Алимта Лиофилизат для приготовления инфузионного раствора 500 мг

состав

Действующее вещество: пеметрекседум ут динатрий пеметрекседум.

Вспомогательные вещества: маннитол.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Лиофилизат для инфузионного раствора:

Флаконы по 100 мг

Флаконы по 500 мг

Показания к применению / Применение

Злокачественная плевральная мезотелиома

Лечение больных злокачественной плевральной мезотелиомой в сочетании с цисплатином.

Немелкоклеточный рак легких

В сочетании с цисплатином для химиотерапии первой линии у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, за исключением преимущественно плоскоклеточной эпителиальной гистологии.

Монотерапия для поддерживающего лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, за исключением преимущественно плоскоклеточной эпителиальной гистологии, сразу после химиотерапии на основе платины из 4 циклов терапии в отсутствие прогрессирования.

Монотерапия у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, за исключением преимущественно плоскоклеточной эпителиальной гистологии после предыдущей химиотерапии.

Дозировка / Применение

Алимту следует применять только врачам, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов.

Для приготовления раствора Алимта для инфузии см. «Другая информация, инструкция по применению».

Алимта в сочетании с цисплатином

Рекомендуемая доза Алимта составляет 500 мг / м2 в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла лечения. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг / м2 в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов, примерно через 30 минут после завершения инфузии Алимта в первый день каждого 21-дневного цикла лечения. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости до и / или после введения цисплатина в соответствии со стандартной практикой. См. Информацию о продукте для цисплатина для дополнительных инструкций дозирования.

Алимта как монотерапия

У пациентов с немелкоклеточным раком легкого после предыдущей химиотерапии рекомендуемая доза Алимта составляет 500 мг / м² в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного курса лечения.

Премедикация / Комедикация с фолиевой кислотой, витамином B 12 и кортикостероидами

Чтобы уменьшить токсичность Алимта, пациенты должны ежедневно получать пероральную фолиевую кислоту или поливитаминные добавки, содержащие фолиевую кислоту (от 350 до 1000 микрограмм): 5-7 доз в течение семи дней до первой дозы Алимты, в течение всего периода лечения и в течение дополнительных 21 дня после введения дозы. последняя доза Пациенты также должны получать внутримышечную инъекцию витамина B 12 (1000 мкг) за одну неделю до первой дозы Алимта и каждый третий цикл лечения в день инфузии Алимта.

Чтобы уменьшить частоту и тяжесть кожных реакций, кортикостероид должен быть назначен за день до лечения Алимтой, в день лечения и на следующий день после лечения. 4 мг дексаметазона или его эквивалента следует назначать два раза в день (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

мониторинг

Перед каждым введением Алимта необходимо сделать полный анализ крови, включая дифференциальный анализ крови и тромбоцитов. Перед началом каждого цикла абсолютное количество нейтрофилов (АНК) должно быть ≥1500 клеток / мм³, а количество тромбоцитов ≥100000 клеток / мм³.

Регулярные анализы крови необходимы для проверки функции почек и печени ; Клиренс креатинина должен составлять ≥45 мл / мин. (см. «Специальные инструкции по дозировке»).

Коррекция дозы из-за побочных эффектов

Перед началом нового цикла лечения необходимо выполнить оценку дозы с учетом надира анализа крови или негематологической токсичности в предыдущем цикле терапии. Может потребоваться отложить лечение и уменьшить дозу следующим образом:

Терапия с Алимта может быть продолжена, только если пациент достиг предварительного лечения или ниже.

Лечение с помощью Алимта следует прекратить, если гематологическая или негематологическая токсичность 3 или 4 степени встречается у пациентов после 2-кратного снижения дозы, или немедленно, если происходит нейротоксичность 3 или 4 степени.

Особые инструкции по дозировке

Пожилые люди. Клинические испытания не выявили признаков повышенного риска развития побочных реакций у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Снижение дозы не требуется, кроме рекомендованных для всех пациентов.

Дети и подростки: использование Алимта у пациентов в возрасте до 18 лет не рекомендуется, поскольку эффективность и безопасность Алимта не изучались в этой возрастной группе.

