дней. Поэтому в таких случаях пациентам следует продлить срок защиты кожи и глаз от солнечных лучей или сильного искусственного света в соответствии с передозировкой.

Свойства/Эффекты

код АТС

S01LA01

Механизм действия/фармакодинамика

Вертепорфин, также известный как монокислота производное бензопорфирина (BPD-MA), представляет собой смесь одинаково активных региоизомеров BPD-MA C и BPD-MA D в соотношении 1:1. Вертепорфин, фотосенсибилизатор, активируется светом. Сообщалось, что региоизомеры обладают схожими фотодинамическими свойствами. После активации светом и в присутствии кислорода вертепорфин образует цитотоксические продукты. Энергия, поглощенная порфирином, передается кислороду, создавая высокореактивный короткоживущий синглетный кислород. Синглетный кислород вызывает повреждение биологических структур в пределах диапазона диффузии. Это приводит к местной окклюзии сосудов, повреждению клеток и, при определенных условиях, к гибели клеток.

Лечение заболеваний фотосенсибилизаторами и световой активацией называется фотодинамической терапией (ФДТ). Рекомендуемая доза вертепорфина сама по себе не является цитотоксичной.

В плазме вертепорфин транспортируется преимущественно ЛПНП (липопротеинами низкой плотности). Селективность фотодинамической терапии (ФДТ) с использованием вертепорфина основана, с одной стороны, на локализованном световом облучении, а с другой стороны, на избирательном и быстром захвате и накоплении вертепорфина в быстро пролиферирующих клетках, включая эндотелий сосудистые новообразования хориоидеи. Считается, что это накопление происходит из-за повышенной экспрессии рецепторов ЛПНП в пролиферирующих клетках.

В глазах кроликов и обезьян с хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ) после внутривенного введения вертепорфина и последующей обработки лазерным светом с длиной волны 689 нм наблюдалось избирательное закрытие новообразованных сосудов, в то время как крупные нормальные сосуды хориоидеи оставались открытыми. После терапии Визудином закрытие хориоидальной неоваскуляризации было подтверждено флуоресцентной ангиографией.

Фармакодинамика

См. «Механизм действия».

Клиническая эффективность

Возрастная дегенерация желтого пятна с преимущественно классическими субфовеальными поражениями.

Визудин изучался в двух рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых многоцентровых исследованиях BPD OCR 002 A и B (Лечение возрастной макулярной дегенерации с помощью фотодинамической терапии [TAP] A и B). Всего в исследованиях приняли участие 609 пациентов (402 Визудина, 207 плацебо).

Цель заключалась в том, чтобы продемонстрировать долгосрочную эффективность и безопасность фотодинамической терапии (ФДТ) вертепорфином в ограничении снижения остроты зрения у пациентов с субфовеальной хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ), вторичной по отношению к возрастной дегенерации желтого пятна (ВМД).

Первичной переменной эффективности была частота ответа, определяемая как доля пациентов, потерявших менее 15 букв (что эквивалентно 3 строкам) остроты зрения (измеренной с использованием диаграмм ETDRS) к 12-му месяцу после начала лечения по сравнению с исходным уровнем.

К лечению применялись следующие критерии включения: пациенты старше 50 лет, наличие ХНВ вследствие ВМД, наличие классических компонентов поражения ХНВ (определяемых как четко очерченная область на флюоресцентной ангиограмме), ХНВ, локализованная субфовеально (геометрический центр включая фовеальную аваскулярную зону), площадь классического плюс скрытого ХНВ ≥50% от общей поверхности поражения, наибольшая линейная протяженность всего поражения ≤9 участков диска зрительного нерва [согласно критериям исследования макулярной фотокоагуляции (MPS)] и острота зрения с наилучшей коррекцией составляет от 34 до 73 букв (т.е. примерно от 20/40 до 20/200) в обработанном глазу. Наличие скрытых поражений ХНВ (флуоресценция нечетко выражена на ангиограмме) не считалось критерием исключения.