Пациенты с почечной недостаточностью: пеметрексед в основном выводится без изменений почек. В клинических испытаниях не было необходимости в корректировке дозы у пациентов с клиренсом креатинина ≥45 мл / мин, что превышало рекомендуемую корректировку дозы для всех пациентов. Данные о применении пеметрекседа у пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин ограничены; Таким образом, Алимта не следует использовать у этих пациентов (см. «Противопоказания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью: Алимта следует использовать с осторожностью у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз и билирубина. Алимта противопоказан пациентам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к пеметрекседу или наполнителю.

Печеночная недостаточность от умеренной до тяжелой.

Почечная недостаточность с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин.

Беременность и кормление грудью.

Предупреждения и меры предосторожности

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, проявляясь в виде нейтропении, тромбоцитопении и анемии (или панцитопении) (см. Раздел «Нежелательные эффекты»). Подавление костного мозга обычно является дозозависимой токсичностью. Пациенты должны быть проверены во время лечения для подавления костного мозга, и дозировка Алимта должна быть скорректирована в случае необходимости (см. Дозировка / Использование).

Более низкая токсичность наблюдалась при премедикация / comedicated с фолиевой кислоты и витамина B 12 имело место. Таким образом, все пациенты, получавшие Алимту, должны получать фолиевую кислоту и витамин B 12 в качестве профилактической меры (см. Дозировка / Применение).

Кожные реакции были зарегистрированы у пациентов, не получавших кортикостероиды. Премедикация / совместное лечение с дексаметазоном (или его эквивалентом) может снизить частоту и тяжесть кожных реакций (см. Дозировка / Применение).

Вслед за маркетингом также сообщалось о нефрогенном несахарном диабете и некрозе почечных канальцев при монотерапии пеметрекседом или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Большая часть этих событий регрессировала после прекращения приема пеметрекседа. Пациентам следует регулярно контролировать острый почечный канальцевый некроз и нарушение почечной функции, а также признаки и симптомы нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемия).

Влияние задержки жидкости в третьих отделах, таких как плевральный выпот или асцит, на пеметрексед до конца не изучено. Фаза II исследования с пеметрекседом у 31 пациента с солидными опухолями и стабильным накоплением жидкости в третьем отделении не показала различий в нормированной по дозе концентрации в плазме или клиренсе пеметрекседа по сравнению с пациентами без накопления жидкости в третьем отделении. Следовательно, до начала терапии пеметрекседом следует рассмотреть вопрос о дренаже скопления жидкости в третьем отделении, но это не обязательно.

взаимодействия

Пеметрексед выводится в основном без изменений через почки путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Исследования in vitro показывают, что пеметрексед активно секретируется OAT3 (Organic Anion Transporter 3). Одновременный прием нефротоксичных лекарственных препаратов и веществ, которые также выводятся из пробирки (например, пробенецид, ацетазоламид, сульфонамиды, пенициллины, цефалоспорины), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к задержке выведения пеметрекседа. Рекомендуется избегать применения этих лекарств по крайней мере за два дня до лечения, в день лечения и по крайней мере через два дня после лечения перметрекседом.

Хотя НПВП можно назначать в умеренных дозах с пеметрекседом у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл / мин), НПВП следует назначать совместно с пеметрекседом у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45-79%) мл / мин) с осторожностью. Пациентам с почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени рекомендуется избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с коротким периодом полувыведения не менее чем за 2 дня до начала терапии, в день терапии и не менее 2 дней после терапии Алимта.

Поскольку нет данных о возможном взаимодействии пеметрекседа и НПВП с более длительным периодом полувыведения у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, рекомендуется, чтобы пациенты с легкой и средней степенью почечной недостаточности, принимающие такие НПВП, принимали не менее 5 дней до начала терапии. В день терапии и как минимум через 2 дня после терапии Алимту прерывают. Если необходимо одновременное введение НПВП, следует тщательно контролировать пациентов на токсичность, особенно миелосупрессию и желудочно-кишечную токсичность.

Введение низкой дозы ацетилсалициловой кислоты (325 мг перорально каждые 6 часов) не влияет на фармакокинетику пеметрекседа.

Фармакокинетика пеметрекседа не зависит от сопутствующего цисплатина или карбоплатина. Аналогично, фармакокинетика цисплатина не изменяется пеметрекседом.

Пероральное введение фолиевой кислоты и внутримышечного введения витамина B 12 не изменяет фармакокинетики пеметрекседа.