Результаты показывают, что Визудин статистически превосходил плацебо по количеству пациентов, ответивших на лечение через 12 месяцев. Исследования показали разницу в 15% между группами лечения (61% у пациентов, принимавших Визудин, по сравнению с 46% у пациентов, принимавших плацебо, p <0,001, анализ ITT). Эта разница в 15% между группами лечения была подтверждена через 24 месяца (53% Визудина против 38% плацебо, p < 0,001).

Подгруппа пациентов с преимущественно классическими поражениями ХНВ (классический компонент составляет 50% и более от общей площади поражения) (n = 243; Визудин 159, плацебо 84) с большей вероятностью имела больший успех лечения. Через 12 месяцев у этих пациентов разница между группами лечения составила 28% (67% у пациентов с Визудином по сравнению с 39% у пациентов с плацебо, p < 0,001); этот успех сохранялся через 24 месяца (59% против 31%, p < 0,001).

У пациентов, которые продолжали лечение по назначению (исследование TAP), данные долгосрочного наблюдения показали, что состояние через 24 месяца сохранялось в течение 60 месяцев.

В исследовании TAP среднее количество процедур для всех типов поражений составило 3,5 в первый год после первоначального диагноза, 2,4 на второй год для рандомизированной плацебо-контролируемой фазы и 1,3 на третий год, 0,4 на четвертый год и 1,3 на третий год. 0,1 на пятом году для фазы неслепого расширения.

Дополнительных угроз безопасности выявлено не было.

Возрастная дегенерация желтого пятна со скрытой ХНВ без классических компонентов

Были проведены два многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых рандомизированных 24-месячных исследования BPD OCR 003 AMD (Вертепорфин в фотодинамической терапии-AMD [VIP-AMD]) и BPD OCR 013 (Visudyne в оккультной хориоидальной неоваскуляризации [VIO]). у пациентов с ВМД было выполнено исследование, у которого субфовеальная ХНВ имела только оккультные поражения без классических компонентов.

В одном исследовании (BPD OCR 003 AMD) через два года была продемонстрирована статистически значимая польза от лечения; Однако это статистически значимое преимущество не было подтверждено во втором исследовании (BPD OCR 013). Польза Визудина у этой группы пациентов не была последовательно продемонстрирована. Подробности результатов исследования кратко изложены ниже.

В исследование BPD OCR 003 AMD были включены пациенты с субфовеальной скрытой ХНВ без классических компонентов, с остротой зрения > 50 букв (20/100) или с ХНВ, содержащей классические компоненты и остротой зрения > 70 букв (20/40).

Поражения со скрытым ХНВ без классического субфовеального ХНВ либо содержали кровь, либо имели прогрессирование заболевания в течение последних 3 месяцев до рандомизации. Прогрессирование заболевания определялось как документированная потеря 6 букв или более остроты зрения с наилучшей коррекцией (диаграмма ETDRS) или документированное свидетельство роста поражения (максимальный линейный диаметр) на 10% или более при флюоресцентной ангиографии. В это исследование были включены 339 пациентов (225 вертепорфинов, 114 плацебо). Параметры эффективности были такими же, как у BPD OCR 002 (см. выше).

Через 12 месяцев исследование не показало статистически значимых результатов по основным переменным эффективности (доля респондентов 49,3% против 45,6%, p = 0,517). Через 24 месяца наблюдалась статистически значимая разница в 12,9% в пользу Визудина по сравнению с плацебо (46,2% против 33,3%, р = 0,023). В группе пациентов со скрытой ХНВ без классических компонентов (n=258) выявлена ​​статистически значимая разница в 13,7% в пользу Висудина по сравнению с плацебо (45,2% против 31,5%, p=0,032).