Результаты исследований in vitro с микросомами печени человека показывают, что пеметрексед не является клинически значимым ингибитором CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Беременность / Грудное вскармливание

Беременность: нет данных о применении Алимта у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, такую ​​как врожденные дефекты и другие последствия для развития плода, истории родов и пери- и постнатального развития (см. «Доклинические данные»). Потенциальный риск для женщин неизвестен. Поэтому Алимта не должна использоваться во время беременности. Женщинам с детородным потенциалом следует рекомендовать избегать беременности при приеме Алимта.

Грудное вскармливание: неизвестно, если пеметрексед попадает в грудное молоко. Поэтому рекомендуется не кормить грудью во время приема Алимта.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины

Не было проведено никаких исследований воздействия на способность управлять автомобилем и использовать машины. Однако из-за нежелательных эффектов Алимта, таких как усталость и тошнота, следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с механизмами.

Неблагоприятные эффекты

В следующем списке (« Сводка нежелательных явлений» ) указана частота и серьезность нежелательных явлений в соответствии со следующими клиническими испытаниями:

• 168 пациентов получали пеметрексед в сочетании с цисплатином для лечения злокачественной плевральной мезотелиомы.
• 1904 Пациенты, получающие пеметрексед в сочетании с монотерапией цисплатином или пеметрекседом для лечения немелкоклеточного рака легкого (NSCLC).

Частотное деление: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), редко (≥0,1% и <1%), редко (≥0,01% и <0,1%), очень редко (<0,01%).

Инфекции и заражения

Общие: инфекция, сепсис (иногда со смертельным исходом).

Заболевания крови и лимфатической системы

Очень часто: анемия 14,6-33%, степень 3/4 3,5-5,6% для NSCLC, 26,2%, степень 3/4 4,2% для мезотелиомы плевры, лейкопения 4,9-17,8%, степень 3/4 1,6-4,8% для NSCLC, 53 %, 3/4 степени 14,9% для мезотелиомы плевры, нейтропения 6,9-29%, степени 3/4 3,3-15,1% для НМРЛ, 56%, степень 3/4 23,2% для мезотелиомы плевры, тромбоцитопения 8,3% -10,1%, степень 3 / 4 1,9-4,1% для НМРЛ, 23,2%, степень 3/4 5,4% для мезотелиомы плевры.

Общее: фебрильная нейтропения.

Нечасто: панцитопения.

Редко : аутоиммунная гемолитическая анемия.

Расстройства иммунной системы

Общие: Аллергические реакции / Гиперчувствительность.

Нарушения обмена веществ и питания

Общее: обезвоживание.

Заболевания нервной системы

Очень часто: сенсорная невропатия (10,1%) при мезотелиоме плевры.

Общие: расстройство вкуса, сенсорная невропатия, моторная невропатия, головокружение.

глазные болезни

Общее: конъюнктивит, усиление слезотечения.

болезнь сердца

Нечасто: аритмия, суправентрикулярная аритмия.

респираторный

Нечасто: легочная эмболия.

Редко: интерстициальная пневмония.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота (15,1-82,1%, 3/4, 0,6-11,9%), рвота (7,4-56,5%, 3/4, 0,1-10,7%), потеря аппетита (11,9-26,6%, 3/4, 1,1- 2,4%), запоры (11,9-21%, степень 3/4 0,6-0,8%), диарея (12,4-16,7%, степень 3/4 0,4-3,6%), стоматит / фарингит (6,0-23,2%, степень 3 / 4 0,5-3%).

Общие: рвота (в поддерживающей терапии), диспепсия, боль в животе (в терапии второй линии при NSCLC), запор (в монотерапии), диарея (в поддерживающей терапии), мукозит / стоматит (в поддерживающей терапии).

Нечасто: эзофагит.

Редко: колит.

Заболевания печени и желчевыводящих путей

Общие: увеличение ГГТ, SGOT (AST), SGPT (ALT).

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: выпадение волос / алопеция (11,3-11,9%) в сочетании с цисплатином, кожная сыпь (сыпь) (6,6-16,1%, степень 3/4 0,1-0,6%).

Общие: крапивница, выпадение волос / алопеция при монотерапии, зуд / зуд, эритема мультиформная.

Редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (иногда со смертельным исходом).

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Очень часто: клиренс креатинина уменьшился (16,1%, степень 3/4 0,6%) при мезотелиоме плевры, креатинин увеличился (10,1-10,7%, степень 3/4 0,6-0,8%).

Общее: клиренс креатинина снижается при монотерапии, креатин увеличивается при монотерапии, почечная недостаточность в сочетании с цисплатином.

Нечасто: почечная недостаточность в поддерживающей терапии.

Отдельные случаи: несахарный диабет * и некроз почечных канальцев *.

Общие расстройства и условия администрации сайта

Очень часто: усталость (20,8-47,6%, 3/4 балла 4,6-10,1%).

Общие: боль , боль в груди, лихорадка, отек.

* Сообщается после запуска рынка.

передозировка

Осложнение, которое следует ожидать от передозировки, - это депрессия костного мозга, которая проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении и анемии. Кроме того, у вас могут возникнуть инфекции с или без лихорадки, диарея, мукозит и сыпь. В случае подозрения на передозировку, пациенты должны быть проверены по анализу крови и, при необходимости, получить поддерживающую терапию. Следует рассмотреть использование лейковорин для лечения передозировки Алимта.

Свойства / Действие

Код ATC: L01BA04

Механизм / фармакодинамических

Пеметрексед является противоопухолевым аналогом фолата, который работает, нарушая важные фолат-зависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.

Исследования in vitro показали, что пеметрексед действует как многоцелевой антифолат, блокируя тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR) и глицинамид рибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), три ключевых зависимых ключевых фермента нуклеозида тимида de novo . Пеметрексед транспортируется в клетки как от восстановленного фолатного носителя, так и от мембраносвязанных систем транспорта фолатсвязывающих белков. Внутриклеточно пеметрексед быстро превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолил полиглутаматсинтазы. Полиглутаматные формы сохраняются в клетках, что приводит к увеличению продолжительности действия в злокачественных клетках. Они являются даже более сильными ингибиторами TS и GARFT, чем пеметрексед моноглутамат.

Сверхэкспрессия тимидилатсинтазы (TS) в антифолат-резистентных клеточных линиях коррелирует с пониженной чувствительностью к пеметрекседу.

Клиническая эффективность

Злокачественная мезотелиома плевры:

EMPHACIS, многоцентровое, рандомизированное, одиночное слепое исследование фазы 3 по Alimta плюс цисплатин против Цисплатин у хемонайв-пациентов со злокачественной плевральной мезотелиомой показал, что у пациентов, получавших алимту и цисплатин, клинически значимое преимущество дольше выживания на 2,8 месяца по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин. Медиана выживаемости была выше в комбинированной терапии с Алимта плюс цисплатин (n = 226). Монотерапия цисплатином (n = 222) в сравнении с 12,1 месяцами 9,3 месяца (р = 0,020). Среднее время до прогрессирования опухоли было 5,7 месяцев против 3,9 месяца (р = 0,001), время до неудачи лечения 4,5 месяца против 2,7 месяца (р = 0,001) и общий коэффициент ответа 41,3% против 16,7% (р <0,001).

Во время исследования были введены низкие дозы фолиевой кислоты и витамина B 12 для снижения токсичности. У пациентов, получавших фолиевую кислоту и витамин B 12 , медиана выживаемости была выше в случае комбинированной терапии с Алимта плюс цисплатин (n = 168). Монотерапия цисплатином (n = 163) против 13,3 месяцев 10,0 месяцев (р = 0,051). Медиана времени до прогрессирования опухоли составила 6,1 мес. 3,9 месяца (р = 0,008), время до неудачи лечения 4,7 месяца против 2,7 месяца (р = 0,001) и общий уровень ответов 45,5% против 19,6% (р <0,001).

Статистически значимое улучшение клинически значимых симптомов (боль и одышка) злокачественной плевральной мезотелиомы было продемонстрировано с использованием шкалы симптомов рака легких в группе алимта / цисплатин (212 пациентов) по сравнению с группой цисплатина. Кроме того, статистически значимых различий в тестах функции легких не наблюдалось. Различия между двумя группами лечения обусловлены улучшением параметров функции легких в группе Алимта / цисплатин и ухудшением функции легких с течением времени в контрольной группе.