В исследование БЛД OCR 013 были включены пациенты с субфовеальной, скрытой ХНВ без классических компонентов с остротой зрения 73-34 буквы (20/40 - 20/200). Пациенты с поражением > 4 областей диска зрительного нерва (МПС) до начала лечения должны были иметь остроту зрения <65 букв (<20/50). В это исследование были включены 364 пациента (244 — вертепорфин, 120 — плацебо). Первичный параметр эффективности был таким же, как и в исследованиях AMD BPD OCR 002 и BPD OCR 003 (см. выше), с дополнительной конечной точкой, определенной через 24 месяца. Кроме того, был определен еще один параметр эффективности: доля пациентов, у которых наблюдалась потеря остроты зрения менее 30 букв (соответствует 6 строкам) относительно исходного уровня через 12 и 24 месяца. Исследование не показало статистически значимых результатов по основному параметру эффективности через 12 месяцев (доля пациентов, потерявших менее 15 букв, 62,7% против 55,0%, p = 0,158; доля пациентов, потерявших менее 30 букв, 84,0% против 83,3%, p = 0,868) или через 24 мес (доля пациентов, потерявших менее 15 букв 53,3% против 47,5%, р = 0,300; доля пациентов, потерявших менее 30 букв, потеряли 77,5% против 75,0%, р = 0,602).

Патологическая близорукость

Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование BPD OCR 003 PM (Вертепорфин в фотодинамической терапии патологической близорукости [VIP-PM]) было проведено у пациентов с субфовеальной хориоидальной неоваскуляризацией, вторичной по отношению к патологической близорукости. Всего в исследование было включено 120 пациентов (81 Визудин, 39 плацебо). Дозировки и повторные курсы лечения проводились аналогично исследованиям AMD.

Через 12 месяцев Визудин показал преимущество по первичной конечной точке эффективности (количество пациентов с потерей зрения менее 3 строк) — 86% для Визудина против 67% для плацебо, р = 0,011. Доля пациентов с потерей зрения менее 1,5 строк составила 72% для группы Висудин и 44% для группы плацебо (р = 0,003).

Через 24 месяца у 79% пациентов с Визудином по сравнению с 72% пациентов, принимавших плацебо, потеря зрения составила менее 3 строк (p = 0,38). Доля пациентов с потерей зрения менее 1,5 строк составила 64% для группы Висудин и 49% для группы плацебо (р = 0,106).

Это говорит о том, что преимущество может со временем уменьшиться.

У пациентов, которые проходили повторное лечение Визудином по графику через 24 месяца лечения Визудином (исследование VIP-PM), данные долгосрочных наблюдений показали, что состояние через 24 месяца сохранялось в течение 60 месяцев.

В исследовании VIP-PM по поводу патологической близорукости среднее количество курсов лечения в первый год после первоначального диагноза составило 3,5, на второй год - 1,8, на третий год - 0,4, на четвертый год - 0,2 и на пятый год - 0,1. .

Дополнительных угроз безопасности выявлено не было.

Синдром глазного гистоплазмоза

Открытое исследование BPD OCR 004 (Визудин при глазном гистоплазмозе [VOH]) было проведено у пациентов с синдромом глазного гистоплазмоза. Всего в исследовании принимали участие 26 пациентов. Дозировки и повторные курсы лечения проводились аналогично исследованиям AMD. После терапии Визудином у 54% пациентов через 9 месяцев наблюдалось улучшение остроты зрения на 7 и более букв по сравнению с исходным уровнем. 33% пациентов даже достигли улучшения зрения на 15 и более букв. Контролируемых исследований по применению Висудина при синдроме глазного гистоплазмоза не проводилось.

У пациентов, которые прошли повторное лечение Висудином по графику через 24 месяца лечения Визудином (исследование VOH), данные долгосрочных наблюдений показали, что состояние через 24 месяца сохранялось в течение 48 месяцев.

В исследовании VOH при подозрении на синдром глазного гистоплазмоза среднее количество курсов лечения в первый год после первоначального диагноза составило 2,9, на второй год — 1,2, на третий год — 0,2 и на четвертый год — 0,1.

Дополнительных угроз безопасности выявлено не было.

Фармакокинетика

Два региоизомера вертепорфина имеют сходные фармакокинетические свойства с точки зрения распределения и выведения. Таким образом, оба изомера с фармакокинетической точки зрения полностью рассматриваются как вертепорфин.