Немелкоклеточный рак легких:

Многоцентровое рандомизированное открытое исследование фазы 3 по Alimta Vs. Доцетаксел у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) после предшествующей химиотерапии показал медианную выживаемость 8,3 месяца (популяция ITT n = 283). 7,9 месяца (население ITT n = 288).

Коэффициент опасности был 0,99, 95% ДИ 0,82-1,20. Анализ неполноценности по методу процентного удержания выявил p = 0,047. Медиана выживаемости без прогрессирования наблюдалась у пациентов, получавших Алимту. Доцетаксел 2,9 месяца против 2,9 месяца (ЧСС 0,97, 95% ДИ 0,82-1,16), среднее время до неудачи лечения 2,3 месяца против 2,1 месяца (ЧСС 0,84, 95% ДИ 0,71-0,997) и коэффициент ответов 9,1% (95% ДИ 5,9-13,2) против 8,8% (95% ДИ 5,7-12,8).

Эффект лечения на общую выживаемость зависел от гистологического типа НМРЛ: у пациентов с преимущественно аденокарциномой в пользу Алимта против Доцетаксел (n = 399, 9,3 против 8,0 месяцев, ЧСС 0,78, 95% ДИ 0,61-1,00, р = 0,047) и у пациентов с плоскоклеточным раком в пользу доцетаксела (n = 172, 6,2 против 7,4 месяцев, ЧСС 1,56, 95 % CI 1,08-2,26, р = 0,018).

Многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование фазы 3 Алимта плюс цисплатин (ITT, n = 862) против Гемцитабин плюс цисплатин (ITT, n = 863) у пациентов с немелкоклеточной карциномой легкого (NSCLC) с местно-распространенным или метастатическим (уровень IIIb или IV) без предшествующей химиотерапии продемонстрировал медианную выживаемость в 10,3 месяца в обеих группах лечения (скорректированная ЧСС 0,94, 95% Cl 0,84-1,05).

Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания наблюдалась при использовании препарата Алимта плюс цисплатин против Гемцитабин плюс цисплатин 4,8 месяца против 5,1 месяца (скорректированная ЧСС 1,04, 95% ДИ 0,94-1,15). Общий коэффициент ответа составил 30,6% (группа переменного тока) против 28,2% (группа GC), где количество пациентов с опухолями (оценка исследователя) было n = 762 в группе AC исследования и n = 755 в группе GC.

Анализ влияния гистологии NSCLC на общую выживаемость показал статистически значимое превосходство для Alimta + цисплатин при аденокарциноме (n = 847, 12,6 против 10,9 месяцев, скорректированный ЧСС 0,84, 95% ДИ 0,71-0,99, р = 0,033) и подгруппы крупноклеточного рака (n = 153, 10,4 против 6,7 месяцев, скорректированный ЧСС 0,67, 95% ДИ 0,48-0,96, р = 0,027), но не у пациентов с плоскоклеточным раком (n = 473, 9,4 против 10,8 месяцев скорректированный ЧСС 1,23, 95% ДИ 1,00-1,51, р = 0,050) или у пациентов с другими гистологиями (n = 252, 8,6 против 9,2 месяцев, скорректированный ЧСС 1,08, 95% ДИ 0,81-1,45, р = 0,586).

Немелкоклеточный рак легкого, поддерживающая терапия:

JMen

В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование JMEN были включены 663 пациента с местно-распространенным или метастатическим NSCLC (стадия IIIB, стадия IV), у которых не было прогрессирования NSCLC после 4 циклов химиотерапии на основе платины (цисплатин или карбоплатин в сочетании с гемцитабином, паклитакселом или доцетакселом) , Терапия Алимтой или плацебо и лучшая из возможных поддерживающих терапий проводились непосредственно после химиотерапии, в среднем 7,4 цикла Алимта 500 мг / м 2.(в среднем 5,0 циклов) давали с интервалом в 3 недели. В первичной конечной точке выживаемости без прогрессирования различие между Алимтой и плацебо составляло 4,0 по сравнению с 2,0 месяца (по оценке Независимого комитета радиологов), коэффициент опасности 0,60, 95% ДИ 0,49-0,73, P <0,00001. В общей выживаемости разница составила 13,4 против 10,6 месяца (ЧСС 0,79, 95% ДИ 0,65-0,95, р = 0,012). Пациенты любой гистологии были включены в исследование, а у пациентов с преобладающей плоскоклеточной эпителиальной гистологией PFS составила 4,4 против 1,8 месяцев, ЧСС 0,47, 95%. ДИ 0,37-0,60, р <0,00001, в то время как PFS у пациентов с НМРЛ гистологии сквамозных клеток составила 2,4 против 2,5 месяцев, ЧСС 1,03, 95% ДИ 0,71-1,49, р = 0,896. Общая выживаемость составила 15,5% у пациентов с преобладающей плоскоклеточной эпителиальной гистологией. 10,3 месяца, ЧСС 0,70, 95% ДИ 0,56-0,88, р = 0,002, а у пациентов с плоскоклеточной эпителиальной гистологией - 9,9 против 10,6 месяцев. 10,8 месяца, ЧСС 1,07, 95% ДИ 0,77-1,50, р = 0,678. Следовательно, пациенты с НМРЛ плоскоклеточной гистологии не получали пользу от терапии Алимта.

PARAMOUNT

Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование PARAMOUNT фазы 3 включало 939 пациентов с местно-распространенным (стадия IIIB) или метастатическим (стадия IV) NSCLC с историей, отличной от преимущественно плоскоклеточной эпителиальной гистологии.

После 4-х циклов индукционной терапии первой линии с Alimta в сочетании с цисплатином пациенты, которые не прогрессировали, были включены в продолжительную поддерживающую терапию в группе с Alimta и наилучшей поддерживающей терапией (n = 359) или в группе с плацебо и лучшей поддерживающей терапией n = 180). После индукции Алимта плюс цисплатин 44,9% рандомизированных пациентов показали полный / частичный ответ и 51,9% показали стабильное заболевание. Условием рандомизации к поддерживающей терапии было состояние эффективности ECOG (Восточная кооперативная онкология) 0 или 1. Поддерживающая терапия продолжалась до прогрессирования заболевания. Эффективность и безопасность определяли по времени рандомизации после завершения терапии первой линии (индукционной). Пациенты получали в среднем 4 цикла поддерживающей терапии Алимтой и 4 цикла плацебо. В общей сложности 169 пациентов (47,1%) завершили как минимум 6 циклов поддерживающей терапии Алимта. Первичная конечная точка выживаемости без прогрессирования (PFS) показала разницу между группой Алимта и медианой 3,9 по сравнению с группой плацебо. 2,6 месяца (HR 0,64, 95% ДИ 0,51–0,81), p = 0,0002 (независимый комитет по рассмотрению) Медиана PFS (обзор исследователей) составила 6,9 месяца для группы Алимта и 5,6 месяца для группы плацебо (HR 0,59 95% ДИ 0,47-0,74). 1%) завершили как минимум 6 циклов поддерживающей терапии Алимтой. Первичная конечная точка выживаемости без прогрессирования (PFS) показала разницу между группой Алимта и медианой 3,9 по сравнению с группой плацебо. 2,6 месяца (HR 0,64, 95% ДИ 0,51–0,81), p = 0,0002 (независимый комитет по рассмотрению) Медиана PFS (обзор исследователей) составила 6,9 месяца для группы Алимта и 5,6 месяца для группы плацебо (HR 0,59 95% ДИ 0,47-0,74). 1%) завершили как минимум 6 циклов поддерживающей терапии Алимтой. Первичная конечная точка выживаемости без прогрессирования (PFS) показала разницу между группой Алимта и медианой 3,9 по сравнению с группой плацебо. 2,6 месяца (HR 0,64, 95% ДИ 0,51–0,81), p = 0,0002 (независимый комитет по рассмотрению) Медиана PFS (обзор исследователей) составила 6,9 месяца для группы Алимта и 5,6 месяца для группы плацебо (HR 0,59 95% ДИ 0,47-0,74).

С самого начала индукционной терапии Алимта / цисплатина в первой линии медиана ОС составляла 16,9 месяца для группы Алимта и 14,0 месяцев для группы плацебо (степень риска 0,78, 95% ДИ 0,64-0,96, р = 0,0191).

Лечение Алимтой после индукционной терапии Алимта / цисплатином (4 цикла) статистически превосходило контроль плацебо с точки зрения общей выживаемости (ОС) (в среднем 13,9 месяцев по сравнению с 11,0 месяцами, степень риска 0,78, 95% ДИ 0,64 -0,96, р = 0,0195).