поглощение

Нет информации

распределение

После 10-минутной инфузии вертепорфина в дозе 6 или 12 мг/м 2 поверхности тела Cmax составляет примерно 1,5 или 3,5 мкг/мл соответственно. После десятиминутной инфузии в диапазоне доз 3-14 мг/м 2 сообщалось о равновесном объеме распределения примерно 0,60 л/кг и клиренсе примерно 101 мл/ч/кг.

Для каждого протестированного уровня Висудина в плазме максимальная 2-кратная индивидуальная вариабельность концентрации в плазме была обнаружена при Cmax ( сразу после окончания инфузии) и во время применения света.

Для обоих региоизомеров Cmax и AUC были пропорциональны дозе. Значения Cmax , измеренные в конце инфузии , были выше для региоизомера БПД-МА Д, чем для БПД-МА С , что могло быть связано с более быстрым переносом БПД-МА Д из липидного носителя в липопротеины. Значения AUC обоих региоизомеров были близкими.

Распределение вертепорфина после болюсного введения рекомендуемой дозы (как правило, хорошо переносимой) может варьироваться, тем самым влияя на оптимальную эффективность лазерного лечения.

Клетки, которые поглощают более высокие концентрации вертепорфина (пролиферирующие клетки), также сохраняют относительно большее количество препарата. Ангиографические исследования распределения в глазах приматов показали, что вертепорфин избирательно и быстро абсорбируется новообразованными сосудами сосудистой оболочки и в небольшой степени пигментным эпителием сетчатки. Другие глазные структуры сохраняют лишь небольшое количество.

90% вертепорфина связано с плазмой и 10% с клетками крови, из которых очень небольшая часть мембраносвязана. В плазме человека 90% вертепорфина связано с фракциями липопротеинов и около 6% — с альбумином.

Объем распределения двух изомеров составлял 0,5 л/кг.

обмен веществ

5–10% начальной дозы вертепорфина метаболизируется до диазида производного бензопорфирина (БПД-ДА) путем гидролиза его эфирной группы. BPD-DA также является фотосенсибилизатором.

устранение

Период полувыведения из плазмы составлял примерно 6–7 часов для BPD-MAC и примерно 4–6 часов для BPD- MAD . Элиминация происходит преимущественно с желчью.

У крыс примерно 90% внутривенной дозы 14 C-BPD-MA выводилось с калом в течение 7 дней. Менее 1% радиоактивности выводится с мочой.

Кинетика особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Cmax вертепорфина несколько выше (26% для рекомендуемой дозы 6 мг/м 2 ) у пожилых добровольцев, чем у молодых здоровых добровольцев, что может привести к более высокой экспозиции. Клиническая значимость этой возрастной разницы невелика, поскольку оценка риска/пользы благоприятна в целевой популяции.

Печеночная недостаточность

Средний период полувыведения БЛД-МА Д составил примерно 6,5 часов у лиц с хроническим вирусным гепатитом без клинических и лабораторных признаков недостаточности и примерно 4,7 часа у лиц без заболеваний печени (статистически значимая разница; р < 0,05). Средние значения AUC были до 1,5 раз выше у субъектов с заболеванием печени, чем у добровольцев без заболевания печени. Эта разница не имеет клинического значения и не требует коррекции дозы у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени. Лица с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью не изучались.

Почечная недостаточность

Об исследованиях фармакокинетики вертепорфина у пациентов с почечной недостаточностью не сообщалось. Почечная экскреция вертепорфина и его метаболитов минимальна (< 1% дозы вертепорфина). Таким образом, клинически значимые изменения экспозиции вертепорфина маловероятны у пациентов с почечной недостаточностью.

Этнические группы/расы

Сообщалось, что фармакокинетика вертепорфина одинакова у здоровых мужчин европеоидной расы и японцев при дозе 6 мг/м 2 после 10-минутной инфузии.

Доклинические данные

Токсичность при однократном и многократном введении

Острая и светозависимая токсичность вертепорфина характеризуется дозозависимым, локализованным, глубоким повреждением тканей, возникающим вследствие фармакологического действия ФДТ с вертепорфином. Токсичность, возникшая после повторных доз вертепорфина без света, в первую очередь затрагивала систему кроветворения. Величина и тяжесть этих эффектов были одинаковыми во всех исследованиях и зависели от дозы препарата и продолжительности его применения.