Фармакокинетика

Фармакокинетика пеметрекседа линейна и остается неизменной в течение нескольких циклов лечения.

распределение

Объем распределения пеметрекседа в стационарном состоянии составляет 16,1 литра. Пеметрексед на 81% связан с белками плазмы.

метаболизм

Пеметрексед не метаболизируется в какой-либо значительной степени.

устранение

Пеметрексед выводится в основном без изменений через почки путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. От 70 до 90% введенной дозы восстанавливается в моче в неизменном виде в течение 24 часов после применения.

Общий клиренс составляет 91,8 мл / мин, период полураспада 3,5 часа. Межиндивидуальная вариабельность клиренса низкая и составляет 19,3%.

Кинетика особых групп пациентов:

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с клиренсом креатинина 80 или 45 мл / мин. системное общее воздействие пеметрекседа (AUC) по сравнению с пациентами с клиренсом креатинина 100 мл / мин. увеличился на 13% и 65% соответственно. Для пациентов с клиренсом креатинина менее 45 мл / мин. недостаточно данных доступно. Связывание с белками плазмы пеметрексед не зависит от различной степени почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не было никакой связи между уровнями трансаминаз или общего билирубина и пеметрекседом фармакокинетики. Нет данных о пациентах с печеночной недостаточностью ребенка Пью B и C.

Пожилые пациенты

Фармакокинетика у пожилых людей ничем не отличается от таковой у более молодых пациентов.

педиатрия

Нет данных о фармакокинетике педиатрических больных.

Доклинические данные

Использование пеметрекседа у беременных мышей приводило к снижению массы тела при рождении, неполному окостенению некоторых скелетных структур и расщелине неба.

Использование пеметрекседа привело к репродуктивной токсичности у самцов мышей с некоторым снижением фертильности и атрофии яичек. Это говорит о том, что пеметрексед может влиять на мужскую фертильность.

Пеметрексед не был мутагенным в тесте хромосомной аберрации in vitro в клетках яичника китайского хомяка или в тесте Эймса. Пеметрексед был кластогенным в тесте микроядер на мышах in vivo .

Не было проведено никаких исследований для оценки канцерогенного потенциала пеметрекседа.

Другие заметки

несовместимость

Пеметрексед физически несовместим с растворами, содержащими кальций, такими как раствор лактата Рингера и раствор Рингера. Лекарственное средство следует смешивать только с лекарственными средствами, перечисленными в разделе «Инструкция по применению».

долговечность

Препарат следует применять только до даты, указанной на упаковке с пометкой «EXP».

Специальные инструкции по хранению

Неоткрытый флакон: не хранить при температуре выше 30 ° C.

Храните лекарство в недоступном для детей месте.

Инструкция по применению

Приготовление и введение инфузионного раствора:

Алиофта лиофилизат в пробирке 100 мг растворяют в 4,2 мл 0,9% раствора хлорида натрия без консерванта, получая раствор пеметрекседа 25 мг / мл.

Алиофта лиофилизат в ампуле 500 мг растворяют в 20 мл 0,9% раствора хлорида натрия без консерванта, получая раствор пеметрекседа 25 мг / мл.

Медленно шприц 0,9% раствор хлорида натрия в пробирку и осторожно закручивать пробирку, пока лиофилизат полностью не растворится. Полученный раствор бесцветный; незначительная окраска от желтой до зелено-желтой не указывает на снижение качества.

Затем флакон извлекают из необходимого количества восстановленного раствора и разбавляют до 100 мл 0,9% раствором хлорида натрия без консерванта. Аккуратно переверните пакет для инфузии или флакон для инфузии, чтобы получить гомогенный раствор.

Для восстановленных и разбавленных растворов была продемонстрирована химическая и физическая стабильность при температуре охлаждения (2-8 ° C) в течение 24 часов.

Продукт следует использовать немедленно с микробиологической точки зрения. Если не использовать сразу, время хранения и условия после приготовления являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 часов при температуре от 2 ° C до 8 ° C.

После восстановления разбавленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут.

Примечание относительно цитостатики:

При работе с Алимта, приготовлении раствора для инфузии и утилизации следуйте инструкциям для цитотоксических агентов.

регистрационный номер

57039 (Swissmedic).

держатель разрешения

Эли Лилли (Suisse) SA, Вернье / Женева.