Репродуктивная токсичность

У беременных крыс внутривенное введение вертепорфина в дозе 10 мг/кг/день (приблизительно в 40 раз превышающее воздействие на человека при дозе 6 мг/м 2 (на основе AUC inf ) у самок крыс) было связано с увеличением заболеваемости анофтальмией/микрофтальмией. Дозы 25 мг/кг/день (приблизительно в 125 раз превышающие воздействие на человека при дозе 6 мг/м 2 (на основании AUC inf ) у самок крыс) были связаны с увеличением частоты возникновения сморщенных ребер и анофтальмии/микрофтальмии. Никаких тератогенных эффектов не наблюдалось у кроликов при дозах до 10 мг/кг/день (примерно в 20 раз больше воздействия на человека при дозе 6 мг/м 2 (в расчете на площадь поверхности тела)).

У крыс не наблюдалось ни одного эффекта после внутривенного введения вертепорфина в дозах до 10 мг/кг/день (приблизительно в 60 и 40 раз превышающее воздействие на человека при дозе 6 мг/м 2 (на основе AUC inf ) у самцов и самок крыс соответственно). на мужскую или женскую фертильность.

Канцерогенность

Исследования по оценке канцерогенного потенциала вертепорфина не проводились.

Мутагенность

Вертепорфин не проявлял генотоксичности в обычных генотоксических исследованиях как в отсутствие света, так и под воздействием света. Однако сообщалось, что фотодинамическая терапия (ФДТ) приводит к повреждению ДНК, включая разрывы нитей ДНК, лабильные к щелочам участки, деградацию ДНК и перекрестные связи ДНК-белок, что приводит к хромосомным аберрациям, обмену сестринских хроматид (SCE) и мутациям. вести. Неизвестно, как вероятность повреждения ДНК агентами ФДТ влияет на риск для человека.

Дополнительная информация

Несовместимости

Визудин образует осадок в растворах NaCl. Не используйте растворы NaCl или другие парентеральные растворы. Поскольку исследования совместимости не проводились, Визудин нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением веществ, указанных в разделе «Показания к применению» (см. ниже).

долговечность

Флакон Визудина следует использовать только до даты, отмеченной на контейнере надписью «EXP».

Долговечность после открытия

Химическая и физическая стабильность восстановленного раствора была продемонстрирована в течение 4 часов при температуре 25°С. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно; Если не использовать немедленно, храните при температуре ниже 25°C и в защищенном от света месте до использования и используйте в течение 4 часов.

Специальные инструкции по хранению

Хранить упакованный продукт при комнатной температуре (15-25°С) в защищенном от света месте.

Храните в недоступном для детей месте.

Инструкция по обращению

Визудин растворяют в 7,0 мл воды для инъекций, получая 7,5 мл концентрированного раствора с концентрацией 2,0 мг/мл.

Восстановленный Визудин представляет собой непрозрачный раствор темно-зеленого цвета. Перед использованием рекомендуется визуально проверить растворенный Визудин на наличие твердых частиц и изменение цвета.

Необходимое количество раствора Визудина разводят 5% раствором для инъекций декстрозы до конечного объема 30 мл так, чтобы дозировка составляла 6 мг/м 2 поверхности тела (см. «Дозировка/Применение»). Не используйте при прямом ярком свете! Запрещается использовать раствор NaCl (см. «Несовместимость»).

Рекомендуется использовать стандартный инфузионный фильтр с гидрофильными фильтрующими мембранами (например, из полиэфирсульфона) и размером пор не менее 1,2 мкм.

Если жидкость пролилась, ее следует собрать и вытереть влажной тряпкой. Не допускать попадания в глаза и на кожу. Рекомендуется надеть резиновые перчатки и защитить глаза.

Номер одобрения

55269 (Свиссмедик)

Обладатель разрешения

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Устер.